AT270651B

AT270651B - Verfahren zur Herstellung neuer N,N'-Di-[pyrimidyl-(4)-aminoalkyl]-diazacycloalkane sowie ihrer N-Oxyde und Salze

Info

Publication number: AT270651B
Application number: AT983966A
Authority: AT
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1965-10-22
Filing date: 1966-10-21
Publication date: 1969-05-12
Also published as: AT271484B; OA02158A; AT271485B; ES332554A1; AT271486B

Description

Verfahren zur Herstellung neuer N, N'-Di- [pyrinidyI- (4)-aminoalkyl]-diazacycloalkane sowie ihrer N-Oxyde und Salze
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von N. N'-Di-[pyrimidyI- (4) -ami- noalkyll-diazacycloalkanen mit 6 bis 8 Ringgliedern, der allgemeinen Formel
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worin Alk ! und Alk2 geradkettige oder verzweigte Alkylenreste, die die, durch sie verbundenen Stickstoffatome jeweils durch mindestens 2 Kohlenstoffatome trennen, bedeuten und die gleich oder verschieden sein können, R und R'Wasserstoff, Niederalkyl- oder Aralkylreste darstellen, R2 und R2' Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl-, Niederalkenyl-, Niederalkoxy-niederalkyl-, Niederalkenyloxy-niederalkyl-, Niederalkoxy-,

Niederalkenyloxy- oder Niederalkoxy-niederalkoxygruppen, wobei Sauerstoffatome durch Schwefel ersetzt sein können, freie Oxy- oder Mercaptogruppen oder primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppen, wobei die tert.-Aminogruppe auch ein heterocyclischer Rest sein
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kanring vonderPyrimidyl-4-aminogruppe durch mindestens 2 Kohlenstoffatome trennen und vorwiegend 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten und die beiden Pyrimidylaminoalkylreste gleich oder verschieden sein können, sowie ihrer N-Oxyde und Salze.

Niedere Alkylreste Rund R'sind z. B. Methyl, Äthyl, gerade oder verzweigte, in beliebiger Stellung verbundene Propyl-, Butyl- oder Pentylreste, Aralkylreste z. B. Phenylniederalkylreste, wie Benzyl- oder Phenyläthylreste.

Niederalkylreste an den Pyrimidinringen und in den Niederalkoxy-niederalkylresten, Niederalkenyl-

oxy-niederalkylresten, Niederalkoxy- oder Niederalkoxy- niederalkoxyresten sind z. B. die oben genannten, besonders Methyl-, Äthyl- oder Propylreste. Als Niederalkenylreste, auch in den Ätherresten, sind besonders Allylreste oder Methallylreste bzw. Crotonylreste zu erwähnen.

Die in denNiederalkoxy-niederalkylresten enthaltenen Niederalkylreste sind beispielsweise die vorstehend genannten. Die das Sauerstoffatom mit dem Pyrimidinkern verbindenden Alkylenreste stehen vorzugsweise für Alkylenreste mit 1 bis 5, insbesondere l bis 3 Kohlenstoffatomen, wie Methylenreste, in beliebiger Stellung verbundene Äthylen-, Propylen-, Butylen-oder Pentylenreste. Niederalkoxy- niederalkylreste sind insbesondere Reste der Formel R"Ö'" (CH ) -, worin R"einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und n eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet.

Die in den Niederalkoxy-niederalkoxyresten enthaltenen Alkoxygruppen sind beispielsweise die oben genannten. Der diese Alkoxygruppen mit dem am Pyrimidinkern befindlichen Sauerstoffatom verbindende Alkylenrest besitzt zwischen der Alkoxygruppe und dem genannten Sauerstoffatom mindestens 2 Kohlenstoffatome und enthält vorzugsweise 2 bis 5 Kohlenstoffatome und steht speziell für 1, 2 Äthylen, ferner für 1, 2-, 2, 3- oder l, 3-Propylen, gerades oder verzweigtes, in beliebiger Stellung verbundenes, jedoch die benachbarten Sauerstoffatome durch mindestens zwei Kohlenstoffatome trennendes Butylen oder Pentylen. In diesen Resten können Sauerstoffatome durch Schwefel ersetzt sein.

