CH619224A5

CH619224A5 -

Info

Publication number: CH619224A5
Application number: CH918979A
Authority: CH
Inventors: Kurt Dr Eichenberger; Christian Dr Egli; Hans Dr Kuehnis; Oswald Dr Schier; Lincoln Harvey Dr Werner
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1974-12-16
Filing date: 1979-10-11
Publication date: 1980-09-15
Also published as: CH619221A5; US4000287A; CH619223A5; CH619220A5; CH619222A5

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Piperidinderivate der Formell

40

umsetzt, wobei Rx, alkj, alk2, Ph, Rg und R6 die angegebenen Bedeutungen haben, und X für die Gruppe R2, wobei R2 die angegebene Bedeutung hat, steht und Z eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe bedeutet, oderX und Z zusammen eine Epoxygruppe bilden, und gegebenenfalls ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder eine freie Verbindung in eines ihrer Salze überführt.

2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung der F ormel I, worin R2 die Hydroxylgruppe bedeutet, diese acyliert.

3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Isomerengemisch in die reinen Isomeren auftrennt.

4. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel Ib h R5

r1-o-ch2-ch-ch2-

OO

(I)

pH Re

1 °v V .

/4\ 1 /-\ /V

V /CH-< II

•f — V v

R II

0

(Ib)

worin R' ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, einen niederen Alkenylrest, einen niederen Alkinylrest, einen 5-7-gliedrigen Cycloalkylrest, einen Carbamoylniederalkylrest, eine Hydroxy-, eine niedere Alkoxygruppe, eine niedere Al-

worin Rj einen gegebenenfalls substituierten Arylrest bedeu-50 tet, alkx und alk2 unabhängig voneinander niedere Alkylenre-ste sind, die jeweils das mit ihnen verbundene Stickstoffatom und die mit ihnen verbundene Methingruppe durch 2 Kohlenstoffatome trennen, R2 eine gegebenenfalls acylierte Hydroxylgruppe bedeutet, Ph einen gegebenenfalls substituierten o-55 Phenylenrest bedeutet, R5 einen niederen Alkylrest oder ein Wasserstoffatom undR6 ein Wasserstoffatom bedeutet, oder Re zusammen mit Rg für eine Oxogruppe steht.

In der DOS 2 143 794 (Farbwerke Hoechst) werden 3,4-Di-hydro-2H-isochinolin-l-one beschrieben, die jedoch in ihrer 60 Konstitution von den erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der Formel I stark abweichen. Die von uns hergestellten Verbindungen sind Piperidinderivate, die in 4-S tellung durch einen Isoindolinrest substituiert sind. Auch in der Ver-wendung weichen beide Verbindungstypen voneinander ab. 65 Die erfindungsgemässen Verbindungen weisen in erster Linie blutdrucksenkende Eigenschaften und die V erbindungen der DOS 2 143 794 Cholesterin- undTriglyceridspiegel-senkende Eigenschaften auf, d.h. die Serumlipidwerte werden gesenkt.

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Die in der DOS 2 143 794 beschriebenen Verbindungen können lediglich als zum Stand der Technik gehörend betrachtet werden, die jedoch in keiner Weise die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I tangieren.

Ein gegebenenfalls substituierter Arylrest Rx ist beispielsweise ein durch einen, zwei oder mehr Substituenten substituierter Phenyl-, Indenyl- oderNaphthylrest, wie zB. gegebenenfalls substituierter 2,3-Dihydro-5- oder 6-Indenylrest, sowie ferner z.B. ein gegebenenfalls substituierter 5,6,7,8-Te-trahydro-1- oder -2-Naphthylrest. Bevorzugt ist ein einfach oder zweifach substituierter Phenylrest oderNaphthylrest und ganz besonders ein einfach substituierter Phenylrest.

Der Arylrest Rx ist beispielsweise durch aliphatische oder cycloaliphatische Kohlenwasserstoffreste substituiert, insbesondere durch niedere aliphatische Kohlenwasserstoffreste, welche auch substituiert sein können. Beispiele solcher gegebenenfalls substituierter niederer aliphatischer oder cyclo-aliphatischer Kohlenwasserstoffreste sind niedere Alkylgrup-pen, niedere Alkenylgruppen, niedere Alkinylgruppen, Cyclo-alkylgruppen mit 5 bis 7 Ringgliedern, Niederalkoxynieder-alkylgruppen, Niederalkylthioniederalkylgruppen, Hydroxy-niederalkylgruppen, Halogenniederalkylgruppen, Carbamoyl-niederalkylgruppen, N iederalkoxycarbonylaminoniederalkyl-gruppen und Acylaminoäthylgruppen.

Ein Substituent eines Arylrestes Rj kann auch gegebenenfalls durch einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, insbesondere durch einen niederen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, welcher noch weiterhin substituiert sein kann, ver-äthertes Hydroxy sein. Beispiele solcher Reste sind niedere Alk-oxygruppen, niedere Alkenyloxygruppen, niedere Alkinyloxy-gruppen, Hydroxyniederalkoxygruppen, Niederalkoxynieder-alkoxygruppen, Niederalkylthioniederalkoxygruppen, Aiyl-niederalkoxygruppen, wie Phenylniederalkoxygruppen, sowie Hydroxygruppen.

Der Arylrest Rt kann auch durch folgende Substituenten substituiert sein: Niederalkanoylgruppen, Niederalkanoyloxy-gruppen, Niederalkylmercaptogruppen, Acylaminogruppen, Halogenatome, Cyano-, Amino- undNitrogruppen.

Weitere mögliche Substituenten des Arylrestes Rx sind gegebenenfalls substituierte Carbamoylgruppen, wie z.B. N-Mononiederalkylcarbamoylgruppen, N ,N -Diniederalkylcarba-moylgruppen oder N ,N-N iederalkylencarbamoylgruppen.

Als Substituenten des Aiylrestes Rx kommen ferner gegebenenfalls substituierte Ureidogruppen in Betracht.

