AT254177B

AT254177B - Verfahren zur Herstellung von neuen Phenoxyessigsäuren und deren Derivaten

Info

Publication number: AT254177B
Application number: AT960564A
Authority: AT
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1963-11-15
Filing date: 1964-11-13
Publication date: 1967-05-10
Also published as: AT254181B; ES306006A1

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Phenoxyessigsäuren und deren Derivaten Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von Phenoxyessigsäurederivaten der Formel
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in welcher Ph einen 1, 2-Phenylenrest bedeutet, Ar einen Phenylenrest darstellt, A eine freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppe bedeutet, die Gruppen R und R2 Niederalkyl, oder zusammengenommen Niederalkylen sind, m für die Zahlen 1, 2 oder 3 steht, R Wasserstoff oder eine aliphatische Gruppe und die Gruppe der Formel- (CnH2n-2) - einen unverzweigten Alkylenrest mit 3-5 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie den Salzen von mit salzbildenden Gruppen versehenen Verbindungen.

Der 1, 2-Phenylenrest Ph ist unsubstituiert oder kann einen oder mehrere, gleiche oder verschiedene Substituenten enthalten ; letztere sind z. B. Niederalkyl, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl oder Isopropyl, ver- äthertes Hydroxyl, wie Niederalkoxy, z. B. Methoxy, Äthoxy, n-Propyloxy oder n-Butyloxy, verestertes Hydroxyl, wie Halogen, z. B. Fluor, Chlor oder Brom, oder Trifluormethyl.

Die Gruppe A steht für die Carboxylgruppe der Formel-C (=0)-OH, kann aber auch eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe der Formel-C (=0)-0-Ra bedeuten, worin Ra in erster Linie für Niederalkyl, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek. Butyl oder tert. Butyl, steht, aber auch substituiertes Niederalkyl, besonders disubstituiertes Amino-niederalkyl bedeuten kann, in welchem die disubstituierte Aminogruppe von der Carboxylgruppe durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist, sowie Niederalkoxy-niederalkyl, worin Niederalkcxy von der Carboxygruppe durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist, bedeuten kann.

Eine disubstituierte Aminogruppe ist in erster Linie Di-niederalkylamino, wie Dimethylamin oder Diäthylamino, sowie N, N-Alkylenimino, worin Alkylen 4-7 Kohlenstoffatome enthält, z. B. Pyrrolidino oder Piperidino, sowie Morpholino oder 4-Niederalkylpiperazino, z. B. 4-Methylpiperazino ; eine Niedera]koxygirppe ist z. B. Methoxy oder Äthoxy.

Eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe A kann auch eine stickstoffhaltige, funktionell abgewandelte Carboxylgruppe sein, wie z. B. eine Carboxamidgruppe, besonders eine Gruppe der Formel - C (=0)-NRb (Re), worin Rb und Rc für Wasserstoff oder Niederalkyl stehen, sowie die Cyangruppe - C=N.

Die Gruppen Ri und R2 stehen für Niederalkyl, besonders Methyl, sowie Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek. Butyl oder tert. Butyl. Sie können auch zu einer Niederalkylengruppe mit 2-7, besonders mit 4-6 Kohlenstoffatomen, zusammengefasst sein und z. B. 1, 4-Butylen, 1, 5-Pentylen oder 1, 6Hexylen sowie 1, 2-Äthylen, 1, 3-Propylen oder 1, 7-Heptylen bedeuten.

Ausser den Gruppen der Formel -O-C (R1) (R2) -A kann die Phenylengruppe Ar einen oder mehrere zusätzliche Substituenten haben ; solche Substituenten sind z. B. Niederalkyl, Halogen oder Halogen-niederalkyl, wie Trifluormethyl.

R ist in erster Linie Wasserstoff, kann aber auch für einen aliphatischen Rest, besonders für Niederalkyl, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl oder Isopropyl, stehen.

Die erfindungsgemäss darstellbaren Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften.

So bewirken sie eine Senkung des Blutcholesterinspiegels und sind somit zur Behandlung von durch Arteriosklerose, Atherosklerose u. ähnl. Krankheiten hervorgerufenen Syndromen verwendbar.

Es wurde auch gefunden, dass die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen eine Vergrösserung der Leber bewirken, welche auf eine Vermehrung und Vergrösserung der Leberzellen zurückzuführen ist.