Halogenatome sind insbesondere Brom, vor allem aber Chlor.

Aminogruppen als 2-Substituenten des Pyrimidinringes können z. B. primär, sekundär oder tertiär sein. Als Substituenten sind z. B. zu nennen : niedere Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters, die auch durch Heteroatome, wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, in der Kohlenstoffkette unterbrochen und/oder durch freie Hydroxyl- oder Aminogruppen substituiert seinkönnen. Niedere Kohlenwasser- stoffrestealiphatischenCharakterssind vor allemhöchstensS Kohlenstoffatome aufweisende Alkyl-, Al-
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nogruppe wie vorstehend ausgeführt und nachstehend geschildert, substituiert ist.

Zu nennen sind insbesondere Methyl-, Äthyl-, Allyl-, Propyl-, Isopropyl-, gerade oder verzweig-
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nogruppe.

Ganz besonders günstig sind jedoch tert.-Aminogruppe, insbesondere Di-niederalkylaminogruppen, wie Dimethyl-, Diäthyl-, N-Methyl-N-äthyl-, Dipropyl-, Di-isopropyl-, Dibutyl-, Di-sek.-butyl-oder Di-amylaminogruppen oder Pyrrolidino-, Piperidino-, Piperazino-, N-Niederalkyl-oder N-Hy- droxy-niederalkylpiperazino- oder Morpholino-gruppen. Die Aminogruppe am Pyrimidinkern in 2-Stel- lung kann aber auch mit Vorteil eine durch eine der eben genannten sekundären oder tert.-Aminogrup-
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Diniederalkylamino-, Pyrrolidino-,- niederalkylaminogruppe.

Niederalkylreste in 5-und 6-Stellung der Pyrimidinringe können miteinander einen Alkylenrest, z. B. einen Butylen- (1. 4) -rest bilden.

DerDiazacycloalkanring, in dem die Alkylenreste die Stickstoffatome durch mindestens 2 Kohlensloffatome trennen, enthält somit mindestens 6 Ringglieder. Die Alkylenreste sind vor allem gerade oder verzweigte Alkylenreste mit je höchstens 6 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Butylen-(2,4),Butylen-(1,4), Pentylen- (2, 5)- oder Hexylen- (3, 6), vor allem aber Propylen- (1,3), Propylen-(2,3) oder Propylen- - (1, 2) und besonders Äthylen- (1, 2). In erster Linie ist der Diazacycloalkanringeingegebenenfallsdurch niedere Alkylreste, vor allem Methylgruppen substituierter Piperanzinring, besonders der Piperazinring.

DieAlkylenreste, die den genanntenDiazacycloalkanring von denPyrimidyl-4-aminogruppendurch

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In den neuen Verbindungen können die beiden Pyrimidylaminoalkylreste gleich oder verschieden sein.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere wirken sie gegen Bakterien, wie Tuberkelbazillen, vor allem aber geben Protozoen, speziell Plasmodien, z. B. in der Maus, und gegen Piroplasmen, wie Babesien, Babesiellen und Theilerien. Dabei sind sie auch gegen solche Plasmodien wirksam, die gegenüber bekannten Antimalariamitteln resistent sind.

Die neuen Verbindungen können daher pharmakologisch am Tier oder als Medikamente, z. B. bei Malaria, Babesiosis, Theileriosis, Anaplasmosis u. a. Infektionen, Verwendung finden. Sie können auch als Tierfuttermittel bzw. als Zusatz zu Tierfutter verwendet werden. Ferner wirken die neuen Verbindungen tumorhemmend. und z. B. an der Ratte entzündungshemmend. Sie können demgemäss pharmakologisch am Tier oder medikamentös als Antiphlogistika verwendet werden. Ferner sind sie wertvolle Zwischenprodukte.

