AT353273B

AT353273B - Verfahren zur herstellung neuer piperidine und ihrer salze

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Publication number: AT353273B
Application number: AT796877A
Authority: AT
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1974-07-31
Filing date: 1977-11-08
Publication date: 1979-11-12
Also published as: ATA796877A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Piperidinderivate der Formel
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worin R einen gegebenenfalls durch einen oder zwei Substituenten substituierten Phenyl-, Naphthyl-oder Indenylrestbedeutet, wobei derNaphthyt-und der Indenylrest auch hydriert sein kann, alk1 und alk unabhän- gig voneinander niedere Alkylenreste sind, die jeweils das mit ihnen verbundene Stickstoffatom und die mit ihnen verbundene Methingruppe durch 2 Kohlenstoffatome trennen, R eine gegebenenfalls acylierte Hydroxyl-
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Aus derDE-OS2143744 sind 3, 4-Dihydro-2H-isochinolin-l-on-verbindungen bekannt, die am Stickstoffatom des Isochinolinrestes nicht substituiert Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind durch Piperidinreste substituierte 3, 4-Dihydro-2H-isochinolin-l-on-verbindungen, die sich vorwiegend durch eine blutdrucksenkende Wirkung auszeichnen, wogegen die Verbindung aus der DE-OS 2143744 eine lipidsenkende Wirkung besitzt.

Gegegebenenfalls durch einen oder zwei Substituenten substituierte Phenyl-, Naphthyl-oderlndenylre- ste (im folgenden vereinfachend Arylrest genannt) als R1 sind beispielsweise gegebenenfalls substituierte 2, 3-Dihydro-5- oder 6-Indenyl-oder5, 6, 7, 8-Tetrahydro-l-oder 2-Naphthylreste, bevorzugt jedoch ein einfach oder zweifach substituierter Phenylrest. Besonders bevorzugt ist jedoch ein einfach substituierter Phenylrest.
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niedere aliphatische Kohlenwasserstoffreste, welche auch substituiert sein können.

Beispiele solcher gegebenenfalls substitutierter niederer aliphatischer Kohlenwasserstoffreste sind niedere Alkylgruppen, niedere Alkenylgruppen, niedere Alkinylgruppen, Niederalkoxyniederalkylgruppen, Niederalkylthioniederalkylgruppen, Hydroxyniederalkylgruppen, Halogenniederalkylgruppen, Carbamoylniederalkylgruppen, Niederalkoxy- carbony laminoniederalkylgruppen und Acylaminoäthylgruppen,
Ein Substituent eines Arylrestes R1 kann auch durch gegebenenfalls veräthertes Hydroxy substituiert sein.

Beispiele solcher Reste sind niedere Alkoxygruppen, niedere Alkenyloxygruppen, niedere Alkinyloxygruppen, Hydroxyniederalkoxygruppen, Niederalkoxyniederalkoxygruppen, Niederalkylthioniederalkoxygruppen, Arylniederalkoxygruppen, wie Phenylniederalkoxygruppen, sowie Hydroxygruppen.

Der Arylrest R1 kann auch durch folgende Substituenten substituiert sein : Niederalkanoylgruppen, Niederalkanoyloxygruppen, Niederalkylmerkaptogruppen, Acylaminogruppen, Halogenatome, Cyano-, Aminound Nitrogruppen.
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R1tracht.

Speziell hervorzuheben als & 1bstituentendes Arylrestes sind gegebenenfalls niederalkylierte Carbamoyl- reste, Acylaminoäthenylreste wie z. B. Niederalkanoylaminoäthenylreste und Niederalkoxycarbonylamino- niederalkylreste (die am Phenylrest vorzugsweise in para-Stellung stehen), sowie Cyanogruppen (die am Phenylrest vorzugsweise in ortho-Stellung stehen) und Niederalkanoylreste (die am Phenylrestvorzugsweise in ortho- oder para-Stellung stehen).