Sie können daher als Leberschutzmittel, z. B. bei Lebervergiftungen, hervorgerufen durch Chemikalien, wie Tetrachlorkohlenstoff, oder durch Krankheit, wie Lebercirrhose, verwendet werden.

Es wurde ferner festgestellt, dass die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen die Dauer der durch Barbituratverbindungen hervorgerufenen pharmakologischen Effekte verkürzen und deshalb zur Verkürzung von durch Barbituratderivate induziertem Schlaf dienen können.

Besonders wertvoll sind die Verbindungen der Formel
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worin Ph' für 1,2-Phenylen, Niederalkyl-1,2-phenylen, Niederalkoxy-1,2-phenylen oder Halogen-1, 2phenylensteht, n'fürdieZahlen2,3oder4steht,R'WasserstoffoderNiederalkylbedeutet,R'afürWasserstoff, Niederalkyl, Diniederalkylamino-niederalkyl, worin Diniederalkylamino vom Sauerstoff durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist, oder Alkylenimino-niederalkyl, worin Alkylenimino mit 5-7 Ringatomen vom Sauerstoff durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist, und Rx Wasserstoff, Halogen oder Niederalkyl bedeutet, sowie die Salze von mit salzbildenden Gruppen substituierten Verbindungen.

Diese Verbindungen sind besonders solche der Formel
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worin Ph'die oben gegebene Bedeutung hat, insbesondere aber für 1, 2-Phenylen steht, n'die vorhergehende Bedeutung hat, aber besonders für die Zahl 3 steht, und Ra" Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, sowie die Salze, besonders die Alkalimetallsalze von Verbindungen der obigen Formel, in welchen R2" für Wasserstoff steht.

Die neuen Verbindungen werden nach an sich bekanntem Verfahren hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel
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oder ein Salz davon mit einer Verbindung der Formel
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worin X eine reaktionsfähige veresterte Hydroxylgruppe bedeutet, umsetzt und, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung mit einer freien Carboxylgruppe diese in eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe überführt, und/oder, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung mit einer funktionell abgewandelten Carboxylgruppe diese in eine freie Carboxylgruppe oder in eine andere funktionell abgewandelte Carboxylgruppe überführt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung mit einem salzbildenden Substituenten in ein Salz überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt,

und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Gemisch von Isomeren in die einzelnen Isomeren auftrennt.

Ein Salz des Ausgangsmaterials, besonders ein Metallsalz, z. B. ein Alkalimetallsalz, wie ein Lithium-, Natrium- oder Kaliumsalz wird z. B. durch Reaktion des Ausgangsmaterials mit einem salzbildenden Mittel, wie einem Alkalimetallhydrid oder-amid, z. B. Lithiumhydrid, Natriumhydrid, Natriumamid oder Kaliumamid, oder einem andern geeigneten Reagens, wie z. B. einem Alkalimetallniederalkanolat, z. B.

Lithium-, Natrium-oder Kaliummethylat,-äthylat oder-tert.-butylat, der Alkalimetallverbindung eines Kohlenwasserstoffs, z. B. Butyllithium, Phenyllithium oder Phenylnatrium, einem Metallcarbonat, z. B.

Lithium-, Natrium- oder Kaliumcarbonat oder-hydrogencarbonat, einem Metallhydroxyd, z. B. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd oder Calciumhydroxyd, erhalten. Die Herstellung der Metallverbindung wird in Anwesenheit eines Lösungsmittels oder eines Lösungsmittelgemisches vorgenommen, welches auf Grund der physikalisch-chemischen Eigenschaften, wie z. B. der Löslichkeit des Ausgangsmaterials, sowie der Reaktionsfähigkeit der salzbildenden Verbindung, ausgewählt wird.

Das Ausgangsmaterial, besonders ein Salz davon, wird mit der Verbindung der Formel
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umgesetzt, in welcher A, R1, R2 und X die oben gegebene Bedeutung haben, wobei A vor allem eine freie Carboxylgruppe oder eine veresterte Carboxylgruppe, aber auch eine Cyangruppe bedeutet. Eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe X ist besonderes eine mit einer starken Mineralsäure, z. B. einer Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, veresterte Hydroxylgruppe ; die Gruppe X bedeutet demnach besonders Halogen, wie Chlor oder Brom. Andere reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppen bildende Säuren sind z. B. Schwefelsäure sowie starke organische Sulfonsäuren, z. B.

