CH619222A5

CH619222A5 -

Info

Publication number: CH619222A5
Application number: CH918779A
Authority: CH
Inventors: Kurt Dr Eichenberger; Christian Dr Egli; Hans Dr Kuehnis; Oswald Dr Schier; Lincoln Harvey Dr Werner
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1974-12-16
Filing date: 1979-10-11
Publication date: 1980-09-15
Also published as: CH619224A5; CH619223A5; CH619221A5; US4000287A; CH619220A5

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Piperidinderivate der Formell h

R1-0-CH2"CH-CH2-N^

/*lkl\

CH-

65

'alle.

worin Rx einen gegebenenfalls substituierten Aiylrest bedeutet, alkj und alk2 unabhängig voneinander niedere Alkylenre-ste sind, die jeweils das mit ihnen verbundene Stickstoffatom und die mit ihnen verbundene Methingruppe durch 2 Kohlenstoffatome trennen, R2 eine gegebenenfalls acylierte Hydroxylgruppe bedeutet, Ph einen gegebenenfalls substituierten o-Phenylenrest bedeutet, R3 ein Wasserstoffatom, und R5 ein Wasserstoffatom bedeutet oder R3 und R5 zusammen für eine zweite Bindung stehen und R4 und R6 je ein Wasserstoffatom bedeuten und deren Salze.

In der DOS 2 143 794 (Farbwerke Hoechst) werden 3,4-Di-hydro-2H-isochinolin-l-one beschrieben, die jedoch in ihrer Konstitution von den erfmdungsgemäss herstellbaren Verbindungen der Formel I stark abweichen. Die von uns hergestellten Verbindungen sind Piperidinderivate, die in 4-S tellung durch einen Isochinolinrest substituiert sein können. Auch in der Verwendung weichen beide Verbindungstypen voneinander ab. Die erfindungsgemässen Verbindungen weisen in erster Linie blutdrucksenkende Eigenschaften und die Verbindungen der DOS 2 143 794 Cholesterin- und Triglyceridspie-gel-senkende Eigenschaften auf, d.h. die Serumlipidwerte werden gesenkt. Die in der DOS 2 143 794 beschriebenen Verbindungen können lediglich als zum Stand der Technik gehörend betrachtet werden, die jedoch in keiner Weise die erfindungsgemässen Verbindungen der Formell tangieren.

Ein gegebenenfalls substituierter Aiylrest Rx ist beispielsweise ein durch einen, zwei oder mehr Substituenten substituierter Phenyl-, Indenyl- oder Naphthylrest, wie zB. gegebenenfalls substituierter 2,3-Dihydro-5- oder 6-Indenylrest, sowie ferner z.B. ein gegebenenfalls substituierter 5,6,7,8-Te-trahydro-1- oder-2-Naphthylrest. Bevorzugt ist ein einfach oder zweifach substituierter Phenylrest oder Naphthylrest und ganz besonders ein einfach substituierter Phenylrest.

Der Aiylrest Rj ist beispielsweise durch aliphatische oder cycloaliphatische Kohlenwasserstoffreste substituiert, insbesondere durch niedere aliphatische Kohlenwasserstoffreste, welche auch substituiert sein können. Beispiele solcher gegebenenfalls substituierter niederer aliphatischer oder cyclo-aliphatischer Kohlenwasserstoffreste sind niedere Alkylgrup-pen, niedere Alkenylgruppen, niedere Alkinylgruppen, Cyclo-alkylgruppen mit 5 bis 7 Ringgliedern, Niederalkoxynieder-alkylgruppen, Niederalkylthioniederalkylgruppen, Hydroxy-niederalkylgruppen, Halogenniederalkylgruppen, Carbamoyl-niederalkylgruppen, Niederalkoxycarbonylaminoniederalkyl-gruppen und Acylaminoäthylgruppen.

Ein Substituent eines Arylrestes Rj kann auch gegebenenfalls durch einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, insbesondere durch einen niederen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, welcher noch weiterhin substituiert sein kann, ver-äthertes Hydroxy sein. Beispiele solcher Reste sind niedere Alk-oxygruppen, niedere Alkenyloxygruppen, niedere Alkinyloxy-gruppen, Hydroxyniederalkoxygruppen, Niederalkoxynieder-alkoxygruppen, Niederalkylthioniederalkoxygruppen, Aiyl-niederalkoxygruppen, wie Phenylniederalkoxygruppen, sowie Hydroxygruppen.

Der Aiylrest R-l kann auch durch folgende Substituenten substituiert sein: Niederalkanoylgruppen, Niederalkanoyloxy-gruppen, Niederalkylmercaptogruppen, Acylaminogruppen, Halogenatome, Cyano-, Amino- und Nitrogruppen.

Weitere mögliche Substituenten des Arylrestes Rx sind gegebenenfalls substituierte Carbamoylgruppen, wie zJB. N-Mononiederalkylcarbamoylgruppen, N ,N -Diniederalkylcarba-moylgruppen oder N ,N -Niederalkylencarbamoylgruppen.

Als Substituenten des Aiylrestes Ri kommen ferner gegebenenfalls substituierte Ureidogruppen in Betracht.

Speziell hervorzuheben als Substituenten des Arylrestes sind gegebenenfalls niederalkylierte Carbamoylreste. Acyl-aminoäthenylreste wie z.B. Niederalkanoylaminoäthenylreste

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undNiederalkoxycarbonylaminoniederalkylreste (die am Phenylrest vorzugsweise in para-Stellung stehen), sowie Cyanogruppen (die am Phenylrest vorzugsweise in ortho-Stellung stehen) und Niederalkanoylreste (die am Phenylrest vor-5 zugsweise in ortho- oder para-Stellung stehen). Besonders bevorzugt als Substituenten des Aiylrestes sind jedoch Halogenatome (die am Phenylrest vorzugsweise in o- oder p-S tellung stehen) und Hydroxygruppen (die am Phenylrest vorzugsweise in para-Stellung stehen) und vor allem Niederalkoxynieder-lo alkylgruppen und Acylaminogruppen (die am Phenyl vorzugsweise in para-Stellung stehen), sowie niedere Alkylreste, niedere Alkenylreste, Cycloalkyl mit 5 bis 7 Ringgliedern, niedere Alkoxygruppen, niedere Alkenyloxygruppen und niedere Al-kinyloxygruppen (die am Phenyl vorzugsweise in ortho-S teils lung stehen).