Besonders wertvoll, vor allem in bezug auf ihre Wirksamkeit gegenüber Plasmodien und Babesien, sowie als entzündungshemmende Stoffe, sind diejenigen Verbindungen, in denen mindestens einer der Pyrimidinringe und 2-und/oder 6-Stellung eine freie oder z. B. wieangegebensubstituierteAminogrup- pe enthält, und vor allem Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin mindestens je einer der Reste R. und R sowie Rl'und R 'eine freie Aminogruppe oder eine substituierte Aminogruppe, vor allem eine der oben hervorgehobenen, und besonders eine Mono- oder Diniederalkylamino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino-oder N-Niederalkyl-oder Hydroxyniederalkyl-piperazino-gruppe, z.

B. wie oben angeführt, und speziell eine Diäthylaminogruppe oder besser eine Dimethylaminogruppe darstellt, während gegebenenfalls die andern dieser Reste Wasserstoff oder besser einen Niederalkyl- oder Ntederalkoxy- niederalkylrest, vor allem einen der oben hervorgehobenen, besonders Propyl, Äthyl, Methoxyäthyl, Äthoxyäthyl und speziell Methyl darstellen, die Reste R3 und R3'vor allem Wasserstoff oder in zweiter Linie Niederalkyl- oder Niederalkoxy-niederalkylreste, vor allem solche der für Rl bzw.

R2 geschilderten Art, bedeuten und die Reste "Alk"und"Alk'"niedere Alkylen- (l, > l)-reste mit2 bis 6 Kohlenstoffatomen, vor allem 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und in erster Linie Propylen- (l, > l)-reste, besonders Propylen- (l, 3)-reste und speziell Butylen- (l, 4)-reste darstellen.

Besonders hervorzuheben sind Verbindungen der allgemeinen Formel
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kylaminogruppen, z. B. wie oben angeführt, speziell aber Diäthylamino- oder besser Dimethylamino- gruppen bedeuten, R "und R "'Wasserstoff oder Niederalkyl, wie Propyl, Äthyl oder vor allem Methyl i darstellen, und Alk" und Alk""Propylen- (1, 2), Propylen- (2,3), Äthylen- (1,2) oder vor allem Propylen- - (1, 3) und Butylen- (l, 4) bedeuten.
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N "- Di- [ y- (6- methylami-I dyl-4-amino) -propyl ]-piperazin der Formel
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das z.

B. an der Maus bei subkanter Verabreichung in Dosen von 20 bis 40 mg/kg eine ausgeprägte Antimalaria-Wirkung aufweist und das an der Ratte bei der Kaolin-Pleuritis in Dosen von 30 bis 50 mg/kg s. c. und beim Fremdkörpergranulom in Dosen von 10 bis 30 mg/kg s. c. eine deutliche antiinflammatorische Wirkung zeigt, sowie wegen seiner Antimalaria-Wirkung das N. N'-Di-[Ï- (6-dimethylamino- - 2-methyl-pyrimidyl-4-amino)-butyl]-piperazin der Formel
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Ebenfalls besonders wertvoll, aber weniger als die oben aufgeführten Verbindungstypen I und II sind diejenigen dieser Formeln, in denen diejenigen Reste, die in diesen Formeln für eine Aminogruppe stehen, Wasserstoff oder einen Niederalkyl- oder Niederalkoxy-niederalkylrest, z. B. wie dort beschrieben, bedeuten.

Die neuen Verbindungen werden gewonnen, indem man ein entsprechendes N, N'-Di- (X-alkyl)-dia- zacycloalkan der allgemeinen Formel
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mit 2 gleichen oder verschiedenen Molekülen eines 4-Y-Pyrimidins der allgemeinen Formel

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und von N, N'-Di-aminoalkyl-diazacycloalkanen, speziell solchen der Formel
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aus, worin Hal Halogenatome und Rl und Alk die oben angegebene Bedeutung haben, und tauschtnach
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Umsetzung des Halogenatoms6-Amino-4-halogen-pyrimidinverbindungen aus.