Speziell hervorzuheben als Substituenten des Arylrestes sind gegebenenfalls niederalkylierte Carbamoylreste. Acyl-aminoäthenylreste wie z.B. Niederalkanoylaminoäthenylreste und Niederalkoxycarbonylaminoniederalkylreste (die am Phenylrest vorzugsweise in para-Stellung stehen), sowie Cyanogruppen (die am Phenylrest vorzugsweise in ortho-Stel-lung stehen) und Niederalkanoylreste (die am Phenylrest vorzugsweise in ortho- oder para-Stellung stehen). Besonders bevorzugt als Substituenten des Arylrestes sind jedoch Halogenatome (die am Phenylrest vorzugsweise in o- oder p-Stellung stehen) und Hydroxygruppen (die am Phenylrest vorzugsweise in para-Stellung stehen) und vor allem Niederalkoxynieder-alkylgruppen und Acylaminogruppen (die am Phenyl vorzugsweise in para-Stellung stehen), sowie niedere Alkylreste, niedere Alkenylreste, Cycloalkyl mit 5 bis 7 Ringgliedern, niedere Alkoxygruppen, niedere Alkenyloxygruppen und niedere Al-kinyloxygruppen (die am Phenyl vorzugsweise in ortho-Stel-lung stehen).

Niedere Alkylenreste alkx bzw. alk2 sind beispielsweise 2,3-Butylenreste, 1,2-Butylenreste, l,l-Dimethyl-l,2-äthyl-reste, oder vorzugsweise 1,2-Propylenreste oder insbesondere 1,2-Äthylenreste.

Der o-Phenylenrest Ph kann einen, zwei oder mehr Substituenten tragen; er enthält vorzugsweise aber nicht mehr als zwei Substituenten. Als Substituenten des o-Phenylenrestes kommen insbesondere in Betracht: niedere Alkylreste, niedere Alkoxygruppen, Halogenatome, Trifluoromethylgrappen, Hydroxylgruppen sowie in zweiter Linie auch Acylamino-5 gruppen, Nitrogruppen und Aminogruppen.

Eine gegebenenfalls acylierte Hydroxylgruppe R2 ist beispielsweise eine Niederalkanoyloxygruppe, wie z.B. eine Acet-oxy, Propionyloxy- oder Butyryloxygruppe oder vorzugsweise die Pivaloyloxygruppe, oder vor allem eine freie Hy-io droxygruppe.

Wo nichts anderes angegeben, sind niedere Reste solche Reste, die nicht mehr als 7 Kohlenstoffatome und vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten.

Niedere Alkylreste sind beispielsweise Methyl-, Äthyl-, 15 n-Propyl- oder Isopropylreste, oder geradkettige oder verzweigte Butyl-, Pentyl- oderHexylreste, die in beliebiger Stellung gebunden sein können.

Niedere Alkenylreste sind insbesondere Allyl- oder Meth-allylreste und als niederer Alkinylrest kommt vor allem der 2o Propargylrest in Betracht.

Als Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Ringgliedern kommt vor allem die Cyclohexylgruppe in Betracht.

Niederalkoxyniederalkylreste sind z.B. solche, die sich aus den genannten niederen Alkylresten zusammensetzen, bei-25 spielsweise M ethoxymethyl, Äthoxymethyl, n-Propoxymethyl, n-Butoxymethyl, 2-(n-Butoxy)-äthyl, 3-(n-Propoxy)-propyl oder insbesondere 2-Methoxyäthyl.

Niederalkylthioniederalkylgruppen sind z.B. solche, die sich aus den genannten niederen Alkylresten zusammensetzen 30 und sind somit beispielsweise Methylthiomethyl, 2-Äthylthio-äthyl, 3-Methylthio-n-propyl und besonders 2-Methylthio-äthyl.

Hydroxyniederalkylgruppen sind vor allem solche, in denen der Niederalkylteil obige Bedeutung hat, wie z.B. 2-Hy-35 droxyäthyl, 3-Hydroxy-n-propyl und besonders Hydroxyme-thyl.

Als Halogenniederalkylreste kommen insbesondere diejenigen in Betracht, die sich von den genannten Alkylresten ableiten und in denen das Halogenatom ein Bromatom oder 40 insbesondere ein Chlor- oder Fluoratom ist, wie zB. Chlormethyl, 2-Chloräthyl, Dichlormethyl und insbesondere Trifluormethyl.

U nter Niederalkoxycarbonylaminoniederalkylgruppen werden z.B. solche Reste verstanden, deren Niederalkylteile 45 sich von den genannten Niederalkylgruppen ableiten. Solche Gruppen sind z.B. Methoxycarbonylaminomethyl, Äthoxy-carbonylaminomethyl, 4-MethoxycarbonyIamino-n-butyl, 2-Äthoxycarbonylaminoäthyl, 3-Äthoxycarbonylamino-n-propyl und besonders 2-Methoxycarbonylamino-äthyl und 3-Meth-50 oxycarbonylamino-n-propyl, Carbamoylmethyl oder 2-Carbamoyläthyl.

Acylamino-äthenylgruppen sind insbesondere Reste der Formel

55

60

Rs

^9 ^10

R.-C-N-C = C-

O

worin R7 eineNiederalkyl- oderNiederalkoxygruppe, z.B. eine der oben bzw. unten genannten, oder eine Aminogruppe, d.h. primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppe, vorzugsweise eine Mono- oder Diniederalkylaminogruppe, ist, worin 65 als niedere Alkylreste die genannten in Betracht kommen; Rg Wasserstoff oder eineNiederalkylgruppe, z.B. eine der genannten, ist, R9 Wasserstoff, eine Niederalkylgruppe, z.B. eine der genannten, Carboxyl oderNiederalkoxycarbonyl, worin

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der Niederalkoxyteil sich z.B. von den genannten niederen nannten niederen Alkylreste. Die N,N-Niederalkylencarba-

Alkylresten ableitet; R10 Wasserstoff oder eineNiederalkyl- moylreste enthalten als Niederalkylenreste insbesondere Bu-

gruppe, z.B. eine der genannten, ist. tylen-1,4- oder Pentylen-l,5-reste. Beispiele für solche Reste

Niederalkoxyreste sind insbesondere solche Reste, die sich sind N-Methylcarbamoyl-, N,N-Dimethylcarbamoyl-, Pyrroli-

von den genannten niederen Alkylresten ableiten. Beispiele 5 dinocarbocarbonyl- und Piperidino-carbonylreste.

solcher Niederalkoxyreste sind Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Eine gegebenenfalls substituierte Ureidogruppe ist bei-