Besonders bevorzugt als Substituenten des Arylrestes sind jedoch Halogenatome (die am Phenylrest vorzugsweise in o-oder p-Stellung stehen) und Hydroxygruppen (die am Phenylrest vorzugsweise in para-Stellung stehen) und vor allem Niederalkoxyniederalkylgruppen und Acylaminogruppen (die am Phenyl vorzugsweise in para-Stellung stehen), sowie niedere Alkylreste, niedere Alkenylreste, Cycloalkyl mit 5 bis 7 Ringgliedern, niedere Alkoxygruppen, niedere Alkenyloxygruppen und niedere Alkinyloxygruppen (die am Phenyl vorzugsweise in ortho-Stellung stehen).

Niedere Alkylenreste alk1 bzw. alk sind beispielsweise 2, 3-Butylenreste, 1, 2-Butylenreste, 1, 1-Di- methyl-I, 2-äthylenreste, oder vorzugsweise 1, 2-Propylenreste oder insbesondere 1, 2- Äthylenreste.

Dero-PhenylenrestPh kann einen, zwei oder mehr Substituenten tragen ; er enthält vorzugsweise aber aber nicht mehr als zwei Substituenten. Als Substituenten des o-Phenylenrestes kommen in Betracht : niedere Alkylreste, niedere Alkoxygruppen, Halogenatome, Trifluormethylgruppen, Hydroxylgruppen sowie in zweiter Linie auch Acylaminogruppen, Nitrogruppen und Aminogruppen.

Eine gegebenenfalls acylierte Hydroxylgruppe R ist eine Niederalkanoyloxygruppe, wie z. B. eine Acetoxy, Propionyloxy- oder Butyryloxygruppe oder vorzugsweise die Pivaloyloxygruppe, oder vor allem eine freie Hydroxygruppe.

Wo nichts anderes angegeben, sind niedere Reste solche Reste, die nicht mehr als 7 Kohlenstoffatome und vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten.

Niedere Alkylreste sind beispielsweise Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder Isopropylreste, oder geradkettige oder verzweigte Butyl-, Pentyl- oder Hexylreste, die in beliebiger Stellung gebunden sein können.

Niedere Alkenylreste sind insbesondere Allyl- oder Methallylreste und als niederer Alkinylrest kommt vor allem der Propargylrest in Betracht.

Als Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Ringgliedern kommt vor allem die Cyclohexylgruppe in Betracht.

Niederalkoxyniederalkylreste sind z. B. solche, die sich aus den genannten niederen Alkylresten zusam-
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Niederalkylthioniederalkylgruppen sind z. B. solche, die sich aus den genannten niederen Alkylresten zusammensetzen und sind somitbeispielsweise Methylthiomethyl, 2-Äthylthioäthyl, 2-Methylthlo-n-propyl und besonders 2-MethyIthioäthyl.

Hydroxyniederalkylgruppen sind vor allem solche, in denen der Niederalkylteil obige Bedeutung hat, wie z. B. 2-Hydroxyäthyl, 3-Hydroxy-n-propyl und besonders Hydroxymethyl.

Als Halogenniederalkylreste kommen diejenigen in Betracht, die sich von den genannten Alkylresten ableiten und in denen das Halogenatom ein Bromatom oder insbesondere ein Chlor- oder Fluoratom ist, wie z. B. Chlormethyl, 2-Chloräthyl, Dichlormethyl und insbesondere Trifluormethyl.

Unter Niederalkoxycarbonylaminoniederalkylgruppen werden z. B. solche Reste verstanden, deren Niederalkyltelle sich von den genannten Niederalkylgruppen ableiten. Solche Gruppen sind z. B. Methoxycarbonylaminomethyl, Äthoxycarbonylaminomethyl, 4-Methoxycarbonylamino-n-butyl, 2- Äthoxycarbonylamino- äthyl, 3-Äthoxycarbonylamino-n-propyl und besonders 2-Methoxycarbonylamino-äthyl und 3-Methoxycarbo- nylamino-n-propyl, Carbamoylmethyl oder 2-Carbamoyläthyl.