Niedere Alkylenreste alkx bzw. alk2 sind beispielsweise 2,3-Butylenreste, 1,2-Butylenreste, l,l-Dimethyl-l,2-äthyl-reste, oder vorzugsweise 1,2-Propylenreste oder insbesondere 1,2-Äthylenreste.

20 Der o-Phenylenrest Ph kann einen, zwei oder mehr Substituenten tragen; er enthält vorzugsweise aber nicht mehr als zwei Substituenten. Als Substituenten des o-Phenylenrestes kommen insbesondere in Betracht: niedere Alkylreste, niedere Alkoxygruppen, Halogenatome, Trifluoromethylgruppen, 25 Hydroxylgruppen sowie in zweiter Linie auch Acylaminogruppen, Nitrogruppen und Aminogruppen.

Eine gegebenenfalls acylierte Hydroxylgruppe R2 ist beispielsweise eineNiederalkanoyloxygruppe, wie z.B. eine Acet-oxy, Propionyloxy- oder Butyryloxygruppe oder vorzugs-30 weise die Pivaloyloxygruppe, oder vor allem eine freie Hy-droxygruppe.

Wo nichts anderes angegeben, sind niedere Reste solche Reste, die nicht mehr als 7 Kohlenstoffatome und vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten.

35 Niedere Alkylreste sind beispielsweise Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder Isopropylreste, oder geradkettige oder verzweigte Butyl-, Pentyl- oder Hexylreste, die in beliebiger Stellung gebunden sein können.

Niedere Alkenylreste sind insbesondere Allyl- oderMeth-40 allylreste und als niederer Alkinylrest kommt vor allem der Propargylrest in Betracht.

Als Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Ringgliedern kommt vor allem die Cyclohexylgruppe in Betracht.

Niederalkoxyniederalkylreste sind z.B. solche, die sich aus 45 den genannten niederen Alkylresten zusammensetzen, beispielsweise Methoxymethyl,Äthoxymethyl, n-Propoxymethyl, n-Butoxymethyl, 2-(n-Butoxy)-äthyl, 3-(n-Propoxy)-propyl oder insbesondere 2-Methoxyäthyl.

Niederalkylthioniederalkylgruppen sind z.B. solche, die 50 sich aus den genannten niederen Alkylresten zusammensetzen und somit beispielsweise Methylthiomethyl, 2-Äthylthioäthyl, 3-Methylthio-n-propyl und besonders 2-Methylthioäthyl.

Hydroxyniederalkylgruppen sind vor allem solche, in denen der Niederalkylteil obige Bedeutung hat, wie z.B. 2-Hy-55 droxyäthyl, 3-Hydroxy-n-propyl und besonders Hydroxyme-thyl.

Als Halogenniederalkylreste kommen insbesondere diejenigen in Betracht, die sich von den genannten Alkylresten ableiten und in denen das Halogenatom ein Bromatom oder 6o insbesondere ein Chlor- oder Fluoratom ist, wie z.B. Chlormethyl, 2-Chloräthyl, Dichlormethyl und insbesondere Tri-fluormethyl.

Unter Niederalkoxycarbonylaminoniederalkylgruppen werden zJB. solche Reste verstanden, derenNiederalkylteile 65 sich von den genannten Niederalkylgruppen ableiten. Solche Gruppen sind z.B. Methoxycarbonylaminomethyl, Äthoxy-carbonylaminomethyl, 4-Methoxycarbonylamino-n-butyl, 2-Äthoxycarbonylaminoäthyl, 3-Äthoxycarbonylamino-n-propyl

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und besonders 2-Methoxycarbonylamino-äthyl und 3-Meth-oxycarbonylamino-n-propyl, Carbamoylmethyl oder 2-Carbamoyläthyl.

Acylamino-äthenylgruppen sind insbesondere Reste der Formel

Ij-8 ^9 R7 - C - N - C = C-

O

worinR7 eineNiederalkyl- oderNiederalkoxygruppe, z.B.

eine der oben bzw. unten genannten, oder eine Aminogruppe, d.h. primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppe, vorzugsweise eine Mono- oder Diniederalkylaminogruppe, ist, worin als niedere Alkylreste die genannten in Betracht kommen; Rg Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe, z.B. eine der genannten, ist, Rg Wasserstoff, eine Niederalkylgruppe, z.B. eine der genannten, Carboxyl oderNiederalkoxycarbonyl, worin der Niederalkoxyteil sich z.B. von den genannten niederen Alkylresten ableitet; R10 Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe, zB. eine der genannten, ist.

Niederalkoxyreste sind insbesondere solche Reste, die sich von den genannten niederen Alkylresten ableiten. Beispiele solcher Niederalkoxyreste sindMethoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, n-Amyloxy. Zwei Niederalkoxyreste, insbesondere zwei benachbarte, können auch verbunden sein, wie Niederalkylendioxy, z.B. Methylendioxy.

Niedere Alkenyloxyreste sind beispielsweise Allyloxy- oder Methallyloxyreste.

Niedere Alkinyloxyreste sind insbesondere Propargyloxy-reste.

Hydroxyniederalkoxyreste sind insbesondere solche, die sich von den genannten Hydroxyniederalkylgruppen ableitet, wobei jedoch vorzugsweise die beiden Sauerstoffatome durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt werden.

Niederalkoxyniederalkoxyreste sind z.B. solche, die sich von den genannten Niederalkoxyresten ableiten. Beispiele solcher Reste sind z.B. Methoxy-methoxy, Äthoxymethoxy,

1-Methoxyäthoxy, 4-Methoxy-n-butoxy, 3-Methoxy-n-butoxy und insbesondere 3-Methoxy-n-propoxy, 2-Methoxy-äthoxy, und 2-Äthoxyäthoxy.