Die genannten Reaktionen werden in üblicher. Weise, in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs- und/oder Kondensationsmitteln und/oder Katalysatoren, bei tiefer, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss und/oder unter einer Inertgasatmosphäre durchgeführt.

Je nach der Arbeitsweise erhält man die Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer Salze. Aus den Basen können therapeutisch verwendbare Salze mit Säuren gebildet werden, z. B. von therapeutisch verwendbaren Säuren, wie der Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure ; aliphatischer, alicyclischer, aromatischer oder heterocyclischer Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Oxal-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Oxymalein-, Dioxymalein-oder Brenztraubensäure ; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Oxybenzoe-, Salicyl-, Embon-oderp-Aminosalicylsäure ; Methan-
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oder Sulfanilsäure ; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin..

Erhaltene Salze lassen sich in die freien Verbindungen umwandeln.

Die Salze lassen sich auch zur Reinigung der freien Verbindungen verwenden. Infolge der engen Beziehungen zwischen den Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn-und zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man einen Ausgangsstoff in Form eines Salzes verwendet. Zweckmässig verwendet man solche Ausgangsstoffe und verfährt so, dass die eingangs besonders hervorgehobenen Endstoffe entstehen.

Die erhaltenen Diazacycloalkanverbindungen können in üblicher Weise in ihre N-Oxyde überführt werden, z. B. mittels Wasserstoffperoxyd oder organischen Persäuren, wie Perbenzoe- oder Peressigsäure.

Erhaltene racemische Verbindungen lassen sich in üblicher Weise in die optischen Antipoden aufspalten.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder werden nach analogen Methoden gewonnen.

Die erhaltenen Endstoffe und ihre Salze können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.

Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle. Benzyl- alkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger, Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragées oder in flüssiger Form als Lösungen

Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthal ten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz-oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel l : 14, 2 g 2, 6-Dimethyl-4-chlorpyrimidin undlOgN, N'-Di-y-aminopropyl-pipera- zin werden 2 h bei 180 C erhitzt. Das erhaltene Produkt wird in verdünnter Essigsäure gelöst. die Lösung
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N'-Di-[Y- (2, 6-dimethyl -pyrimidyl-4-amino)-propyll -piperazin der Formel
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wird abgenutscht und aus Methanol/Wasser umkristallisiert, F. 146 bis 148 C.

Beispiel 2 : Ein Gemisch von 17, 1 g 2-Methyl-6-dimethylamino-4-chlorpyrimidin, 10 gN, N'- - Di-y-aminopropyl-piperazin und 50 cms Tetramethylensulfon wird 4 h bei 190 C erhitzt. NachErkal- ten wird auf Wasser ausgegossen und die Lösung schwach alkalisch gestellt. Der Niederschlag wird abgenutscht und aus Methanol/Wasser umkristallisiert. Das N, N'-Di- [y- (2-methyl-6- dimethylamino - - pyrimidyl-4-amino)-propyl] -piperazin der Formel
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schmilzt bei 191 bis 194 C.

Beispiel 3 : 15, 7 g 2-Methyl-6-methylamino-4-chlorpyrimidinund 10 g N, N'-Di-r-amino- propyl-piperazin werden zusammen mit 75 g Phenol und 250 mg Ammoniumchlorid gemischt und 4 h bei 180 bis 190 C unter Rühren erhitzt. Die erkaltete Masse wird in 11 2n Natronlauge eingerührt. Der Niederschlag wird abgenutscht und aus Dimethylformamid umkristallisiert. Man erhält das N, N'-Di- - [y- (2-methyl-6-methylamino-pyrimidyl-4-amino)-propyl]-piperazin der Formel
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misch wird 8 h unter Rückfluss erhitzt, das Methanol abdestilliert und der Rückstand mit 2-n Natronlauge behandelt.

Das N, N'-Di-[&gamma;-(2-methyl-6-chlor-pyrimidyl-4-amino)-propyl]-piperazin der Formel
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wird abgenutscht und aus Methanol/Wasser umkristallisiert ; F. 157 bis 1600C.