Acylamino-äthenylgruppen sind Reste der Formel
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worin R1 eine Niederalkyl- oder Niederalkoxygruppe, z. B. eine der oben bzw. unten genannten, oder eine Aminogruppe, d. h. primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppe, vorzugsweise eine Mono- oder Diniederalkylaminogruppe, ist, worin als niedere Alkylreste die genannten in Betracht kommen ; R8 Wasser-
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Rz. B. eine der genannten, Carboxyl oder Niederalkoxyoarbonyl, worin der Niederalkoxyteil sich z. B. von den genannten niederen Alkylresten ableitet R10 Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe, z. B. eine der genannten, ist.

Niederalkoxyreste sind solche Reste, die sich von den genannten niederen Alkylresten ableiten. Beispiele solcher Niederalkoxyreste sind Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, n-Amyloxy. Zwei Niederalkoxyreste, Insbesondere zwei benachbarte, können auch verbunden sein, wie Niederalkylendioxyd, z. B. Methylendioxy.

Niedere Alkenyloxyreste sind beispielsweise Allyloxy-oder Methallyloxyreste.

Niedere Alkinyloxyreste sind Propargyloxyreste.

Hydroxyniederalkoxyreste sind solche, die sich von den genannten Hydroxyniederalkylgruppen ableiten, wobei jedoch vorzugsweise die beiden Sauerstoffatome durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt werden.

Niederalkoxyniederalkoxyreste sind solche, die sich von den genannten Niederalkoxyresten ableiten. Beispiele solcher Reste sind z. B. Methoxy-methoxy, Äthoxymethoxy, 1-Methoxyäthoxy, 4-Methoxy-n-butoxy, 3-Methoxy-n-butoxy und insbesondere 3-Methoxy-n-propoxy, 2-Methoxy-äthoxy, und 2-Äthoxyäthoxy.

Niederalkylthioniederalkoxygruppen sind z. B. solche Gruppen, die sich von den genannten niederen Al-

kylresten ableiten. Beispiele solcher Gruppen sind Methylthiomethoxy, 2-Äthylthioäthoxy, 3-Methylthio-npropoxy und besonders 2-Methylthioäthoxy.
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sind a-Phenylniederalkoxyreste,solcher Reste sein, die sich von den genannten niederen Alkylresten ableiten, wie z. B. der Phenäthoxyrest.

Als niedere Alkanoylreste seien vor allem Pivaloyl-, Propionyl- oder Butyrylreste, vor allem aber der Acetylrest genannte Alkanoyloxyreste sind z. B. solche, in denen der Alkanoylteil obige Bedeutung hat.

Niederalkylmerkaptogruppen sind solche Gruppen, die sich von den genannten niederen Alkylresten ableiten. Beispiele solcher Gruppen sind Äthylmerkapto, Isopropylmerkapto, n-Butylmerkapto und besonders Methylmerkapto.

Acylaminogruppen sind solche, die als Acylreste cycloaliphatische, aromatische, araliphatische und vor allem aliphatische Acylreste enthalten.

Aliphatische Acylreste der Formel R-CO-sind solche, in denen R ein niederer Alkylrest, z. B. einer der genannten, ist.
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Als aromatische bzw. araliphatische Acylreste seien z. B. Benzoyl- und Naphthoylreste bzw. Phenylniederalkanoylreste, wie Phenylacetyl-, a- und ss-Phenylpropionylreste genannt.

Die genannten Acylreste können noch weiter substituiert sein.

Als Substituenten für die aromatischen und araliphatischen Acylreste - wobei die Substituenten vorzugsweise an den Ringen sitzen-seien beispielsweise genannt : niedere Alkyl- oder Alkoxyreste, wie die oben genannten, Halogenatome, wie die unten genannten oder das Pseudohalogen Trifluormethyl. Die Substitution kann hiebei ein-, zwei-oder mehrfach sein.

Bevorzugte Acylreste sind Benzoyl und besonders Niederalkanoyl, wie Acetyl.

Als Halogenatome kommen Insbesondere Fluor-, oder Bromatome, vor allem Chloratome in Betracht.