Niederalkylthioniederalkoxygruppen sind z.B. solche Gruppen, die sich von den genannten niederen Alkylresten ableiten. Beispiele solcher Gruppen sind Methylthiomethoxy,

2-Äthylthioäthoxy, 3-Methylthio-n-propoxy und besonders 2-Methylthioäthoxy.

Phenylniederalkoxyreste sind insbesondere a-Phenylnie-deralkoxyreste, wie Benzyloxyreste, können aber auch andere solche Reste sein, die sich von den genannten niederen Alkylresten ableiten, wie z.B. der Phenäthoxyrest.

Als niedere Alkanoylreste seien vor allem Pivaloyl-, Pro-pionyl- oder Butyiylreste, vor allem aber der Acetylrest genannt; Alkanoyloxyreste sind z.B. solche, in denen der Alka-noylteil obige Bedeutung hat.

Niederalkylmercaptogruppen sind z.B. solche Gruppen, die sich von den genannten niederen Alkylresten ableiten. Beispiele solcher Gruppen sind Äthylmercapto, Isopropylmer-capto, n-Butylmercapto und besonders Methylmercapto.

Acylaminogruppen sind insbesondere solche, die als Acyl-reste cycloaliphatische, aromatische, araliphatische und vor allem aliphatische Acylreste enthalten.

Aliphatische Acylreste der Formel R-CO- sind insbesondere solche, in denen R ein niederer Alkylrest, z.B. einer der genannten, ist.

Cycloaliphatische Acylreste der Formel R'-CO- sind insbesondere solche, in denen R' einen gegebenenfalls niederalky-

lierten niederen Cycloalkylrest, vor allem einen mit 3 bis 7, insbesondere 5 bis 7 Ringgliedern, wie z.B. den Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- und Cycloheptylrest, bedeutet.

Als aromatische bzw. araliphatische Acylreste seien z.B. 5 Benzoyl- und Naphthoylreste bzw. Phenylniederalkanoylreste, wie Phenylacetyl-, a- und ß-Phenylpropionylreste genannt.

Die genannten Acylreste können noch weiter substituiert sein.

Als Substituenten fur die aromatischen und araliphatischen io Acylreste—wobei die Substituenten vorzugsweise an den Ringen sitzen—seien beispielsweise genannt: niedere Alkyl- oder Alkoxyreste, wie die oben genannten, Halogenatome, wie die unten genannten oder das Pseudohalogen Trifluormethyl. Die Substitution kann hierbei ein-, zwei- oder mehrfach sein. 15 Bevorzugte Acylreste sind Benzoyl und besonders Nieder-alkanoyl, wie Acetyl.

Als Halogenatome kommen insbesondere Fluor-, oder Bromatome, vor allem Chloratome in Betracht.

Die N-Mononiederalkyl- und N^ST-Diniederalkylcarba-20 moylgruppen enthalten als Niederalkylteil z.B. die oben genannten niederen Alkylreste. Die N,N -Niederalkylencarba-moylreste enthalten als Niederalkylenreste insbesondere Bu-tylen-1,4- oder Pentylen- 1,5-reste. Beispiele für solche Reste sind N-Methylcarbamoyl-, N,N-Dimethylcarbamoyl-, Pyrroli-25 dinocarbocarbonyl- und Piperidino-carbonylreste.

Eine gegebenenfalls substituierte Ureidogruppe ist beispielsweise eine solche, in der die freie Aminogruppe gegebenenfalls durch Niederalkylgruppen, z.B. die genannten, substituiert sein kann, wie z.B. eine N',N'-Dimethylureidogmppe 30 oder N',N'-Diäthylureidogruppe. Wenn die Ureidogruppe durch zweiwertige Reste substituiert ist, sind diese Reste, die gegebenenfalls durch Heteroatome unterbrochen und/oder substituiert sein können, vorzugsweise niedere Alkylenreste, die geradkettig oder verzweigt sein können und vor allem 4-6 35 Kettenkohlenstoffatome bei ununterbrochener Kohlenstoffkette bzw. 4 oder 5 Kohlenstoffatome bei durch Heteroatome unterbrochener Kohlenstoffkette aufweisen. Als Heteroatome kommen insbesondere Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff in Frage. Beispiele für derartige Reste sind Butylen-(1,4)-, Penty-40 len-(l,5)-, Hexylen-(1,5)-, Hexylen-(2,5)-, Hexylen-(1,6)-, Heptylen-(1,6>, 3-Oxypentylen-(l,5)-, 3-Oxahexylen-(l,6)-, 3-Thiapentylen-(l,5)-, 2,4-Dimethyl-3-thiapentylen-(l,5)-, 3-Niederalkyl-3-azapentylen-(l,5)-, wie 3-Methyl-3-aza-penty-len-(l,5)- oder 3-Azahexylen-(l,6)-reste.

45 Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So zeigen sie eine blutdrucksenkende Wirkung, wie sich im Tierversuch, z.B. bei i.v. Gabe in Dosen von etwa 0,01-1 mg/kg an der narkotisierten Katze zeigen lässt. Ferner bewirken die neuen Verbindungen eine Tachy-50 cardiehemmung, wie sich ebenfalls im Tierversuch zeigen lässt, z.B. in in vitro Versuchen bei Konzentrationen von 0,3 bis 3 y/ml am isolierten Meerschweinchenherz nach Langen-dorff (Auflösung der Tachycardie durch Isoproterenol [5 X IO-9-y/ml] bzw. Histamin [3 X 10-7 Y/ml]). Weiter be-55 wirken die neuen Verbindungen eine Vasodilatation, die sich am Tier, z.B. am narkotisierten Hund durch Messung der Hämodynamik bei einer intraduodenalen Verabreichung in einer Dosis von etwa 10 mg/kg zeigen lässt.