Niederalkansulfonsäuren, wie Methansulfonsäure oder Äthansulfonsäure, oder monocyclische Arylsulfonsäuren, wie p-Toluol-sulfonsäure ; die Gruppe X kann daher auch für Niederalkan-sulfonyloxy, wie Methan-
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oder eine veresterte Carboxylgruppe, aber auch eine Cyangruppe steht, und Hal Halogen ist, welches vorzugsweise ein Atomgewicht über 19 hat und in erster Linie Chlor oder Brom bedeutet.

Die Reaktion des Ausgangsmaterials mit dem reaktionsfähigen Ester wird in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, z. B. in dem zur Herstellung des Salzes verwendeten Lösungsmittel vorgenommen, welches jedoch auch durch ein anderes Verdünnungsmittel ersetzt oder verdünnt werden kann. Die Herstellung des Metallsalzes des Ausgangsmaterials kann auch während der Reaktion vorgenommen werden, z. B. durch Reaktion der Reaktionskomponenten in Gegenwart der salzbildenden Verbindung oder einer andern geeigneten Base.

Das im obigen Verfahren verwendete Ausgangsmaterial ist bekannt oder kann nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. So erhält man es z. B. durch Reaktion einer der Verbindungen der Formeln
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in welcher Ph und R die oben gegebene Bedeutung haben, die Gruppe der Formel - (CnH2n-3) - ein unverzweigter Alkenylenrest mit 3-5 Kohlenstoffatomen ist, welcher die Gruppe R enthält, und die Gruppe der Formel- (CnH2n-2) - einen unverzweigten Alkylenrest mit 3-5 Kohlenstoffatomen bedeutet, welcher die Gruppe R und die Hydroxylgruppe enthält, mit einer Verbindung der Formel H-Ar , in welcher Ar 0 für eine monocyclische Arylgruppe steht, welche durch eine Hydroxylgruppe oder einen in eine solche umwandelbaren Rest substituiert ist, in Gegenwart einer geeigneten Lewissäure, wie z.

B. einer starken morganischen Säure, wie Schwefelsäure, oder einem Friedel-Crafts-Katalysator, wie Aluminiumchlorid,

umsetzt. Eine in Hydroxyl umwandelbare Gruppe ist besonders eine verätherte Hydroxylgruppe, z. B.

Niederalkoxy, wie Methoxy oder Äthoxy ; wenn notwendig, wird eine solche Gruppe nach an sich bekann- ten Methoden in die Hydroxylgruppe übergeführt, wie durch saure Hydrolyse, z. B. mit Bromwasserstoff- säure, Jodwasserstoffsäure oder Pyridin-hydrochlorid.

In einer erhaltenen Verbindung mit einer freien Carboxylgruppe wird diese nach an sich bekannten
Methoden in eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe umgewandelt. So kann z. B. einefreie Carboxyl- gruppe durch Behandeln mit Alkohol, wie z. B. einem Niederalkanol, in Gegenwart eines sauren Vereste- rungsmittels, wie Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, oder mit einer Diazoverbindung, wie einem
Diazoniederalkan, in eine veresterte Carboxylgruppe übergeführt werden. Dies kann auch erreicht werden, indem man die Carboxylverbindung in ein Säurehalogenid, wie Chlorid, umwandelt und dieses mit einem
Alkalimetall-, z. B. Natrium- oder Kalium-Alkoholat, z. B. Niederalkanolat umsetzt, oder die Carboxyl- verbindung mit einem reaktiven Ester eines Alkohols, wie einem aliphatischen Halogenid, z.

B. einem
Niederalkyl-halogenid, bzw. einem disubstituierten Aminoniederalkyl-halogenid oder einem Säureadditions- salz davon, in Gegenwart einer metallsalzbildenden Base, wie Kaliumcarbonat, reagieren lässt, oder nach irgendeinem geeigneten Veresterungsverfahren.