Die N-Mononiederalkyl- und N, N-Diniederalkylcarbamoylgruppen enthalten als Niederalkylteil z. B. die oben genannten niederen Alkylreste. Die N, N-Niederalkylencarbamoylreste enthalten als Niederalkylenreste
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gruppe gegebenenfalls durch Niederalkylgruppen, z. B. die genannten, substituiert sein kann, wie z. B. eine N'.

N'-Dimethylureidogruppe oder NI, N'-Diäthylureldogruppe. Wenn die Ureidogruppe durch zweiwertige Reste substituiert ist, sind diese Reste, die gegebenenfalls durch Heteroatome unterbrochen und/oder sub- stituiertseinkönnen, vorzugsweise niedere Alkylenreste, die geradkettig oder verzweigt sein können und vor allem 4 bis 6 Kettenkohlenstoffatome bei ununterbrochener Kohlenstoffkette bzw. 4 oder 5 Kohlenstoffatome bei durch Heteroatome unterbrochener Kohlenstoffkette aufweisen. Als Heteroatome kommen Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff in Frage.

Beispiele für derartige Reste sind Butylen- (1, 4)-, Pentylen- (1, 5)-, Hexylen- (l, 5)-, Hexylen-(2,5)-, Hexylen-(1,6)-, 3-Oxapentylen-(1,5)-, 3-Oxahexylen-(1,6)-,
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duodenalen Verabreichung in einer Dosis von etwa 10 mg/kg zeigen lässt.

Weiter besitzen die neuen Verbindungen eine noradrenolytische Wirkung, die sich in vitro, z. B. in Versuchen an isolierten perfundierten Mesenterialarterien von Ratten bei Konzentrationen von 0,001 bis 0, 01 &gamma;/ml zeigen lässt.

Ferner zeigen die neuen Verbindungen einen antiarrhytbmischen und positiv inotropen Effekt.

Die neuen Verbindungen können demgemäss insbesondere als antihypertensive Mittel und als vasodilatati- ve Mittel Verwendung finden. Ferner können die neuen Verbindungen als Ausgangs- oder Zwischenprodukte für die Herstellung anderer, insbesondere therapeutisch wirksamer Verbindungen dienen.

Besonders zu erwähnen sind die Verbindungen der Formel

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niederalkyllerten3, 4-dihydro-l- (2H)-isochinolinon, welches beispielsweise an der narkotisierten Katze bei intravenöser Applikation in einer Dosis von ungefähr 0, 01 mg/kg eine deutliche Blutdrucksenkung hervorruft.

Die neuen Verbindungen der Formel (I) werden nach einer an sich bekannten Methode erhalten.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
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worin R,R,alkundalk die bei der Formel (I) angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel
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worin Ph die bei Formel (1) angegebene Bedeutung hat, umsetzt, und gegebenenfalls eine so erhaltene Verbindung der Formel (1), inderRs und R zusammen für eine zweite Bindung stehen, zu einer Verbindung der Formel (1), in der Rs und R Wasserstoff bedeuten, reduziert und, wenn erwünscht, in erhaltenen Verbindungen der Formel (I) im Rahmen der Definition der Endstoffe einen oder mehrere Substituenten einführt,

abwandeltoder abspaltet und/oder ein erhaltenes Isomerengemisch in die reinen Isomeren auftrennt oder ein erhaltenes Racematgemisch in die reinen Racemate und/oder ein erhaltenes Racemat in die optischen Antipoden aufspaltet und/oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder eine freie Verbindung in eines ihrer Salze überführt.

Die Umsetzung kann in an sich bekannter Weise erfolgen. Vorteilhaft arbeitet man in Gegenwart einer organischen Base, wie einem tertiären Amin, vor allem Pyridin, wobei diese Base auch gleichzeitig als Lösungsmittel dienen kann. Man kann aber auch in Gegenwart weiterer Lösungsmittel arbeiten. Die Hydrierung von Verbindungen der Formel (1), worin R und R5 für eine zweite Bindung stehen, zu Verbindungen der Formel (t), in denen R und R für Wasserstoffatome stehen, kann Insbesondere durch katalytische Hydrierung erfolgen.