Weiter besitzen die neuen Verbindungen eine norädreno-60 lytische Wirkung, die sich in vitro, z.B. in Versuchen an isolierten perfundierten Mesenterialarterien von Ratten bei Konzentrationen von 0,001-0,01 y/ml zeigen lässt.

Ferner zeigen die neuen Verbindungen einen antiarryth-mischen und positiv inotropen Effekt.

65 Die neuen Verbindungen können demgemäss insbesondere als antihypertensive Mittel und als vasodilatative Mittel Verwendung finden. Ferner können die neuen Verbindungen als Ausgangs- und Zwischenprodukte für die Herstellung anderer,

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insbesondere therapeutisch wirksamer Verbindungen dienen.

Besonders zu erwähnen sind die Verbindungen der Formel Ia

R,. ,R3

R_

R'

$

R"

ORl

4V

-svV\ ...

■-\ | 2 ✓*~*V Rfi~V n V

O-CH-CH-CH^^ /CH—N\ , f • • C •

II

0 (Ia)

V

0,

10

\7h c

II 0

an)

worin R' ein Wasserstoffatom, einen p-Alkanoylaminoäthe-nylrest, einen gegebenenfalls niederalkylierten p-Carbamoyl-rest, einen o- oder p-Niederalkanoylrest, eine o-Cyanogruppe, einen p-Niederalkoxycarbonylaminoniederalkylrest, ein o-Ha-logenatom oder eine p-Hydroxygruppe oder vor allem einen 15 p-Niederalkanoylaminorest, einen p-[2-(Niederalkoxy)äthyl]--rest, einen niederen o-Alkyl- oder o-Alkoxyrest, einen o-Al-kenyl- oder o-Alkenyloxyrest bedeutet, R" einen niederen Alkylrest, einen niederen Alkenylrest, einen niederen Alkenyl-oxyrest oder vor allem ein Wasserstoffatom bedeutet, R'2 ei- 2o nen-niederen Alkanoylrest, wie insbesondere den Acetyl-, Pro-pionyl- oder Pivaloylrest, oder vor allem ein Wasserstoffatom bedeutet, R3 und R5 je ein Wasserstoffatom bedeuten undR4 und R6 je ein Wasserstoffatom bedeuten, und R'" einen Nie-deralkanoylaminorest, die Aminogruppe, die Nitrogruppe 25 oder vor allem einen niederen Alkylrest, eine niedere Alkoxy-gruppe, ein Halogenatom, denTrifluormethylrest oder die Hydroxylgruppe bedeutet, und ihre Salze.

Speziell zu erwähnen sind insbesondere die V erbindungen der F ormel Ia, worin R' einen p-Niederalkanoylaminorest, 30 z.B. p-Acetylamino, einen p-[2-(Niederalkoxy)äthyl]-rest, z.B. 2-Methoxyäthyl, oder speziell einen niederen o-Alkenyl- oder o-Alkenyloxyrest, z.B. o-Allyl- oder o-Allyloxy, oder vor allem einen niederen o-Alkyl- oder o-Alkoxyrest, wie den o-Methyl-oder o-Methoxyrest, bedeutet, R" für Wasserstoff steht, R'2 35 den Acetyl-, Propionyl- oder insbesondere Pivaloylrest oder vor allem ein Wasserstoffatom bedeutet, R3 und je ein Wasserstoff bedeuten und R4 und R5 je ein Wasserstoffatom bedeuten und R'" einen niederen Alkylrest, zB. Methyl, einen niederen Alkoxyrest, z.B. Methoxy, ein Halogenatom, z.B. 40 Chlor, den Trifluoromethylrest oder insbesondere ein Wasserstoffatom bedeutet, und ihre Salze.

Speziell zu nennen von den Verbindungen der Formel Ia sind das 2-{ l-[3-(o-Allyloxyphenoxy)-2-hydroxypropyl]-4-pi-peridyl}-3,4-dihydro- l(2H)-isochinolinon, das 2- {l-[3-(o- 45 -Chlorphenoxy)-2-hydroxypropyl]-4-piperidyl}-3,4-dihydro--l(2H)-isochinolinon, das 2-{l-[3-(o-Methoxyphenoxy)-2-pi-valoyloxypropyl]-4-piperidyl}-3,4-dihydro-l(2H)-isochinoli-non, das 2-{l-[3-(o-Tolyloxy)-2-hydroxypropyl]-4-piperidyl}--3,4-dihydro-1 (2H)-isochinolinon, sowie vor allem das 2-{ 1- 50 -[3-(o-Methoxyphenoxy)-2-hydroxypropyl]-4-piperidyl}-3,4--dihydro-l(2H)-isochinolinon, welches beispielsweise an der narkotisierten Katze bei intravenöser Applikation in einer Dosis von ungefähr 0,01 mg/kg eine deutliche Blutdrucksenkung hervorruft. 55

Die neuen Verbindungen der Formel I werden erfindungs-gemäss nach einer an sich bekannten Methode erhalten, indem man eine Verbindung der Formel II

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*2

Rj— 0—CH2—CH-

-CH.

/alkl\

-N CH—NH,

alk2

ao mit einer Verbindung der Formel III

worin R1( R2, R4, R6, aüq, alk2 und Ph die unter Formel I angegebenen Bedeutungen haben und R3 und R5 zusammengenommen für eine zweite Bindung stehen, umsetzt, und gegebenenfalls ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder eine freie Verbindung in eines ihrer Salze überführt.

Die Umsetzung kann in an sich bekannterWeise erfolgen. Vorteilhaft arbeitet man in Gegenwart einer organischen Base, wie einem tertiären Amin, vor allem Pyridin, wobei diese Base auch gleichzeitig als Lösungsmittel dienen kann. Man kann aber auch in Gegenwart weiterer Lösungsmittel arbeiten.

Verbindungen der Formel I, worin R3 und R5 für eine zweite Bindung stehen können, zu Verbindungen in denen R3 und Rg für Wasserstoff atome stehen hydriert werden. Dies kann insbesondere durch katalytische Hydrierung erfolgen.