Isopropoxy, n-Butoxy, n-Amyloxy. Zwei Niederalkoxyreste, spielsweise eine solche, in der die freie Aminogruppe gegebe-

insbesondere zwei benachbarte, können auch verbunden sein, nenfalls durch Niederalkylgruppen, z.B. die genannten, substi-

wie Niederalkylendioxy, z£. Methylendioxy. tuiert sein kann, wie z.B. eine N',N'-Dimethylureidogruppe

Niedere Alkenyloxyreste sind beispielsweise Allyloxy- ' 10 oder N',N'-Diäthylureidogruppe. Wenn die Ureidogruppe oder Methallyloxyreste. durch zweiwertige Reste substituiert ist, sind diese Reste, die

Niedere Alkinyloxyreste sind insbesondere Propargyloxy- gegebenenfalls durch Heteroatome unterbrochen und/oder reste. substituiert sein können, vorzugsweise niedere Alkylenreste,

Hydroxyniederalkoxyreste sind insbesondere solche, die die geradkettig oder verzweigt sein können und vor allem 4-6

sich von den genannten Hydroxyniederalkylgruppen ableiten, 15 Kettenkohlenstoffatome bei ununterbrochener Kohlenstoff-

wobei jedoch vorzugsweise die beiden Sauerstoffatome durch kette bzw. 4 oder 5 Kohlenstoffatome bei durch Heteroatome mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt werden. unterbrochener Kohlenstoffkette aufweisen. Als Heteroatome

Niederalkoxyniederalkoxyreste sind z.B. solche, die sich kommen insbesondere Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff in von den genannten Niederalkoxyresten ableiten. Beispiele sol- Frage. Beispiele für derartige Reste sind Butylen-(1,4)-, Penty-

cher Reste sind z.B. Methoxymethoxy, Äthoxymethoxy, 1- 20 len-(l,5)-, Hexylen-(1,5)-, Hexylen-(2,5)-, Hexylen-(1,6)-,

Methoxyäthoxy, 4-Methoxy-n-butoxy, 3-Methoxy-n-butoxy Heptylen-(1,6)-, 3-Oxypentylen-(l,5)-, 3-Oxahexylen-(l,6)-,

und insbesondere 3-Methoxy-n-propoxy, 2-Methoxyäthoxy, 3-Thiapentylen-(l,5)-, 2,4-Dimethyl-3-thiapentylen-(l,5)-, 3-

und 2-Äthoxyäthoxy. Niederalkyl-3-azapen1ylen-(l,5)-, wie 3-Methyl-3-aza-penty-

Niederalicylthioniederalkoxygruppen sind z.B. solche len-(l,5)- oder 3-Azahexylen-( 1,6)-reste.

Gruppen, die sich von den genannten niederen Alkylresten 25 Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakolo-

ableiten. Beispiele solcher Gruppen sind Methylthiomethoxy, gische Eigenschaften. So zeigen sie eine blutdrucksenkende

2-Äthylthioäthoxy, 3-Methylthio-n-propoxy und besonders Wirkung, wie sich im Tierversuch, z.B. bei i.v. Gabe in Dosen

2-Methylthioäthoxy. von etwa 0,01-1 mg/kg an der narkotisierten Katze zeigen

Phenylniederalkoxyreste sind insbesondere a-Phenylnie- lässt. Ferner bewirken die neuen Verbindungen eine Tachy-

deralkoxyreste, wie Benzyloxyreste, können aber auch andere. 30 cardiehemmung, wie sich ebenfalls im Tierversuch zeigen solche Reste sein, die sich von den genannten niederen Alkyl- lässt, z.B. in in vitro Versuchen bei Konzentrationen von 0,3

resten ableiten, wie z.B. der Phenäthoxyrest. bis 3 y/ml am isolierten Meerschweinchenherz nach Langen-

Als niedere Alkanoylreste seien vor allem Pivaloyl-, Pro- dorff (Auflösung der Tachycardie durch Isoproterenol pionyl- oder Butyrylreste, vor allem aber der Acetylrest ge- [5 X 10-9 7/ml] bzw. Histamin [3 X IO-7 y/ml]). Weiter benannt; Alkanoyloxyreste sind z.B. solche, in denen der Alka- 35 wirken die neuen Verbindungen eine Vasodilatation, die sich noylteil obige Bedeutung hat. am Tier, z.B. am narkotisierten Hund durch Messung der Hä-Niederalkylmercaptogruppen sind z.B. solche Gruppen, modynamik bei einer intraduodenalen Verabreichung in einer die sich von den genannten niederen Alkylresten ableiten. Dosis von etwa 10 mg/kg zeigen lässt.

Beispiele solcher Gruppen sind Äthylmercapto, Isopropylmer- Weiter besitzen die neuen Verbindungen eine noradreno-

capto, n-Butylmercapto und besonders Methylmercapto. 40 lytische Wirkung, die sich in vitro, z.B. in Versuchen an iso-

Acylaminogruppen sind insbesondere solche, die als Acyl- Herten perfundierten Mesenterialarterien von Ratten bei Konreste cycloaliphatische, aromatische, araliphatische und vor al- zentrationen von 0,001-0,01 y/ml zeigen lässt.

lem aliphatische Acylreste enthalten. Ferner zeigen die neuen Verbindungen einen antiarryth-

Aliphatische Acylreste der Formel R-CO- sind insbesonde- mischen und positiv inotropen Effekt.

re solche, in denen R ein niederer Alkylrest, z.B. einer der ge- « Die neuen Verbindungen können demgemäss insbesonde-

nannten, ist. re als antihypertensive Mittel und als vasodilatative Mittel Ver-

Cycloaliphatische Acylreste der Formel R'-CO- sind insbe- Wendung finden. Ferner können die neuen Verbindungen als sondere solche, in denen R' einen gegebenenfalls niederalky- Ausgangs- und Zwischenprodukte für die Herstellung anderer,

Herten niederen Cycloalkylrest, vor allem einen mit 3 bis 7, insbesondere therapeutisch wirksamer Verbindungen dienen,

insbesondere 5 bis 7 Ringgliedern, wie z.B. den Cyclopropyl-, so Hervorzuheben sind auch Verbindungen der Formel Ib Cyclopentyl-, Cyclohexyl- und Cycloheptylrest, bedeutet. .