Die katalytische Hydrierung kann In üblicher Weise durchgeführt werden, insbesondere mittels Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie eines Palladium-, Platin-oder Nickelkatalysators.

In erhaltenen Verbindungen der Formel ffl kann man im Rahmen der Definition der Endstoffe Slbstituenten abspalten, einführen oder umwandeln.
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Rfunktionell abgewandelte Carboxylgruppe bedeutet, Z" in eine gegebenenfalls substituierte Carbamoylgruppe überführen.

Eine eine Oxogruppe enthaltende funktionell abgewandelte Carboxylgruppe Z"ist beispielsweise einever- estere Carboxylgruppe, wie insbesondere mit einem niederen Alkanol oder Aralkanol, wie Methanol, Phe- nol, p-Nitrophenol, oder Benzylalkohol veresterte Carboxylgruppe oder eine aktivierte veresterte Carboxyl- gruppe, wie eine mit Cyanmethanol veresterte Carboxylgruppe, oder eine Säurehalogenid-, wie insbesondere
Säurechlorid-gruppierung oder eine Säureazid- oder SÅaureanhydridgruppierang. Als Säureanhydridgruppie- rungen kommen insbesondere solche von gemischten Anhydriden, insbesondere von gemischten Anhydriden mit Kohlensäuremonoalkylestern, wie Kohlensäuremonoäthyl- oder -isobutylester in Betracht.

Die Umwandlung der Gruppe Z"erfolgt z. B. durch Umsetzen mit Ammoniak oder einem entsprechenden mindestens 1 Wasserstoffatom aufweisenden Amin.

Die Umsetzung erfolgt in üblicher Weise, insbesondere bei erhöhter Temperatur, gegebenenfalls dra- stisch erhöhter Temperatur, wiebis über 200 C, wenn erwünscht unter Druck und wenn erwünscht mit einem Überschuss des jeweiligen Amins. Arbeitet man bei Zimmertemperatur oder nur mässig erhöhter Tempera- tur, so erfolgt die Umsetzung vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel bei längerer Reaktionszeit. Iner- te Lösungsmittel sind z. B. Alkohole, wie Methanol und Äthanol, Äther, wie Diäthyläther oder Dioxan, Ben- zol u. dgl.

Ferner kann man beispielsweise in Verbindungen der Formel (I), worin R einen durch einen Rest Z" substituierten Arylrest bedeutet, wobei Z" insbesondere ein reaktionsfähig abgewandelter Carboxyamino- rest, wie z. B. ein durch ein niederes Alkanol oder Phenol veresterte Carboxyaminorestoder ein entsprechender Halogencarbonylamino- wie insbesondere ein Chlorcarbonylaminorest bedeutet, Z" in eine gegebenenfalls substituierte Ureidogruppe überführen.

Die Umwandlung in die Ureidogruppe erfolgt z. B. durch Umsetzen mit Ammoniak oder einem entspre- chenden mindestens 1 Wasserstoffatom aufweisenden Amin.

Diese Umsetzung kann in üblicher Weise, insbesondere unter Verwendung eines Überschusses an Ammoniak oder Amin und gegebenenfalls in einem Lösungsmittel und vorzugsweise bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.

Ferner kann man erhaltene Verbindungen, in denen R1 einen durch einen Hydroxyalkyl-, Hydroxyalk- oxy-, Mereaptoalkyl-oder Mercaptoalkoxyrest substituiertenArylrest bedeuten, alkylieren, z. B. durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester eines entsprechenden Alkanols. Reaktionsfähige Ester sind dabei vor allem Ester mit starken anorganischen oder organischen Säuren, vorzugsweise mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, mit Schwefelsäure, oder mit Arylsulfonsäuren, wie Benzol-, p-Brombenzol-oder p-Toluolsulfonsäure.