Die katalytische Hydrierung kann in üblicherweise durchgeführt werden, insbesondere mittels Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie eines Palladium-, Platin- oder Nickelkatalysators.

In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Endstoffe Substituenten abspalten, einführen oder umwandeln.

So kann man beispielsweise in Verbindungen der Formel I, worin Rx einen durch einen in eine gegebenenfalls substituierte Carbamoylgruppe überführbaren Rest Z" in eine gegebenenfalls substituierte Carbamoylgruppe überführen.

Ein Rest Z" ist dabei vor allem eine eine Oxogruppe enthaltende gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe.

Eine eine Oxogruppe enthaltende funktionell abgewandelte Carboxylgruppe ist beispielsweise eine veresterte Carboxyl-gruppe, wie insbesondere mit einem niederen Alkanol oder Aralkanol, wie Methanol, Phenol, p-Nitrophenol, oder Ben-zylalkohol veresterte Carboxylgruppe oder eine aktivierte veresterte Carboxylgruppe, wie eine mit Cyanmethanol veresterte Carboxylgruppe, oder eine Säurehalogenid-, wie insbesondere Säurechlorid-gruppierung oder eine Säureazid- oder Säure-anhydrid-gruppierung. Als Säureanhydrid-gruppierungen kommen insbesondere solche von gemischten Anhydriden, insbesondere von gemischten Anhydriden mit Kohlensäure-monoalkylestern, wie Kohlensäuremonoäthyl- oder -isobutyl-ester in Betracht.

Die Umwandlung der Gruppe Z" erfolgt zB. durch Umsetzen mit Ammoniak oder einem entsprechenden mindestens ein Wasserstoffatom aufweisenden Amin.

Die Umsetzung erfolgt in üblicherweise, insbesondere bei erhöhter Temperatur, gegebenenfalls drastisch erhöhter Temperatur, wie bis über 200°C, wenn erwünscht unter Druck und wenn erwünscht mit einem Überschuss des jeweiligen Amins. Arbeitet man bei Zimmertemperatur oder nur mässig erhöhter Temperatur, so erfolgt die Umsetzung vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel bei längerer Reaktionszeit. Inerte Lösungsmittel sind z.B. Alkohole, wie Methanol und Äthanol, Äther, wie Diäthyläther oderDioxan, Benzol und dgl.

Ferner kann man beispielsweise in Verbindungen der Formel I, worin Rj einen durch einen in ein gegebenenfalls substituierte Ureidogruppe überführbaren Rest Z'" in eine gegebenenfalls substituierte Ureidogruppe überführen.

Z'" ist dabei insbesondere ein reaktionsfähig abgewandel-

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ter Carboxyaminorest, wie ein durch ein niederes Alkanol nogruppe enthaltenden Substituenten substituierter Aiylrest oder Phenol veresterter Carboxyaminorest oder ein entspre- und/ oder Ph einen eine Aminogruppe enthaltenden o-Pheny-

chender Halogencarbonylamino- wie insbesondere ein Chlor- lenrest bedeutet, ist, die genannte(n) Aminogruppe(n) acylie-

carbonylaminorest. ren, wie z.B. durch Umsetzung mit einem Acylierungsmittel.

Die Umwandlung in die Ureidogruppe erfolgt z.B. durch 5 Als Acylierungsmittel kommen Carbonsäuren, beispiels-Umsetzen mit Ammoniak oder einem entsprechenden minde- weise aliphatische, araliphatische oder cycloaliphatische Carstens ein Wasserstoffatom aufweisenden Amin. bonsäuren, vorzugsweise in Form ihrer funktionellen Deriva-

Diese Umsetzimg kann in üblicher Weise, insbesondere un- te, wie Halogenide, insbesondere Chloride, oder Anhydride,

ter Verwendung eines Überschusses an Ammoniak oder Amin z.B. reine oder gemischte Anhydride, oder innere Anhydride,

und gegebenenfalls in einem Lösungsmittel und vorzugsweise 10. wie Ketone, in Betracht.

bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden. • Ferner kann man in Verbindungen derFormell, dieHy-

Ferner kann man erhaltene Verbindungen, in denen Rj droxylgruppen enthalten, diese acylieren (verestern). Die Acy-

einen durch einen Hydroxyalkyl-, Hydroxyalkoxy-, Mercapto- lierung erfolgt in üblicherweise, z.B. durch Umsetzung mit alkyl- oder Mercaptoalkoxyrest substituierten Aiylrest bedeu- Carbonsäuren, vorteilhaft in Form ihrer reaktionsfähigen tet, alkylieren, z.B. durch Umsetzen mit.einem reaktionsfahi- 15 funktionellen Derivate, wie Säurehalogenide, zB. Chloride,

gen Ester eines entsprechenden Alkanols. Reaktionsfähige Ester, insbesondere Ester mit niederen Alkanolen, wie Metha-

Ester sind dabei vor allem Ester mit starken anorganischen noi und Äthanol, oder aktivierte Ester wie Cyanmethylester,

oder organischen Säuren, vorzugsweise mit Halogenwasser- oder reine oder gemischte Anhydride, z.B. gemischte Anhydri-

stoffsäuren, wie Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, mit de mit Kohlensäuremonoalkylestern wie Kohlensäuremono-

Schwefelsäure, oder mit Arylsulfonsäuren, wie Benzol-, p- 20 äthyl-und-isobutylester.