Beispiel 8 : 5, 6 g der in Beispiel 7 beschriebenen Substanz werden mit 50 ml Morpholin4hbei 190 C erwärmt. Der Rückstand wird mit 2-n-Natronlauge behandelt und das N,N'-Di-[&gamma;-(2-methyl-6- morpholino-pyridyl-4-amino)-propyl]-piperazin der Formel
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abgenutscht und aus Dimethylformamid umkristallisiert ; F. 178 bis 1800C.

Beispiel 9: Durch analoge Umsetzung wie im Beispiel 8 beschrieben, mit N- Methylpiperazin erhält man das N, N'-Di-{&gamma;-[2-methyl-6-(N-methylpiperazino)-pyrimidyl-4-amino]-propyl}-pipera- zin der Formel
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Es wird aus Methanol Wasser umkristallisiert ; F. 68 bis 70 C.
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10 :erhalten ; F. 154 bis 156 nach Umkristallisation aus Dimethylformamid.

Beispiel 11 : Durch analoge Umsetzung, wie im Beispiel 8 beschrieben, mit Pyrrolidin erhält man das N, N'-Di-[&gamma;-(2-methyl-6-pyrrolidino-pyrimidyl-4-amino)-propyl]-piperazin der Formel
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das nach Umkristallisation aus Dimethylformamid bei 145 bis 1470C schmilzt.

Beispiel 12 : 43, 6g2, 4, 5, 6-Tetrachlorpyrimidin werden in 300 ml Äthanol gelöst und eine Lösung von 20 g N, N'-Di-y-aminopropyl-piperazin in 100 ml Äthanol bei Raumtemperatur zugetropft.

Nach 2-stündigem Rühren wird das ausgefallene N. N'-Di- [y- (2, 5, 6-trichlor-pyrimidyM-amino)-pro- pyl] -piperazin der Formel
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abgenutscht und aus Dimethylformamid umkristallisiert ; F. 2800C unter Zersetzung.

Be is piel 13 : 19, 6 g der im Beispiel 12 beschriebenen Verbindung werden mit 200 ml einer gesättigten methanolischen Dimethylaminlösung 8 h bei 1200C im Autoklav erhitzt, das Methanol abde- stilliert und der Rückstand mit Wasser behandelt. Das ausfallende N, N'-Di- {y- [2, 6-di- (dimethylamino) -5-chlor-pyrimidyl-4-amino] -propyl} -piperazin-hexahydrochlorid der Formel

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wird abgenutscht und aus Dimethylformamid umkristallisiert ; F. 253 bis 255 C.

Beispiel 14 : Durch analoge Umsetzung wie im Beispiel 13 beschrieben, mit Morpholinwirddas N, N'-Di- [&gamma;-(2,6-di-morpholino-5-chlor-pyrimidyl-4-amino)-propyl]-piperazin der Formel
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erhalten und aus Methanol umkristallisiert ; F. 207 bis 2100C.
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Methanol gelöst. Dazu wird eine Lösung von 32, 6 g 2-Methyl-4, 6-dichlorpyrimidin in 80 ml Methanol bei 60 C zugetropft. Nach 8 stündigem Erhitzen unter Rückfluss wird das Methanol abdestilliert, der Rück- stand in 200 ml Äthanol gelöst, mit Aktivkohle behandelt, abfiltriert und das heisse Filtrat bis zur Trübung mit heissem Wasser versetzt.

Beim Erkalten kristallisiert das N,N'Di-[ss-(2-methyl-6-chlor- py- rimidyl-4-amino)-äthyl]-piperazin der Formel
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aus : F. 166 bis 169oC.

Beispiel 16 : 7, 9 g der im Beispiel 15 beschriebenen Substanz werden mit 40 ml N- Methylpi- perazin 4 h bei 1800C im Autoklav erhitzt. Dann wird das überflüssige N-Methylpiperazin abdestilliert, Der Rückstand in Wasser gelöst. Durch Zugabe von 2-n-Natronlauge fällt das N, N'-Di- {8- [2-methyl- - 6-N-methylpiperazino-pyrimidyl-4-amino]-äthyl}-piperazin der Formel

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Es wird aus Dimethylformamid umkristallisiert ; F. 227 bis 2290C.