Die Umsetzung kann in üblicher Weise, vorteilhaft in Anwesenheit von Lösungsmitteln und beispielsweise in Anwesenheit von Kondensationsmitteln, wie basischen Kondensationsmitteln, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur erfolgen.

Ferner kann man in Verbindungen der Formel (t), worin R einen durch einen Z-Alkyl-oder Z-Alkoxy- rest substituierten Arylrest bedeutet und Z für eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe steht, R, durch Umsetzen mit Alkanolen bzw. Alkylmerkaptanen In durch Alkoxy- bzw. Alkylmerkaptoalkyl- bzw. alkoxyreste substituierte Arylreste umwandeln. Reaktionsfähig veresterte HydroxylgruppenZ sind dabei insbesondere mit den genannten starken Säuren veresterte Hydroxylgruppen.

Die Umsetzung kann In üblicher Weise, vorteilhaft in Anwesenheit von Lösungsmitteln undbeispielswel-

sein Anwesenheit von Kondensationsmitteln, wie basischen Kondensationsmitteln, bei erniedrigter, gewöhn- licher oder erhöhter Temperatur erfolgen.

Ferner kann man In Verbindungen der Formel (1), worin R1 einen durch eine Hydroxylgruppe substi- tuieren Arylrest bedeutet, die Hydroxylgruppe in eine Gruppe der Formel RxO-umwandeln, worin Rx einen Alkylrest, einen Alkenylrest, einenAlkinylrest, einen Alkoxyalkylrestoder einenAlkylmerkaptoalkylrestbe- deutet. Diese Umwandlung kann in üblicher Weise erfolgen, beispielsweise durch Umsetzen mit einem reak- tionsfähigen Ester eines Alkohols der Formel RxOH oder einem Diazoalkan, wie Diazomethan. Ferner kann man Hydroxylgruppen Im Rest Ph alkylieren, z. B. durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester eines niederen Alkanols oder einem Diazoalkan, wie Diazomethan.

Reaktionsfähige Ester sind vor allem Ester mit starken anorganischen oder organischen Säuren, vor- zugsweise mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, mit Schwefelsäure, oder mit Arylsulfonsäuren, wie Benzol-, p-Brombenzol-oder p-Toluolsulfonsäure.

DieUmsetzung kann in üblicher Weise erfolgen, vorteilhaft in Anwesenheit von Lösungsmitteln. Bei der
Verwendung von reaktionsfähigen Estern arbeitet man vorzugsweise in Anwesenheit von Kondensationsmit- teln, wie basischen Kondensationsmitteln oder man setzt die phenolische Hydroxylverbindung in Form eines
Salzes, z. B. eines Metallsalzes, wie eines Alkalimetallsalzes, z. B. des Natrium- oder Kaliumsalzes ein.

Dabei kann man bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur arbeiten.

Weiterhin kann man in Verbindungen, der Formel (I), worin R ein durch eine Aminogruppe oder durch einen, eine Aminogruppe enthaltenden Substituenten substituierter Arylrest und/oder Ph einen eine Amino- gruppe enthaltenden o-Phenylenrest bedeutet, ist, die genannte (n) Aminogruppe (n) acylieren, wie z. B. durch
Umsetzung mit einem Acylierungsmittel.
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phatische Carbonsäuren, vorzugsweise in Form ihrer funktionellen Derivate, wie Halogenide, insbesondere Chloride, oder Anhydride, z. B. reine oder gemischte Anhydride, oder innere Anhydride, wie Ketene, in Betracht.

Ferner kann man in Verbindungen der Formel (1), die Hydroxylgruppen enthalten, diese acylieren (verestern). Die Acylierung erfolgt in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzung mit Carbonsäuren, vorteilhaft in Form ihrer reaktionsfähigen funktionellen Derivate,. wieSäurehalogenide, z. B. Chloride, Ester, insbeson- dere Ester mit niederen Alkanolen, wie Methanol und Äthanol, oder aktivierte Ester wie Cyanmethylester, oder gemischte Anhydride, z. B. gemischte Anhydride mit Kohlensäure-monoalkylestern wie Kohlensäure- monoäthyl-und-isobutylester.