Brombenzol- oder p-Toluolsulfonsäure. InVerbindungen der Formell, die eine acylierte Hydroxy-

Die Umsetzung kann in üblicher Weise, vorteilhaft in An- oder Aminogruppe enthalten, kann man diese in üblicher

Wesenheit von Lösungsmitteln und beispielsweise in Anwesen- Weise zur freien Hydroxyl- bzw. Aminogruppe spalten, insbe-

heit von Kondensationsmitteln, wie basischen Kondensations- sondere hydrolytisch, je nach Zweckmässigkeit sauer oder ba-

mitteln, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Tempe- 25 sisch katalysiert, z.B. mit anorganischen Säuren oder Alkali-

ratur erfolgen. laugen (Basen), z.B. mit Salzsäure oder mit Natronlauge. Soll-

Ferner kann man in Verbindungen derFormell, worin Rx te eine solche Spaltung bereits im Verlauf einer der obigen einen durch einen Z2-alkyl- oder Z2-alkoxyrest substituierten Herstellungsmethoden eintreten, so kann eine erhaltene freie

Aiylrest bedeutet und Z2 für eine reaktionsfähig veresterte Hydroxyl- oder Aminogruppe gegebenenfalls wie oben be-

Hydroxylgruppe Rx steht, durch Umsetzen mit Alkanolen 30 schrieben acyliert werden.

bzw. Alkylmerkaptanen in Alkoxy- bzw. Alkylmercaptoalkyl- In erhaltenen Verbindungen der F ormel I die eine a-Aral-

bzw. -alkoxyreste umwandeln. kylamino- oder a-Aralkoxycarbonylaminogruppe bzw. eine

Reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppen sind dabei ins- a-Aralkoxy- oder ot-a-Aralkoxycarbonyloxygruppe enthalten,

besondere mit den genannten starken Säuren veresterte Hy- kann man diese Reste zu freien Amino- bzw. Hydroxylgrup-

droxylgruppen. 35 pen spalten. a-Aralkyl ist dabei insbesondere Benzyl. Die Ab-

Die Umsetzung kann in üblicher Weise, vorteilhaft in An- Spaltung kann in üblicherweise erfolgen, insbesondere mittels

Wesenheit von Lösungsmitteln und beispielsweise in Anwesen- Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie heit von Kondensationsmitteln, wie basischen Kondensations- eines Palladium-, Platin- oderNickelkatalysators.

mittein, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Tempe- In erhaltenen Verbindungen der Formell, die an einem ratur erfolgen. 40 aromatischen Kern Nitrogruppen aufweisen, kann man diese

F erner kann man in V erbindungen der F ormel I, worin Rx zu Aminogruppen reduzieren.

einen durch eine Hydroxylgruppe substituierten Aiylrest be- Die Reduktion kann in üblicher Weise erfolgen, z.B. durch deutet, die Hydroxylgruppe in eine Gruppe der Formel RxO- naszierenden Wasserstoff (zJB. mitEisen und Salzsäure oder umwandeln, worin Rx einen Alkylrest, einen Alkenylrest, ei- mit Aluminiumamalgam) oder, mit katalytisch erregtem Was-

nen Alkinylrest, einen Alkoxyalkylrest oder einen Alkylmer- 45 serstoff, wie Wasserstoff in Gegenwart von Platin-, Nickel-

captoalkylrest bedeutet. Diese Umwandlung kann in üblicher oder Palladiumkatalysatoren.

Weise erfolgen, beispielsweise durch Umsetzen mit einem Die genannten Reaktionen können gegebenenfalls gleich-

reaktionsfahigen Ester eines Alkohols der Formel RxOH oder zeitig oder nacheinander und in beliebiger Reihenfolge durch-

einem Diazoalkan, wie Diazomethan. Ferner kann man Hy- geführt werden.

droxylgruppen im Rest Ph alkylieren, z.B. durch Umsetzen mit 50 Die genannten Reaktionen können in üblicher Weise in einem reaktionsfähigen Ester eines niederen Alkanols oder An- oder Abwesenheit von Lösungs- oder Verdünnungsmit-

einem Diazoalkan, wie Diazomethan. teln, sauren oder basischen Kondensationsmitteln und/oder

Reaktionsfähige Ester sind vor allem Ester mit starken an- Katalysatoren bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter organischen oder organischen Säuren, vorzugsweise mit Halo- Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefass unter er-

genwasserstoffsäuren, wie Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoff- 55 höhtem Druck und/oder unter einer Inertgasatmosphäre säuren, mit Schwefelsäure, oder mit Arylsulfonsäuren, wie durchgeführt werden.

Benzol-, p-Brombenzol- oder p-Toluolsulfonsäure. Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen

Die Umsetzung kann in üblicher Weise erfolgen, vorteil- erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls haft in Anwesenheit von Lösungsmitteln. B ei der V erwendung in der Erfindung inbegriffenen F orm ihrer S äureadditionssal-von reaktionsfähigen Estern arbeitet man vorzugsweise in An- 60 ze. So können beispielsweise basische, neutrale oder gemischte

Wesenheit von Kondensationsmitteln, wie basischen Konden- Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-, Sesqui- oder Poly-

sationsmitteln oder man setzt die phenolische Hydroxylver- hydrate davon, erhalten werden. Die S äureadditionssalze der bindung in Form eines Salzes, z.B. eines Metallsalzes, wie neuen Verbindungen können in an sich bekannterWeise in eines Alkalimetallsalzes, z.B. des N atrium- oder Kaliumsalzes die freie V erbindung übergeführt werden, z.B. mit basischen ein. Dabei kann man bei erniedrigter, gewöhnlicher oder er- 65 Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern. Andererseits höhterTemperatur arbeiten. können die erhaltenen freien Basen mit organischen oder an-Weiterhin kann man in Verbindungen der F ormel I, worin organischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säure-

Rx ein durch eine Aminogruppe oder durch einen, eine Ami- additionssalzen werden insbesondere solche Säuren verwen-

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det, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind. Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, z.B. Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäuren, z.B. Schwefelsäure, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder he-terocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oderBrenztrau-bensäure-, Fumar-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embon-säure, Methansulfon-, AthansuLfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.

Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z.B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier F orm und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

Die neuen Verbindungen können je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen als optische Antipoden oderRazemate oder, sofern sie mindestens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, auch als Razematgemische und/oder als reine geometrische Isomere oder als Gemische derselben (Isomerengemische) vorliegen.