Beispiel 18: Ein Gemisch von 28,4 g 2,6-Dimethyl-4-chlor-pyrimidin 17,2 g N, NI-Di-. ss- -aminoäthyl-piperazin, 75 g Phenol und 250 mg Ammoniumchlorid wird 4 h bei 1700C erwärmt, dann in 11 2n - Natronlauge eingerührt. Das N, N'-Di-[ss-(2,6-dimethyl-pyrimidyl-4-amino)-äthyl]-piperazin der Formel
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wird abgenutscht und aus Methanol/Wasser umkristallisiert ; F. 151 bis 1530C.

Beispiel 19:31,4 g 2-Methyl-6-methylamino-4-chlorpyrimidin und 17,2 g N,N'-di-ss- aminoäthyl-piperazin werden zusammen mit 31, 3 g Phenol und 200 mg Ammoniumchlorid gemischt und 4 h bei 185 C erwärmt. Die erkaltete Mischung wird in 400 ml 2n-Natronlauge eingerührt. Das N, N 1- -Di-[ss-(2-methyl-6-methylamino-pyrimidyl-4-amino)-äthyl]-piperazin der Formel
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das, aus Methanol/Wasser umkristallisiert, bei 110 bis 112 C schmilzt.

Beispiel 23: Das N,N'-Di-[#-(2-methyl-6-chlor-pyrimidyl-4-amino)-butyl]-piperazin der Formel

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erhält man durch Umsetzung von 32, 6 g 2-Methyl-4, 6-dichlorpyrimidin und 22, 8 g N, N'-Di-6-ami- nobutyl-piperazin in 150 ml Methanol bei Anwesenheit von 28 ml Triäthylamin durch 8 stündiges Erhitzen unter Rückfluss. Das Methanol wird abdestilliert und die Verbindung aus Methanol/Wasser umkri- stalliert ; F. 145 bis 1480C.

Beispiel 24 : 14, 2 g 2, 6-Dimethyl-4-chlorpyrimidin, ll, 4 g N, N'-Di-y-aminopropyl-2, 5-di-
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35N, N'-Di-y-amino-propyl-2, 5-dimethylpiperazin, 35 g Phenol und 200 mg Ammoniumchlorid, in der im Beispiel 24 beschriebenen Weise, entsteht das N, N'-Di-fy- (2-methyl-6-methylamino-pyrimidyl-4- - amino)-propyl]-2, 5-dimethylpiperazin der Formel
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Es wird aus Methanol/Wasser umkristallisiert ; F. 170 bis 1750C.

Beispiel 26: Das N,N'-Di-[&gamma;-(2-methyl-6-dimethylamino-pyrimidyl-4-amino-propyl]-2,5- -dimethylpiperazin der Formel
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erhält man durch analoge Umsetzung, wie im Beispiel 24 beschrieben, von 17, 2 g 2-Methyl-4-dime- thylamino-6-chlorpyrimidin, 11, 4 g N, N'-Di-y-aminopropyl-2, 5-dimethylpiperazin und 23, 4g Phenol. Es schmilzt bei 136 bis 1390C.

Beispiel 27: Das N,N'-Di-[&gamma;-(2-methyl-6-chlor-pyrimidyl-4-amino)propyl]-2,5-dimethyl- piperazin der Formel
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bildet sich bei der Reaktion von 16, 3 g 2-Methyl-4, 6-dichlorpyrimidin und 11, 4 g N, N'-Di-y-ami- nopropyl-2, 5-dimethylpiperazin in 100 ml Methanol in Anwesenheit von 14 ml Triäthylamin. Die Ver- bindung wird aus Methanol/Wasser umkristallisiert ; F. 170 bis 1720C.