Als aromatische bzw. araliphatische Acylreste seien z.B. R" , R^\

Benzoyl-und Naphthoylreste bzw. Phenylniederalkanoylreste, .J.. | 2 /'v/%

wie Phenylacetyl-, a- und ß-Phenylpropionylreste genannt. \_ 0 _c_ch *[

Die genannten Acylreste können noch weiter substituiert 55 2 2 \_./ \_/\ ^

sein. ' t c •

Als Substituenten für die aromatischen und aliphatischen a 11

Acylreste - wobei die Substituenten vorzugsweise an den Rin- 0 gen sitzen — seien beispielsweise genannt: niedere Alkyl- oder

Alkoxyreste, wie die oben genannten, Halogenatome, wie die 60 worin R' ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, einen unten genannten oder das Pseudohalogen Trifluormethyl. Die niederen Alkenylrest, einen niederen Alkinylrest, einen 5-7-

Substitution kann hierbei ein-, zwei- oder mehrfach sein. gliedrigen Cycloalkylrest, einen Carbamoylniederalkylrest,

Bevorzugte Acylreste sind Benzoyl und besonders Nieder- eine Hydroxy-, eine niedere Alkoxygruppe, eine niedere Alke-

alkanoyl, wie Acetyl. nyloxygruppe, eine niedere Alkinyloxygruppe, ein Halogen,

Als Halogenatome kommen insbesondere Fluor-, oder 65 eine Trifluormethylgruppe oder eine Cyanogruppe bedeutet,

Bromatome, vor allem Chloratome in Betracht. R" und R'" je ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest,

Die N-Mononiederalkyl- und N,N-Diniederalkylcarba- eine Hydroxygruppe, einen niederen Alkoxyrest, ein Halogen-

moylgruppen enthalten als Niederalkylteil z.B. die oben ge- atom, eine Trifluormethylgruppe, die Nitrogruppe, eine Ami-

(Ib)

5

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io

15

nogruppe, eine Alkanoylaminogruppe, R'2 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkanoylaminogruppe, insbesondere den Acetyl-, Propionyl- oder Pivaloylrest, R5 und Rg je ein Wasserstoffatom, oder Rs und Rg zusammengenommen eine Oxogruppe bedeuten und ihre Salze. In den genannten Ver- 5 bindungen befindet sich der Substituent R' bevorzugt in einer der Orthostellungen, R" in einer der MetaStellungen oder in der Parastellung und R'" bevorzugt in Metastellung zur Car-bonylgruppe und Parastellung zur Methylengruppe.

Besonders hervorzuheben sind auch Verbindungen der Formel Ib, worin R' die Methyl-, Allyl-, Cyclohexyl-, Carba-moylmethyl-, Methoxy-, Allyloxy-, Propargyloxygruppe,

Chlor, Brom, die Trifluoromethyl- oder Cyanogruppe bedeutet, R" und R'" je ein Wasserstoffatom, die Methyl-, Methoxy-oder Acetylaminogruppe, R'2 ein Wasserstoffatom, die Acetyl-, Propionyl- oder die Pivaloylgruppe, R5 und Rg je ein Wasserstoffatom bedeuten und ihre Salze. Bei den aufgezählten Verbindungen ist R' vorzugsweise die o-Methyl-, o-Allyl-, o-Cyclohexyl-, p-Carbamoylmethyl-, o-Methoxy-, o- Allyloxy-, o-Propargyloxygruppe, o- oder p-Chlor, -Brom oder 20 -Trifluormethyl oder die o-Cyanogruppe, R" ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom, die m-Methyl-, m-Methoxy-, m-Acetyl-aminogruppe, R'2 ist ein Wasserstoffatom, die Acetyl-, Propionyl- oder die Pivaloylgruppe und R'", R5 und Rg je ein Wasserstoffatom und ihre Salze. , 25

Besonders zu nennen von den Verbindungen der Formel Ib sind das l-[3-(o-Methoxyphenoxy)-2-hydroxypropyl]-4-(l--oxo-isoindolino)-piperidin und das l-[3-(o-Cyanophenoxy)--2-hydroxypropyl]-4-(l-oxo-isoindolino)-piperidin und ihre therapeutisch verwendbaren Säureadditionssalze, welche bei- 30 spielsweise an der narkotisierten Katze bei intravenöser Applikation in einer Dosis von 0,01 mg/kg eine deutliche Blutdrucksenkung hervorruft.

Die neuen Verbindungen der Formel I werden erfindungs-gemäss nach einer an sich bekannten Methode erhalten, indem 35 man eine V erbindung der F ormel

X

R1-0-CH2-C-CH2-Z

(II) 40

mit einer Verbindung der Formel slk.

H

• <> •

alk2

an)

45

50

umsetzt, wobei Rx, alkl5 alk2, Ph, R5 und Re die angegebenen Bedeutungen haben bedeutet, und X für die Gruppe R2, wobei 55 R2 die angegebene Bedeutung hat, steht und Z eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe bedeutet, oderX und Z zusammen eine Epoxygruppe bilden.

Eine reaktionsfähige, veresterte Hydroxylgruppe ist insbesondere eine durch eine starke, anorganische oder organische 60 Säure, vor allem eine Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, Brom wasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure, ferner Schwefelsäure oder eine organische Sulfonsäure, beispielsweise Benzolsulfonsäure, p-Brombenzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, veresterte Hydroxylgruppe. So steht Z 65 insbesondere für Chlor, Brom oder Jod.

Diese Umsetzung wird in der üblichen Weise durchgeführt. Bei Verwendung eines reaktionsfähigen Esters als Ausgangsmaterial wird vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels und/oder mit einem Überschuss der Verbindung der Formel lila gearbeitet.

In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Endstoffe Substituenten abspalten, einführen und umwandeln.

So kann man beispielsweise in Verbindungen der Formel I, worin Rx einen durch einen in eine gegebenenfalls substituierte Carbamoylgruppe überführbaren RestZ" substituierten Arylrest bedeutet, Z" in eine gegebenenfalls substituierte Carbamoylgruppe überführen.

Ein Rest Z" ist dabei vor allem eine eine Oxogruppe enthaltende gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxyl-gruppe.

Eine eine Oxogruppe enthaltende funktionell abgewandelte Carboxylgruppe ist beispielsweise eine veresterte Carboxyl-gruppe, wie insbesondere mit einem niederen Alkanol oder Aralkanol, wie Methanol, Phenol, p-Nitrophenol, oder Ben-zylalkohol veresterte Carboxylgruppe oder eine aktivierte veresterte Carboxylgruppe, wie eine mit Cyanmethanol veresterte Carboxylgruppe, oder eine Säurehalogenid-, wie insbesondere Säurechlorid-gruppierung oder eine Säureazid- oder Säure-anhydrid-gruppierung. Als Säureanhydrid-gruppierungen kommen insbesondere solche von gemischten Anhydriden, insbesondere von gemischten Anhydriden mit Kohlensäure-monoalkylestern, wie Kohlensäuremonoäthyl- oder -isobutyl-ester in Betracht.