Erhaltene Isomerengemische können aufgrund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden reinen geometrischen Isomeren aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie an einer geeigneten stationären Phase, wie mit einer komplexbildenden Schwermetallverbindung, z.B. mit einer Silberverbindung, vorbehandeltem Kieselgel oder Aluminiumoxid, oder durch Bildung einer Schwermetalladditionsverbindung, z.B. des Silbernitrat-Komplexes, Trennung derselben in die Additionsverbindung der reinen Isomeren, z.B. durch fraktionierte Kristallisation, und anschliessende Freisetzung der reinen Isomeren.

Erhaltene reine Isomere, zJB. trans-Isomere, können in üblicher Weise, zJB. photochemisch, beispielsweise durch Bestrahlen mit Licht geeigneter Wellenlänge, vorteilhaft in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem aliphatischen Kohlenwasserstoff, oder in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, in die jeweils entgegengesetzt konfigurierten Isomeren, z.B. in die cis-Isomeren, umgewandelt werden.

Razematgemische können aufgrund der physikalisch-chemischen Unterschiede'der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Razemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.

Erhaltene Razemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen oder durch Umsetzen mit einer mit der razemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennimg der auf diese Weise erhaltenen Salze, zB. aufgrund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind zB. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-Toluolweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfon-säure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren L-Antipoden.

Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z.B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem z.B. für die en-terale, zB. orale, oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung des-5 selben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, z.B. Wasser, Gelatine, Milchzuk-ker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzyl-alkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeuti-io sehen Präparate können z.B. alsTabletten, Dragées, Kapseln, Suppositorien, Salben, Crèmen oder in flüssiger Form als Lösungen (z.B. als Elixier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisie-i5 rungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die Präparate welche auch in der V eterinärmedizin V erwendung finden können, werden nach üblichen Methoden gewonnen. 20 Die Dosierung der neuen Verbindungen hängt von der Art der zu behandelnden Zustände und von den individuellen Bedürfnissen ab. Beispielsweise kann man die neuen Verbindungen einem Warmblütler von ungefähr 75 kg Körpergewicht in einer täglichen Dosis von etwa 5-100 mg, insbesondere etwa 25 5-60 mg verabreichen.

Die neuen Verbindungen können auch vorteilhafterweise in Kombination mit anderen Antihypertensiva und/oder Diuretika in pharmazeutischen Präparaten verwendet werden.

Als antihypertensiv wirksame Verbindungen kommen ins-30 besondere solche vom Typ der a-Amino-ß-hydroxyphenyl--propionsäure, der ß-Amino-ß-alkoxyphenyl-propionsäure, und besonders der Hydrazinopyridazine und der Sympathiko-lytika in Betracht.

Geeignete Diuretika sind Stoffe, die sowohl durch renale 35 als auch durch extrarenale Wirkung auf die Gewebe die Diu-rese erhöhen. Dabei kommen Substanzen mit hemmender Wirkung auf die Rückresorption im Tubulus, wie zB. besonders Saluretika sowie Äthacrinsäure und deren Analoge in Betracht.

40 Insbesondere geeignet sind Benzothiadiazin-Derivate, wie Thiazide und Hydrothiazide, Benzolsulfonamide, Phenoxy-essigsäuren, Benzofuran-2-carbonsäuren und Benzofuran-2,3--dihydro-2-carbonsäuren.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung ohne sie 45 jedoch einzuschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1

1,5 g Isocumarin und2,8 g l-[(3-o-Methoxy-phenoxy-2-hy-droxy)-propyl]-4-amino-piperidin werden in 30 ml Äthanol 50 3 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit 0,5 g Palladium/Kohle versetzt und hydriert bis zur Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff. Der Katalysator wird abfiltriert, das F iltrat wird zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit äthanolischer Salzsäure versetzt und das 55 2-{l-[3-(o-Methoxy-phenoxy-2-hydroxy)-propyl]-4-piperidyl}--3,4-dihydro-l(2H)-isochinolinon-hydrochlorid wird durch Anreiben mit Äther umkristallisiert. Nach Umkristallisieren aus Äthanol/Äther schmilzt das Produkt bei 173-175°.

Beispiel 2

60 In analoger Weise, wie unter Beispiel 1 beschrieben, erhält man unter Verwendung der jeweils äquivalenten Mengen an Ausgangsmaterial folgende Verbindung: a) 2-{l-[3-(o-Tolyloxy)-2-hydroxypropyl]-4-piperidyl}-3,4--dihydro-l(2H)-isochinolinon, Smp. 104-105°; 65 b) 2-{l-[3-(o-Chlorphenoxy)-2-hydroxypropyl]-piperidyl--(4) }-3,4-dihydro-1 (2H)-isochinolinon-maleat, Smp. 139-140°;

c) 2- {1 -[3 -<p- (2-M ethoxyäthyl)-phenoxy>-2-hydroxypropyl]-

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-4-piperidyl}-3,4-dihydro-l (2H)-isochinolinon, Smp.

116-117°;

d) 2- {1 -[3-(o-Allyloxyphenoxy)-2-hydroxypropyl]-4-piperi-

dyl}-3,4-dihydro- l(2H)-isochinolinon-fumarat, Smp. 145-146° (unter Zersetzung);

e) 2- {1 -[3-(ß-Naphthoxy)-2-hydroxy- l-propyl]-piperidyl--(4)}-3,4-dihydro-l(2H)-isochiilolinon, Smp. 181-183°;

f) 2-{l-[3-(2-Methoxy-4-chlorphenoxy)-2-hydroxy-l-propyl]--piperidyl-(4)}-3,4-dihydro-l(2H)-isochinolinon, Smp. 210-212°;

g) 2-{ l-[3-(o-Cyanophenoxy)-2-hydroxy- l-propyl]-piperidyl--(4) }-3,4-dihydro-1 (2H)-isochinolinon, Smp. 138-140°.