Eine freie Carboxylgruppe in einer erhaltenen Verbindung kann auch in eine von einer veresterten
Carboxylgruppe verschiedene funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, wie z. B. eine stickstoffhaltige, funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, übergeführt werden. So kann z. B. ein Säurehalogenidderivat mit Ammoniak, einem primären Amin oder einem sekundären Amin umgesetzt werden, oder das Ammonium- salz einer erhaltenen Säureverbindung durch Behandeln mit einem geeigneten Dehydratisierungsmittel, z. B. Phosphorpentoxyd oder Phosphoroxychlorid, dehydratisiert werden und so eine Carboxamidverbindung liefern ; letztere kann weiter zur entsprechenden Nitrilverbindung dehydratisiert werden.

Die funktionell abgewandelte Carboxylgruppe einer erhaltenen Verbindung kann in eine freie Carboxyl- gruppe umgewandelt werden, z. B. durch Hydrolyse, wie durch Behandeln mit einer Base, z. B. Natrium- hydroxyd oder Kaliumhydroxyd, oder mit einem andern geeigneten Hydrolysenmittel. Die Cyangruppe oder eine Carboxamidgruppe in einer erhaltenen Verbindung kann durch Hydrolyse mit einer starken Base, z. B. Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, oder mit einer starken Säure, z. B. Schwefelsäure, in die freie Carboxylgruppe abgewandelt werden.

In einer erhaltenen Verbindung kann eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe in eine andere funktionell umgewandelte Carboxylgruppe übergeführt werden. So kann z. B. eine veresterte Carboxyl- gruppe durch Umesterung in eine andere veresterte Carboxylgruppe übergeführt werden, z. B. durch Be- handeln mit einem Alkohol, wie einem Niederalkanol, in Gegenwart eines Umesterungsmittels, z. B. eines
Metallalkoholats, wie eines Alkalimetall-, z. B. Natrium- oder Kalium-, Niederalkanolats oder eines Alu- minium-niederalkanolats, eines Alkalimetallcyanids, wie Kaliumcyanid, sowie Benzyltrimethyl-ammonium- hydroxyd. Eine veresterte Carboxylgruppe kann auch in eine Carboxamidgruppe übergeführt werden, z. B. durch Behandeln mit Ammoniak, einem primären oder einem sekundären Amin, nötigenfalls unter erhöhtem
Druck.

Zusätzlich kann in einer erhaltenen Verbindung eine Cyangruppe in eine veresterte Carboxylgruppe, wie die Carbo-niederalkoxygruppe, umgewandelt werden, z. B. durch Behandeln der Nitrilverbindung mit einem Alkohol, z. B. einem Niederalkanol, in Gegenwart einer geeigneten Mineralsäure, z. B. Schwefel- säure oder Chlorwasserstoffsäure.

Salze von Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit salzbildenden Gruppen, u. zw. Salze mit
Metallen, sowie mögliche Säureadditionssalze, sind in erster Linie pharmakologisch anwendbare Salze, können aber auch als Zwischenprodukte oder zur Reinigung der freien Verbindungen sowie zur Charakteri- sierung dienen. Erhaltene Verbindungen mit einer freien Carboxylgruppe bilden z. B. Ammoniumsalze oder vorzugsweise Metallsalze, wie Alkalimetallsalze, z. B. Natrium- oder Kaliumsalze, oder Erdalkalimetall- salze, z. B. Magnesium- oder Calciumsalze, oder Salze mit organischen Basen. Solche Salze werden z. B. hergestellt durch Reaktion von einer Carboxylverbindung mit einem geeigneten salzbildenden Mittel, wie z. B. Ammoniumhydroxyd, oder einem Alkalimetallhydroxyd,-amid oder-hydrid, wenn erwünscht, in
Gegenwart eines Lösungsmittels, welches verdampft wird.

Ein so erhaltenes Salz kann auch in die freie
Carboxylverbindung durch Behandeln mit einer Säure, z. B. Salzsäure, Schwefelsäure oder Essigsäure, übergeführt werden.

Eine erhaltene Verbindung mit einer säureadditionssalzbildenden Gruppe, wie einer disubstituierten
Aminogruppe, kann in der Form eines Säureadditionssalzes erhalten werden, z. B. mit einer anorganischen
Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit einer organischen Säure, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Trimethylessig-, Glykol-, Milch-, Malon-, Bernstein-,
Malein-, Hydroxymalein-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Salicyl-, 4-Aminosalicyl-, 2-Phenoxybenzoe-, 2- - Acetoxybenzoe-, Nicotin-, Isonicotin-, Methansulfon-, Äthansulfon-, Äthan-l, 2-disulfon-, 2-Hydroxy- äthan-, p- Toluol-sulfon- oder Naphthalin-2-sulfonsäure. Säureadditionssalze, welche vor allem zur Charakterisierung hergestellt werden, sind z.