Die Umwandlung der Gruppe Z" erfolgt zJ3. durch Umsetzen mit Ammoniak oder einem entsprechenden mindestens ein Wasserstoffatom aufweisenden Amin.

Die Umsetzung erfolgt in üblicher Weise, insbesondere bei erhöhter Temperatur, gegebenenfalls drastisch erhöhter Temperatur, wie bis über 200°C, wenn erwünscht unter Druck und wenn erwünscht mit einem Überschuss des jeweiligen Amins. Arbeitet man bei Zimmertemperatur oder nur mässig erhöhter Temperatur, so erfolgt die Umsetzung vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel bei längerer Reaktionszeit. Inerte Lösungsmittel sind z.B. Alkohole, wie Methanol und Äthanol, Äther, wie Diäthyläther oder Dioxan, Benzol und dgl. : Ferner kann man beispielsweise in Verbindungen der For-imel I, worin Rx einen durch einen in ein gegebenenfalls substituierte Ureidogruppe überführbaren Rest Z" substituierten Arylrest bedeutet, Z'" in eine gegebenenfalls substituierte Ureidogruppe überführen.

Z'" ist dabei insbesondere ein reaktionsfähig abgewandelter Carboxyaminorest, wie ein durch ein niederes Alkanol oder Phenol veresterter Carboxyaminorest oder ein entsprechender Ha logencarbonylamino- wie insbesondere ein Chlor-■ carbonylaminorest.

Die Umwandlung in die Ureidogruppe erfolgt z.B. durch Umsetzen mit Ammoniak oder einem entsprechenden mindestens ein Wasserstoffatom aufweisenden Amin.

Diese Umsetzung kann in üblicher Weise, insbesondere unter Verwendung eines Überschusses an Ammoniak oder Amin und gegebenenfalls in einem Lösungsmittel und vorzugsweise bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.

Ferner kann man erhaltene Verbindungen, in denen Rx einen durch einen Hydroxyalkyl-, Hydroxyalkoxy-, Mercapto-alkyl- oder Mercaptoalkoxyrest substituierten Arylrest bedeutet, alkylieren, z.B. durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester eines entsprechenden Alkanols. Reaktionsfähige Ester sind dabei vor allem Ester mit starken anorganischen oder organischen Säuren, vorzugsweise mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, mit Schwefelsäure, oder mit Arylsulfonsäuren, wie Benzol-, p-Brombenzol- oder p-Toluolsulfonsäure.

Die Umsetzung kann in üblicher Weise, vorteilhaft in Anwesenheit von Lösungsmitteln und beispielsweise in Anwesenheit von Kondensationsmitteln, wie basischen Kondensations-

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6

mittein, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur erfolgen.

Ferner kann man in Verbindungen der F ormel I, worin Rx einen durch einen Z2-alkyl- oder Z2-alkoxyrest substituierten Arylrest bedeutet und Z2 für eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe Rj steht, durch Umsetzen mitAlkanolen bzw. Alkylmerkaptanen in Alkoxy- bzw. Alkylmercaptoalkyl-bzw. -alkoxyreste umwandeln.

Reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppen sind dabei insbesondere mit den genannten starken Säuren veresterte Hydroxylgruppen.

Die Umsetzung kann in üblicher Weise, vorteilhaft in Anwesenheit von Lösungsmitteln und beispielsweise in Anwesenheit von Kondensationsmitteln, wie basischen Kondensationsmitteln, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur erfolgen.

F erner kann man in V erbindungen der F ormel I, worin Rx einen durch eine Hydroxylgruppe substituierten Arylrest bedeutet, die Hydroxylgruppe in eine Gruppe der Formel RxO-umwandeln, worin R* einen Alkylrest, einen Alkenylrest, einen Alkinylrest, einen Alkoxyalkylrest oder einen Alkylmer-captoalkylrest bedeutet. Diese Umwandlung kann in üblicher Weise erfolgen, beispielsweise durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der Formel RxOH oder einem Diazoalkan, wie Diazomethan. F erner kann man Hydroxylgruppen im Rest Ph alkylieren, z.B. durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester eines niederen Alkanols oder einem Diazoalkan, wie Diazomethan.

Reaktionsfähige Ester sind vor allem Ester mit starken anorganischen oder organischen Säuren, vorzugsweise mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäuren, mit Schwefelsäure, oder mit Arylsulfonsäuren, wie Benzol-, p-Brombenzol- oder p-Toluolsulfonsäure.

Die Umsetzung kann in üblicher Weise erfolgen, vorteilhaft in Anwesenheit von Lösungsmitteln. Bei der Verwendung von reaktionsfähigen Estern arbeitet man vorzugsweise in Anwesenheit von Kondensationsmitteln, wie basischen Kondensationsmitteln oder man setzt die phenolische Hydroxylver-bindung in Form eines Salzes, z.B. eines Metallsalzes, wie eines Alkalimetallsalzes, z.B. des Natrium- oder Kaliumsalzes ein. Dabei kann man bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur arbeiten.

Weiterhin kann man in Verbindungen der Formel I, worin Rj ein durch eine Aminogruppe oder durch einen, eine Aminogruppe enthaltenden Substituenten substituierter Arylrest und/oder Ph einen eine Aminogruppe enthaltenden o-Pheny-lenrest bedeutet, ist, die genannte(n) Aminogruppe(n) acylie-ren, wie z.B. durch Umsetzung mit einem Acylierungsmittel.

Als Acylierungsmittel kommen Carbonsäuren, beispielsweise aliphatische, araliphatische oder cycloaliphatische Carbonsäuren, vorzugsweise in Form ihrer funktionellen Derivate, wie Halogenide, insbesondere Chloride, oder Anhydride, z.B. reine oder gemischte Anhydride, oder innere Anhydride, wie Ketone, in Betracht.