Beispiel 28 : Ein Gemisch von 11, 4 g 2-Methyl-6-dimethylamino-4-chlorpyrimidin, 8, 7gN, N - Di-y-amino-ss-dimethylpropyl-piperazin, 15, 7 g Phenol und 100 mg Ammoniumchlorid wird 3 hbei 1900C erwärmt, nach Erkalten in 250 ml 2n-Natronlauge eingerührt, wobei das N, N'-Di- [y- (2-me- thyl-6-dimethylamino-pyrimidyl-4-amino)-ss-dimethyl-propyl]-piperazin der Formel
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ausfällt. Nach Umkristallisation aus Methanol/Wasser schmilzt es bei 175 bis 177 C.

Auf analoge Weise kann man das N, N'-Di- [e- (2-methyl-6-dimethylamino-pyrimidyl-4-amino)- - n-pentyl]-piperazin der Formel
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erhalten, dessen Tetrahydrochlorid nach Umkristallisation aus Äthanol bei 206 bis 2090C schmilzt.

Beispiel 29: 9,2 g N,N'-Di-[&gamma;-(2-methyl-6-dimethylamino-pyrimidyl)-4-amino)-propyl]-pi- perazin werden in 250 ml Methylenchlorid gelöst. 17, 2 g m-Chlor-perbenzoesäurewerdenportionswei-

sebeiRaumtemperatur zugegeben. Nach einigen Stunden wird das N, N'-Di- [y- (2-methyl-6-dimethyl- amino-pyrimidyl-4-amino)-propyl]-piperazin-tetra-N-oxyd abgenutscht. Nach Digerieren mit Äther und Umkristallisation aus Dimethylformamid/Wasser-schmilztesbei168 bis 1700C.

PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung neuer N,N'-Di-[pyrimidyl-(4)-aminoalkyl]-diazacycloalkane mit 6 bis 8 Ringgliedern der allgemeinen Formel
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worin Alk, und Alk, geradkettige oder verzweigte Alkylenreste, die die, durchsie verbundenen Stickstoffatome jeweils durch mindestens 2 Kohlenstoffatome trennen, bedeuten und die gleich oder verschie-
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alkyl-, Niederalkoxy-, Niederalkenyloxy- oder Niederalkoxy-niederalkoxygruppen, wobei Sauerstoffatome durch Schwefel ersetzt sein können, freie Oxy-oder Mercaptogruppen oder primäre, sekundäre oder tertäre Aminogruppen, wobei die tert.-Aminogruppe auch ein heterocyclischer Rest sein kann.

bedeuten, und R1' sowie R3 und R3' die gleiche Bedeutung wie R,undR, haben, wobei R, und Ra'
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tung als Wasserstoff hat, Alk und Alk'Alkylenreste darstellen, die den genannten Diazacycloalkanring von der Pyrimidyl-4- aminogruppe durch mindestens 2 Kohlenstoffatome trennen und vorwiegend 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten und die beiden Pyrimidylaminoalkylreste gleich oder verschieden sein können sowie ihrer N-Oxyde und Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man ein entsprechendes
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Claims

solche Aminogruppe austauschbaren Rest, wie z. B. eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe oder, im Fall von Y auch eine freie oder verätherte Mercaptogruppe oder eine quaternäre Ammoniumgrup- <Desc/Clms Page number 17> EMI17.1 Hydroxylgruppen bedeuten, diese durch Umsetzung mit Schwefel- oder Phosphorhalogeniden durch Halogen ersetzt, und/oder in erhaltenen Verbindungen, worin Rl, R R1' und/oder R2' Halogenatome bedeuten,

diese durch Umsetzung mit Ammoniak oder primären oder sekundären Aminen durch Amino- EMI17.2 pen durch Umsetzung mit Ammoniak oder primären oder sekundären Aminen durch Aminogruppen ersetzt und/oder in erhaltenen Verbindungen a- Aralkylreste an Aminogruppen durch katalytische Hydrierung durch Wasserstoff ersetzt und/oder erhaltene Salze in die freien Basen oder erhaltene freie Basen in ihre Salze überführt und/oder erhaltene Verbindungen in ihre N-Oxyde überführt.