B. solche mit sauren organischen Nitroverbindungen, wie
Pikrinsäure, Pikrolonsäure oder Flaviansäure, oder mit komplexen Metallsäuren, wie Chlorplatinsäure oder
Reineckesäure. Säureadditionssalzbildende Verbindungen können in Salze übergeführt werden, z. B. durch Reaktion ihrer Lösung in einem Lösungsmittel oder einem Lösungsmittelgemisch mit einer Säure, wie einer der obgenannten Säuren, oder mit einem geeigneten Anionenaustauscher und Isolierung des er-

wünschten Salzes. Letzteres kann in die freie Verbindung durch Reaktion mit einem basischen Mittel, wie einem Metallhydroxyd, Ammoniak oder einem geeigneten Anionenaustauscher, übergeführt werden.

Ein erhaltenes Gemisch von Isomeren, z. B. ein Racemat, kann nach an sich bekannten Methoden in die einzelnen Isomere, z. B. durch Resolution, aufgeteilt werden.

Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z. B. in der Form von pharmazeutischen Präparaten zur enteralen wie oralen, oder parenteralen Gabe, verwendet werden, welche diese Verbindungen zusammen mit pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen enthalten. Für die Bildung solcher Präparate kommen solche Stoffe in Frage, die zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten geeignet sind, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Glukose, Sukrose, Maisstärke, Weizenstärke, Reisstärke, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Calciumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Äthanol, Stearylalkohol, Benzylalkohol, Gummi, Propylenglykol, Polyalkylenglykole u. a. Trägerstoffe oder deren Gemische.

Die Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragées, Kapseln oder Suppositorien, oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten sie Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Farb- oder Geschmacksstoffe, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Die obigen Präparate werden nach an sich bekannten Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Mitteln hergestellt und können, wenn erwünscht, noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

Beim Verfahren der vorliegenden Erfindung werden vorzugsweise solche Ausgangsstoffe verwendet, welche zu den eingangs als besonders wertvoll geschilderten Verbindungen führen.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
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gekocht. 10, 0 g 2-Brom-isobuttersäureäthylester werden zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird während weiterer 6 h unter Rühren am Rückfluss gekocht. Das Erwärmen wird unterbrochen und das Reaktionsgemisch mit 5 ml Äthanol und mit 100 ml Wasser verdünnt. Die organische Phase wird abgetrennt, und die wässerige Lösung zweimal mit Diäthyläther ausgeschüttelt. Die kombinierten organischen Lösungen werden zweimal mit Wasser und mit einer gesättigten wässerigen Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft.

Der Rückstand wird zweimal destilliert und der erwünschte 2-[4'- (1 ", 2", 3", 4"-Tetrahydro-l"-naphthyl) -phenyloxy]- isobutter- säureäthylester der Formel
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wird bei 170-175 /0, 3 mm gewonnen.

Das im obigen Beispiel verwendete Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt :
Zu einer Mischung von 13, 0 g Aluminiumchlorid und 20, 0 g Phenol in 20 ml Hexan wird tropfenweise eine Lösung von 15, 0 g 1, 2, 3, 4-Tetrahydro-l-naphthol in Hexan unter Rühren und Kühlen mit fliessendem Wasser zugegeben. Nachdem die Chlorwasserstoffentwicklung aufgehört hat, wird das Reaktionsgemisch bei Zimmertemperatur für zwei weitere h gerührt und dann in 100 ml eiskalte 6 n-Salzsäure und 50 ml Hexan eingeleitet. Das entstandene Gemisch wird gerührt und das kristalline Produkt abfiltriert und an der Luft getrocknet.

Das erwünschte 1- (4' -Hydroxyphenyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalin wird durch Umkristallisieren aus einer l : 1-Mischung von Äthanol und Wasser gereinigt und schmilzt bei 124-126 o.