F erner kann man in V erbindungen der Formel I, die Hydroxylgruppen enthalten, diese acyÜeren (verestern). Die Acy-lierung erfolgt in üblicher Weise, z.B. durch Umsetzung mit Carbonsäuren, vorteilhaft in Form ihrer reaktionsfähigen funktionellen Derivate, wie Säurehalogenide, zB. Chloride, Ester, insbesondere Ester mit niederen Alkanolen, wie Methanol und Äthanol, oder aktivierte Ester wie Cyanmethylester, oder reine oder gemischte Anhydride, z.B. gemischte Anhydride mit Kohlensäuremonoalkylestern wie Kohlensäuremonoäthyl- und -isobutylester.

In V erbindungen der F ormel I, die eine acylierte Hydroxy-oder Aminogruppe enthalten, kann man diese in üblicher Weise zur freien Hydroxyl- bzw. Aminogruppe spalten, insbesondere hydrolytisch, je nach Zweckmässigkeit sauer oder basisch katalysiert, z.B. mit anorganischen Säuren oder Alkalilaugen (Basen), z.B. mit Salzsäure oder mit Natronlauge. Sollte eine solche Spaltung bereits im Verlauf einer der obigen Herstellungsmethoden eintreten, so kann eine erhaltene freie s Hydroxyl- oder Aminogruppe gegebenenfalls wie oben beschrieben acyliert werden.

Ferner kann in Verbindungen derFormel I, welche Substituenten mit einer C-C-Doppel- oder -Dreifach-Bindung enthalten, die C-C-Doppel- bzw. -Dreifach-Bindung durch kata-io lytische Hydrierung, wie durch Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, beispielsweise Nickel, Platin oder Palladium, wie Raney-Nickel, Platinschwarz oder Palladium auf Aktivkohle, in eine C-C-Einfach-Bindung überführt werden. Dabei muss darauf geachtet werden, dass andere reis duzierbare Gruppen, nicht angegriffen werden.

In Verbindungen der Formel l, welche Substituenten mit einer C-C-Dreifachbindung enthalten, kann diese ferner lediglich zu einer C-C-Doppelbindung und wenn erwünscht stereospezifisch zu einer C-C-cis- oderC-C-trans-Doppelbindung 20 reduziert werden. Die Reduktion einer C-C-Dreifachbindung zu einer C-C-Doppelbindung kann beispielsweise durch Hydrierung mit 1 Mol Wasserstoff in Gegenwart eines weniger aktiven Hydrierungskatalysators, wie Eisen oder Palladium, beispielsweise Raney-Eisen oder Palladium auf Bariumsulfat, 25 insbesondere bei erhöhter Temperatur, erfolgen. Die Reduktion zu einer C-C-cis-Doppelbindung kann beispielsweise mittels 1 Mol Wasserstoff in Gegenwart eines desaktivierten Katalysators, wie Palladium auf Tierkohle in Gegenwart von Chinolin, Palladium auf Calciumcarbonat in Gegenwart von 30 Bleisalzen, oder auch Raney-Nickel, erfolgen. Die Reduktion zu einer C-C-trans-Doppelbindung kann beispielsweise mittels N atrium in flüssigem Ammoniak erfolgen, wobei insbesondere mit Rücksicht auf eine Harnstoffgruppe kurze Reaktionszeiten und kein Überschuss an Reduktionsmittel ange-35 wendet werden, und wobei gegebenenfalls ein Ammoniumha-logenid, wie Ammoniumchlorid, als Katalysator zugegeben wird.

In erhaltenen Verbindungen der F ormel I die eine a-Aral-kylamino- oder oi-Aralkoxycarbonylaminogruppe bzw. eine 40 a-Aralkoxy- oder a-Aralkoxycarbonyloxygruppe enthalten, kann man diese Reste zu freien Amino- bzw. Hydroxylgruppen spalten. a-Aralkyl ist dabei insbesondere Benzyl. Die Abspaltung kann in üblicherweise erfolgen, insbesondere mittels Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie 45 eines Palladium-, Platin- oder Nickelkatalysators.

In erhaltenen Verbindungen der F ormel I, die an einem aromatischen Kern Nitrogruppen aufweisen, kann man diese zu Aminogruppen reduzieren.

Die Reduktion kann in üblicher Weise erfolgen, z.B. durch so naszierenden Wasserstoff (z.B. mit Eisen und Salzsäure oder mit Alumîniumamalgam) oder mit katalytisch erregtem Wasserstoff, wie Wasserstoff in Gegenwart von P latin-, N ickel-oder Palladiumkatalysatoren.

Die genannten Reaktionen können gegebenenfalls gleich-55 zeitig oder nacheinander und in beliebiger Reihenfolge durchgeführt werden.

Die genannten Reaktionen können in üblicherweise in An- oder Abwesenheit vonLösungs- oder Verdünnungsmitteln, sauren oder basischen Kondensationsmitteln und/oder 60 Katalysatoren bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss unter erhöhtem Druck und/oder unter einer Inertgasatmosphäre durchgeführt werden.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen es erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Säureadditionssalze. So können beispielsweise basische, neutrale oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Heini-, Mono-, Sesqui- oder Poly-

7

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hydrate davon, erhalten werden. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter W eise in die freie Verbindung übergeführt werden, z.B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern. Andererseits können die erhaltenen freien Basen mît organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere solche Säuren verwendet, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind. Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, z.B. Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäuren, z.B. Schwefelsäure, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder he-terocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen*, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure-, Fumar-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embon-säure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.

Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z.B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

Die neuen Verbindungen können je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen als optische Antipoden oder Razemate oder, sofern sie mindestens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, auch als Razematgemische und/ oder als reine geometrische Isomere oder als Gemische derselben (Isomerengemische) vorliegen.

Erhaltene Isomerengemische können aufgrund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden reinen geometrischen Isomeren aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie an einer geeigneten stationären Phase, wie mit einer komplexbildenden Schwermetallverbindung, z.B. mit einer Silberverbindung, vorbehandeltem Kieselgel oder Aluminiumoxid, oder durch Bildung einer SchwermetalladditionsVerbindung, z.B. des Silbernitrat-Komplexes, Trennung derselben in die Addi-tionsverbindung der reinen Isomeren, z.B. durch fraktionierte Kristallisation, und anschliessende Freisetzung der reinen Isomeren.

Erhaltene reine Isomere, zB. trans-Isomere, können in üblicher Weise, zJB. photochemisch, beispielsweise durch Bestrahlen mit Licht geeigneter Wellenlänge, vorteilhaft in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem aliphatischen Kohlenwasserstoff, oder in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, in die jeweils entgegengesetzt konfigurierten Isomeren, z.B. in die cis-Isomeren, umgewandelt werden.