2. VerfahrennachAnspruchl, dadurch gekennzeichnet, dassmanAusgangsstoffeverwen- det, worin X eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe und Y eine primäre oder sekundäre Aminogruppe darstellt.

3. VerfahrennacheinemderAnsprüchelund2, dadurch gekennzeichnet, dassmanAus- gangsstoffe verwendet, worin X ein Halogenatom oder eine Sulfonyloxygruppe und Y eine primäre oder sekundäre Aminogruppe darstellt.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dassmanAusgangsstoffeverwen- det, worin Y eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe oder eine freie oder verätherte Mercaptogruppe oder eine quaternäre Ammoniumgruppe und X eine primäre oder sekundäre Aminogruppe darstellt.

5. VerfahrennacheinemderAnsprüchelund4, dadurch gekennzeichnet, dassmanAus- gangsstoffe verwendet, worin Y ein Halogenatom und X eine primäre oder sekundäre Aminogruppe darstellt.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche l, 4 und 5, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe verwendet, worin Y ein Chloratom und X eine primäre oder sekundäre Aminogruppe darstellt.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 4 und 5, dadurch gekennzeichnet, dassman Ausgangsstoffe verwendet, worin Y, Y', R undR'Halogenatome bedeuten und in erhaltenen Verbindungen die Halogenatome R, und R'durch Umsetzung mit Ammoniak oder primären oder sekundären Aminen gegen Aminogruppen austauscht.

8. Verfahren nach einem derAnsprüchelbis7, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ausgangsstoff in Form eines Salzes verwendet.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe Verbindungen der allgemeinen Formeln EMI17.3 EMI17.4 darstellt, während gegebenenfalls der andere dieser Reste Wasserstoff oder einen Niederalkyl- oder Niederalkoxy-niederalkylrest darstellt, R, Wasserstoff oder einen Niederalkyl- oder Niederalkoxy- nieder- alkylrest bedeutet, die Reste Alk und Alk' niedere Alkylen-(1, > 1)-reste mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen und X und Y die in einem der Ansprüche 1 bis 6 genannten Bedeutungen haben.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der im Anspruch 9 gezeigten Formeln verwendet, worin mindestens je einer der Reste R 1 und R eine Mono-oder Diniederalkylaminogruppe darstellt und die übrigen Reste die im Anspruch 9 gegebenen Bedeutungen haben. <Desc/Clms Page number 18> EMI18.1 EMI18.2 EMI18.3 dadurch gekennzeichnet, dassmanAus-(1, 4) bedeuten und X und Y die in einem der Ansprüche 1 bis 6 genannten Bedeutungen haben.

12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis8, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der im Anspruch 11 gezeigten Formeln verwendet, worin R,"eine Mono-oder Diniederalkylaminogruppe darstellt und die übrigen Reste die im Anspruchll gegebenen Bedeutungen haben.

13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, dass man N,N'- - Di (y-X-propyl)-piperazin mit 4-Y-6-Methylamino-2-methyl-pyrimidin umsetzt, wobei X und Y die in einem der Ansprüche 1 bis 6 genannten Bedeutungen haben. EMI18.4 der Ansprüche 1 bis 6 genannten Bedeutungen haben.

15. Verfahren nacheinemderAnsprüchelbis 8, dadurch gekennzeichnet, dass man N, N'Di- (y-X-propyl)-piperazin mit 4-Y-2-Methyl-6-dimethylamino-pyrimidinumsetzt, wobei X und Ydie in einem der Ansprüche 1 bis 6 genannten Bedeutungen haben.

16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass man N, N'-Di- (6-X-n-butyl)-piperazinmit 4-Y-2-Methyl-6-dimethylamino-pyrimidin umsetzt, wobei X und Y die in einem der Ansprüche 1 bis 6 genannten Bedeutungen haben.

17. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen durch Umsetzung mit Wasserstoffperoxyd oder organischen Persäuren in die N-Oxyde überführt.