Beispiel 2 : Eine Lösung von 8, 5 g 2- [4'- (l", 2", 3", 4"-Tetrahydro-l"-naphthyl)-phenyloxy]-iso- buttersäureäthylester in 30 ml Methanol wird zu einer Lösung von 1, 7 g Kaliumhydroxyd in 30 ml Methanol gegeben, und das Reaktionsgemisch wird während 60 h bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck verdampft, und der Rückstand in Wasser gelöst. Die wässerige Lösung wird zweimal mit Diäthyläther gewaschen und dann mit 15 ml 2 n-Salzsäure angesäuert. Der organische Anteil wird dreimal mit Diäthyläther ausgezogen, und die organischen Lösungen werden mit einer gesättigten wässerigen Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne

eingedampft.

Der Rückstand wird zweimal aus einem Gemisch von Diäthyläther und Hexan umkristallisiert und liefert die 2-[4'-(1",2",3",4"-Tetrahydro-1"-naphthyl)-phenyloxy]-isobuttersäure der Formel
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welche bei 131--132 schmilzt.

Beispiel 3 : Eine Lösung von 9, 3 g 2- [4'- (1", 2", 3", 4"-Tetrahydro-l"-naphthyl)-phenyloxy]-isobutter- säure in 25 ml Toluol und 25 ml Dimethylformamid wird unter Rühren innerhalb 15 min mit 1, 5 g einer 56% igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl und dann mit 18 ml 2-Diäthylaminoäthylchlorid versetzt. Das Gemisch wird 3 h gerührt, wobei das feste Material in Lösung geht ; diese wird mit etwas Benzol verdünnt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der braune flüssige Rückstand wird mit Äther extrahiert, die organische Lösung getrocknet und eingedampft und der flüssige Rückstand zu einer Lösung von 5, 2 g Zitronensäure in 50 ml Methyläthylketon gegeben.

Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und aus Aceton umkristallisiert und man erhält so das 2-[4'-(1",2", 3", 4"-Tetrahydro-l"- -naphthyl)-phenyloxy]-isobuttersäure-2-diäthylaminoäthylester-citrat der Formel
EMI6.2
welches bei 99-101 C schmilzt.

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Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Phenoxyessigsäuren und deren Derivaten der allgemeinen Formel EMI6.3 <Desc/Clms Page number 7> in welcher Ph einen 1, 2-Phenylenrest bedeutet, Ar einen Phenylenrest darstellt, A eine freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppe bedeutet, die Gruppen Rl und R2 Niederalkyl, oder zusammengenommen Niederalkylen sind, m für die Zahlen 1, 2 oder 3 steht, R Wasserstoff oder eine aliphatische Gruppe und die Gruppe der Formel - (CnH2n-2) - einen unverzweigten Alkylenrest mit 3-5 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder Salzen von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI7.1 oder ein Salz davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI7.2 worin A,

Ri und R2 die oben gegebene Bedeutung haben und X für eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe steht, umseztt und, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung mit einer freien Carboxylgruppe eine solche in eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe überführt, und/oder wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung mit einer funktionell abgewandelten Carboxylgruppe eine solche in eine freie Carboxylgruppe oder in eine andere funktionell abgewandelte Carboxylgruppe überführt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung mit einem salzbildenden Substituenten in ein Salz überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt, und/oder wenn erwünscht, ein erhaltenes Gemisch von Isomeren in die einzelnen Isomeren auftrennt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Alkalimetallsalz als Ausgangsstoff verrwendet.

3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial verwendet, worin X für Halogen steht.

4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktionskomponenten in Gegenwart eines salzbildenden Mittels umgesetzt werden.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI7.3 worin Ph'für 1, 2-Phenylen, Niederalkyl-l, 2-phenylen, Nieèer2Jkoxy-l, 2-phenylen oder Halogen-1, 2phenylen steht, n'für die Zahlen 2,3 oder 4 steht, R'Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet und Rx Wasserstoff, Halogen oder Niederalkyl bedeutet, oder Alkalimetallsalze davon als Ausgangsstoffe verwendet.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI7.4 worin Ph'und n'die im Anspruch 5 gegebene Bedeutung haben oder Alkalimetallsalze davon als Ausgangsstoffe verwendet.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man 1- (4'-Hydroxy- phenyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalin oder seine Alkalimetallsalze als Ausgangsstoffe verwendet.