Razematgemische können aufgrund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannterWeise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Razemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.

Erhaltene Razemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen oder durch Umsetzen mit einer mit der razemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, zB. aufgrund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind zJB. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-Toluolweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfon-säure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksame-5 ren L-Antipoden.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, talls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden erhalten werden.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formel

HÎ

VA /"% - /

,alk.

15

\1Ir/~

alk„ CT

II 0

(lila)

20 kann man beispielsweise erhalten, wenn man eine Verbindung der Formel

.alk,

25

Rn-^ lsy-

NH„

worin alk! und alk2 die angegebenen Bedeutungen haben und Rn einen a-Aralkylrest, wie einen Benzylrest, bedeutet, mit 30 einer Verbindung der Formel

E5

40 umsetzt, worin R5 und Rg die angegebenen Bedeutungen haben und X' und Y3 die bei den Formeln VI bzw. IX angegebenen Bedeutungen haben, und in der erhaltenen Verbindung der Formel

Alk

-oo

R.

11

den a-Aralkylrest RX1 durch W asserstoff ersetzt, zB. durch ka-55 talytische Hydrierung wie oben beschrieben.

Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z.B. in F orm pharmazeutischer Präparate, V erwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem z.B. für die en-terale, zB. orale, oder parenterale Applikation geeigneten 60 pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, z.B. Wasser, Gelatine, Milchzuk-ker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzyl-65 alkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Aizneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z.B. als Tabletten, Dragées, Kapseln, Suppositorien, Salben, Crèmen oder in flüssiger Form als Lö-

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sungen (z.B. als Elixier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisie-rungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die Präparate welche auch in der Veterinärmedizin Verwendung finden können, werden nach üblichen Methoden gewonnen.

Die Dosierung der neuen Verbindungen hängt von der Art der zu behandelnden Zustände und von den individuellen Bedürfnissen ab. Beispielsweise kann man die neuen Verbindungen einem Warmblütler von ungefähr 75 kg Körpergewicht in einer täglichen Dosis von etwa 5-100 mg, insbesondere etwa 5-60 mg verabreichen.

Die neuen Verbindungen können auch vorteilhafterweise in Kombination mit anderen Antihypertensiva und/oder Diuretika in pharmazeutischen Präparaten verwendet werden.

Als antihypertensiv wirksame Verbindungen kommen insbesondere solche vom Typ der oi-Amino-ß-hydroxyphenyl--propionsäure, der ß-Amino-ß-alkoxyphenyl-propionsäure, und besonders der Hydrazinopyridazine und der Sympathiko-lytika in Betracht.

Geeignete Diuretika sind Stoffe, die sowohl durch renale als auch durch extrarenale Wirkung auf die Gewebe die Diu-rese erhöhen. Dabei kommen Substanzen mit hemmender Wirkung auf die Rückresorption imTubulus, wie z.B. besonders Saluretika sowie Äthacrinsäure und deren Analoge in Betracht.

Insbesondere geeignet sind Benzothiadiazin-Derivate, wie Thiazide und Hydrothiazide, Benzolsulfonamide, Phenoxy-essigsäuren, Benzofuran-2-carbonsäuren und Benzofuran-2,3--dihydro-2-carbonsäuren.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung ohne sie jedoch einzuschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1

Ein Gemisch von 3,8 g l-(o-Methoxyphenoxy)-2,3-epoxy-propan und 4,32 g 4-(l-Oxo-isoindolino)-piperidin in 35 ml Isopropanol wird während 4 Stunden unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur stellt man mit Salzsäuregas gesättigtem Äthylacetat sauer, um einen pH-Wert von 1 zu erreichen und kühlt anschliessend unterVerwendung eines Eisbades. Nach dem Abfiltrieren wird der Rückstand mit einem eisgekühlten Isopropanol/Diäthyl-äther-Gemisch gewaschen und aus 100 ml Isopropanol umkristallisiert. Man erhält das l-[3-(o-Methoxyphenoxy)-2-hydroxy-propyl]-4-(l -oxo-isoindolino)-piperidin-hydrochlorid, welches bei 172-174° schmilzt.

Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt:

Das Gemisch aus 150,0 g 2-Formyl-benzoesäure und 85,2 g 4-Aminopyridin in 2,8 Liter Toluol wird unter Verwendung eines Wasserabscheiders 2,5 Stunden unter ständigem Rühren unter Rückfluss erhitzt. Das Rühren wird über Nacht bei Raumtemperatur fortgesetzt. N ach dem Abfiltrieren wird der Rückstand mit Toluol gewaschen und man erhält das l-(4-Py-ridylamino)-3-oxophthalan, Smp. 215-220°.

Zu einer Aufschlämmung von 278 g des oben erhaltenen Produktes in 4,7 Liter abs. Äthanol werden 96,0 g Natriumbor-hydrid in Portionen während eines Zeitintervalles von 105 Minuten unter Rühren bei einer Temperatur von 18° hinzugefügt. Das Rühren wird bei Raumtemperatur über Nacht fortgesetzt und das Gemisch anschliessend filtriert. Das Filtrat wird auf ein Volumen von 1,2 Liter eingedampft, gekühlt und der entstandene Niederschlag gesammelt. Man erhält die 2-(4-5 -Pyridylaminomethyl)-benzoesäure, welche oberhalb 250° schmilzt.

180,6 g 2-(4-Pyridylaminomethyl)-benzoesäure werden zu 1,4 Liter konz. Schwefelsäure innerhalb 40 Minuten unter Rühren hinzugefügt. Dabei darf die Temperatur bis ca. 67° io ansteigen. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde bei einer Temperatur von ca. 95° gerührt, auf 25° abgekühlt und langsam auf 4,0 kg Eis gegossen. Das Reaktionsgemisch wird mit ca. 4,5 Liter wässriger Ammoniaklösung neutralisiert, der entstandene Niederschlag abfiltriert und in einem Gemisch aus 15 2,3 Liter Isopropanol und 600 ml Chloroform aufgenommen. Das Gemisch wird während 30 Minuten zum Rückfluss erhitzt, heiss filtriert, das Filtrat abgekühlt und der gebildete Niederschlag gesammelt. Man erhält das 4-(l-Oxo-isoindolino)-py-ridin.