Beispiel 3

Eine Lösimg von 8,1 g2-{l-[3-(o-Methoxy-phenoxy)-2-hy-droxy-l-propyl]-piperidyl-(4)}-3,4-dihydro-l(2H)-isochinoli-5 non-hydrochlorid und 5 g Pivaloylchlorid in 50 ml Pyridin wird während VA Stunden auf 100°C erwärmt und dann im Vakuum eingedampft. Den Rückstand stellt man mit alkoholischer Salzsäure sauer und dampft wiederum ein. Nach Um-kristallisation aus Isopropanol erhält man das 2-{l-[3-(o-io -Methoxy-phenoxy)-2-pivaloyloxy- l-propyl]-piperidyl-(4)}--3,4-dihydro-1 (2H)-isochinolinon-hydrochrorid vom F. . 232-234°C.

Claims

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PATENTANSPRÜCHE I. Verfahren zur Herstellung neuer Piperidine der Formell h

R^-O-CH.-CH-CH^-Nf CH-1 alk2

worin Rx einen gegebenenfalls substituierten Aiylrest bedeutet, alkj und alk2 unabhängig voneinander niedere Alkylenre-ste sind, die jeweils das mit ihnen verbundene Stickstoffatom und die mit ihnen verbundene Methingruppe durch 2 Kohlenstoffatome trennen, R2 eine gegebenenfalls acylierte Hydroxylgruppe bedeutet, Ph einen gegebenenfalls substituierten o-Phenylenrest bedeutet, und R4 und R6 ein Wasserstoffatom bedeuten, und R3 und R5 zusammen eine zweite Bindung bedeuten und deren Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel zeichnet, dass man nach dem Verfahren des Patentanspruchs 1 eine Verbindung der Formel I, in der R3 und R5 zusammen eine zweite Bindung bedeuten, herstellt und diese zu einer Verbindung hydriert, in der R3 und R5 je ein W asserstoffatom 5 bedeuten und gegebenenfalls ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder eine freie Verbindung in eines ihrer Salze überführt.
5. Verfahren nach Patentanspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen der Formel I,

io worin R2 die Hydroxylgruppe ist, diese acyliert.
6. Verfahren nach Patentanspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Isomerengemisch in die reinen Isomeren auftrennt.
7. Verfahren nach Patentanspruch 4, dadurch gekenn-15 zeichnet, dass man Verbindungen der F ormel Ia

R'

•r

V

R"

\

OR, x.

L ru y~'^rubl « X —CH—CH — N CH—N • .•

-0—CH2~"CH—CH^—

Vv*

h

0

(Ia)

1 t/alkl\

R -O-CH -CH- CH -N .CR-NR 1 alk2

(II)

mit einer Verbindung der Formel III

R, R

R,
6. |"5 »4

R„

vh

II

o an)

worin R1,R2,R3,R4, R5, Re, alklf alk2 undPh die unter Formel I angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, und gegebenenfalls ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder eine freie Verbindung in eines ihrer Salze überführt.
2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen V erbindungen der F ormel I, worin R2 die Hydroxylgruppe ist, diese acyliert.
3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Isomerengemisch in die reinen Isomeren auftrennt.
4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I

h

/*lkl\

alle worin R' ein Wasserstoffatom, einen p-Alkanoylaminoäthe-25 nylrest, einen unsubstituierten oder durch Niederalkyl substituierten Carbamoylrest, einen o- oder p-Niederalkanoylrest, eine o-Cyanogruppe, einen p-Niederalkoxycarbonylaminonie-deralkylrest, ein o-Halogenatom oder eine p-Hydroxygruppe oder vor allem einen p-Niederalkanoylaminorest, einen p-[2-30 -(Niederalkoxy)äthyl]-rest, einen niederen o-Alkyl- oder o-Alkoxyrest, einen o-Alkenyl- oder o-Alkenyloxyrest bedeutet, R" einen niederen Alkylrest, einen niederen Alkoxyrest, einen niederen Alkenylrest, einen niederen Alkenyloxyrest oder vor allem ein Wasserstoffatom bedeutet, R'2 einen niederen Al-35 kanoylrest, wie insbesondere den Acetyl-, Propionyl- oderPi-valylrest, oder vor allem ein Wasserstoffatom bedeutet, R3 ein Wasserstoffatom und R5 ein Wasserstoffatom bedeutet und R4 und Re je ein Wasserstoffatom bedeuten und R'" einen Nie-deralkanoylaminorest, die Aminogruppe, die Nitrogruppe 40 oder vor allem einen niederen Alkylrest, eine niedere Alkoxy-gruppe, ein Halogenatom, den Trifluormethylrest oder die Hydroxylgruppe bedeutet, und ihre Salze herstellt.
8. Verfahren nach Patentanspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man das2-{l-[3-(o-Allyloxyphenoxy)-2-hydro-

45 xypropyl]-4-piperidyl}-3,4-dihydro-l(2H)-isochinolinon herstellt.
9. Verfahren nach Patentanspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man das 2-{l-[3-(o-Chlorphenoxy)-2-hydroxy-propyl]-4-piperidyl}-3,4-dihydro-l(2H)-isochinolinonher-

50 stellt.
10. Verfahren nach Patentanspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man das 2-{l-[3-(Methoxyphenoxy)-2~pivaloyl-oxypropyl]-4-piperidyl}-3,4-dihydro- l(2H)-isochinolinon herstellt.

55 11. Verfahren nach Patentanspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man das 2-{l-[3-(o-Cyanophenoxy)-2-hydroxy-propyl]-piperidyl-(4) }-3,4-dihydro-1 (2H)-isochinolinon herstellt.

worin Ri einen gegebenenfalls substituierten Arylrest bedeutet, alkj und alk2 unabhängig voneinander niedere Alkylenre-ste sind, die jeweils das mit ihnen verbundene Stickstoffatom und die mit ihnen verbundene Methingruppe durch 2 Kohlenstoffatome trennen, R2 eine gegebenenfalls acylierte Hydroxylgruppe bedeutet, Ph einen gegebenenfalls substituierten o-Phenylenrest bedeutet, R3 und R5 ein Wasserstoffatom und R4 und Rg ein Wasserstoffatom bedeuten, dadurch gekenn-