20 30 g des erhaltenen 4-(l-Oxo-isoindolino)-pyridins werden in 400 ml Eisessig in Gegenwart von, 30 g 10%igem Palladiumauf-Holzkohle-Katalysator bei einer Temperatur von 65° und einem Druck von 3 atm bis zur Aufnahme des theoretischen W ertes an-W asserstoff hydriert. N ach dem Abkühlen auf 25 Raumtemperatur wird filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 6-n. Natronlauge aufgenommen, das Reaktionsgemisch mit Chloroform extrahiert und der Extrakt mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und anschliessend im Vakuum eingedampft, so Man erhält das 4-(l-Oxo-isoindolino)-piperidin mit einem Smp. von 144-146°.

Beispiel 2

In analoger Weise, wie unter Beispiel 1 beschrieben, erhält 35 man unter Verwendung der jeweils äquivalenten Mengen an Ausgangsmaterial folgende Verbindungen:

a) l-[3-(2-Chlor-5-methylphenoxy)-2-hydroxypropyl]-4-( 1--oxo-isoindolino)-piperidin-hydrochlorid, Smp. 206-208°;

b) l-[3-(o-Allylphenoxy)-2-hydroxypropyl]-4-(l-oxo-isoindo-40 lino)-piperidin-hydrochlorid, Smp. 205-207°;

c) 1 -[3-(2-Allyl-3-acetylaminophenoxy)-2-hydroxypropyl]-4--(1-oxo- isoindolino)-piperidin-hydrochlorid, Smp. 177-180°;

d) l-[3-(2-Cyclohexylphenoxy)-2-hydroxypropyl]-4-(l-oxo-45 -isoindolino)-piperidin-hydrochlorid, Smp. 214-216°;

e) l-[3-(p- Carbamoylmethylphenoxy)-2-hydroxypropyl]-4--(l-oxo-isoindolino)-piperidin-hydrochlorid, Smp. 266-270°;

f) l-[3-(2-Methoxy-3-methoxyphenoxy)-2-hydroxypropyl]-4-50 -(l-oxo-isoindolino)-piperidin-hydrochlorid, Smp.

161-163°;

g) 1 -[3-(o-Allyloxyphenoxy)-2-hydroxypropyl]-4-( 1 -oxo-iso-indolino)-piperidin-hydrochlorid, Smp. 185-186°;

h) l-[3-(o-Propargyloxyphenoxy)-2-hydroxypropyl]-4-( 1 -oxo-55 -isoindolino)-piperidin-hydrochlorid, Smp. 173-175°;

i) 1 -[3 - (p-Bromphenoxy)-2-hydroxypropyl]-4-(l - oxo- isoin-dolino)-piperidin-hydrochlorid, Smp. 253-257°;

j) l-[3-(o-Cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-4-(l-oxo-isoin-dolino)-piperidin-hydrochlorid, Smp. 203-205°, und 60 k) l-[3-(5-Indanyloxy)-2-hydroxypropyl]-4-(l-oxo-isoindoli-no)-piperidin-hydrochlorid, Smp. 270-272°.

65

Claims

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2

PATENTANSPRÜCHE I. Verfahren zur Herstellung neuer Piperidine der For-mell

\h

R1-0-CH2"CH-CH2-

c>v

©

worin R-t einen gegebenenfalls substituierten Arylrest bedeu- ' tet, alkx und al kg unabhängig voneinander niedere Alkylenre-ste sind, die jeweils das mit ihnen verbundene Stickstoffatom und die mit ihnen verbundene Methingruppe durch 2 Kohlenstoffatome trennen, R2 eine gegebenenfalls acylierte Hydroxylgruppe bedeutet, Ph einen gegebenenfalls substituierten o-Phenylenrest bedeutet, R5 einen niederen Alkylrest oder ein Wasserstoffatom undR6 ein Wasserstoffatom bedeutet, oder Rs zusammen mit R5 für eine Oxogruppe steht, und deren Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine V erbindung der Formel

X I

R1 - 0 - CH2 - G - CH2 - Z

mit einer Verbindung der Formel

(II)

H

- ^CH - >h m kenyloxygruppe, eine niedere Alkinyloxygruppe, ein Halogen, eine Trifluormethylgruppe oder eine Cyanogruppe bedeutet, R" und R'" je ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, eine Hydroxygruppe, einen niederen Alkoxyrest, einHalogen-5 atom, eine Trifluormethylgruppe, die Nitrogruppe, eine Ami-nogruppe, eine Alkanoylaminogruppe, R2' ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkanoylgruppe, insbesondere den Acetyl-, Propionyl- oder Pivaloylrest, R5 und Re je ein Was-serstoffatom, oder R5 und Rg zusammengenommen eine Oxo-io gruppe bedeuten und ihre Salze herstellt.
5. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel Ib, worin R' die Methyl-, Allyl-, Cyclohexyl-, Carbamoylmethyl-, Methoxy-, Allyloxy-, Propargyloxygruppe, Chlor, Brom, die Trifluorme-15 thyl- oder Cyanogruppe bedeutet, R" und R'" je ein Wasser-stoffatom, die Methyl-, Methoxy- oder Acetylaminogruppe, R'2 ein Wasserstoffatom, die Acetyl-, Propionyl- oder die Pi-valoylgruppe, Rs undRg je ein Wasserstoffatom bedeuten, und ihre S alze herstellt.

20 6. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel Ib, worin R' die o-Methyl-, o-Allyl-, o-Cyclohexyl-, p-Carbamoylmethyl-, o-Methoxy-, o-Allyloxy-, o-Propargyloxygruppe, o- oder p-Chlor, -Brom oder-Trifluormethyl oder die o-Cyanogruppe, 25 R" ein Wasserstoffatom, die m-Methyl-, m-Methoxy-, m-Ace-tylaminogruppe, R'2 ein Wasserstoffatom, die Acetyl-, Propionyl- oder die Pivaloylgruppe und R'", Rg und R6 je ein Wasserstoffatom bedeuten, und ihre Salze herstellt.
7. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekenn-

30 zeichnet, dass man das l-[3-(o-Methoxyphenoxy)-2-hydroxy-propyl]-4-(l-oxo-isoindolino)-piperidin herstellt.
8. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das l-[3-(o-Cyanophenoxy)-2-hydroxypro-pyl]-4-(l-oxo-isoindolino)-piperidm herstellt.

35

alk„