In Verbindungen der Formel (I), die eine acylierte Hydroxy- oder Aminogruppe enthalten, kann man diese in üblicher Weise zur freien Hydroxyl-bzw. Aminogruppe spalten, Insbesondere hydrolytisch, je nach Zweckmässigkeit sauer oder basisch katalysiert, z. B. mit anorganischen Säuren. oder Alkalilaugen (Basen), z. B. mit Salzsäure oder mit Natronlauge. Sollte eine solche Spaltung bereits im Verlauf einer der obigen Herstellungsmethoden eintreten, so kann eine erhaltene freie Hydroxyl- oder Aminogruppe gegebenenfalls wie oben beschrieben acyliert werden.
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oder a-Aralkoxycarbonylamino-Amino-bzw. Hydroxylgruppen spalten. a-Aralkyl ist dabei Insbesondere Benzyl. Die Abspaltung kann in üblicher Weise erfolgen, insbesondere mittels Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie eines Palladium-, Platin-oder Nickelkatalysators.

In erhaltenen Verbindungen der Formel (I), die an einem aromatischen Kern Nitrogruppen aufweisen, kann man diese zu Aminogruppen reduzieren.

Die Reduktion kann in üblicher Weise erfolgen, z. B. durch nascierenden Wasserstoff (z. B. mit Eisen und Salzsäure oder mit Aluminiumamalgam) oder mit katalytisch erregtem Wasserstoff, wie Wasserstoff in Gegenwart von Platin-, Nickel- oder Palladiumkatalysatoren.

Die genannten Reaktionen können in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Lösungs- oder Verdünnungsmitteln, sauren oder basischen Kondensationsmitteln und/oder Katalysatoren bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss unter erhöhtem Druck und/oder unter einer Inertgasatmosphäre durchgeführt werden.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Säureadditionssalze. So können beispielsweise basische, neutrale oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-, Sesqui- oder Poly hydrate davon, erhalten werden. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freie Verbindung übergeführt werden, z. B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien, oder Ionenaustauschern. Anderseits können die erhaltenen freien Basen mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden.

Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden Insbesondere solche Säuren verwendet, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind.

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re, Schwefelsäuren, z. B. Schwefelsäure, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, ali- cyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon-oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-,- Pro- pion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxyma- lein- oder Brenztraubensäure-, Fumar-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Sali- cyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylen- sulfonsäurej Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-,

Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure ; Methionin,
Tryptophan, Lysin oder Arginin.

Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in ihre Salze überführt, diese abtrenntund aus den Salzen wieder die Basen frei macht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindun- gen sinn-und zweckmässig gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

Die neuen Verbindungen können je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen als optische
AntipodenoderRacemate oder, sofern sie mindestens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, auch als Racematgemischeund/oder als reine geometrische Isomeren oder als Gemische derselben (Esomerenge- mische) vorliegen.

Erhaltene Isomerengemische können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestand- teile in bekannter Weise in die beiden reinen geometrischen Isomeren aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie an einer geeigneten stationären Phase, wie mit einer komplexbildenden Schwermetallverbindung, z. B. miteiner Silberverbindung, vorbehandeltem Kieselgel oder Aluminiumoxyd, oder durch Bildung einer Schwermetalladditionsverbindung, z. B. des Silbernitrat-Komplexes, Trennung derselben in die Additionsverbindungen der reinen Isomeren, z. B. durch fraktionierte Kristallisation, und anschliessende Freisetzung der reinen Isomeren.

Erhaltene reine Isomeren, z. B. trans-Isomeren, können In üblicher Weise, z. B. photochemisch, beispielsweise durch Bestrahlen mit Licht geeigneter Wellenlänge, vorteilhaft in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem aliphatischen Kohlenwasserstoff, oder In Gegenwart eines geeigneten Katalysators, in diejeweils entgegengesetzt konfigurierten Isomeren, z. B. in die cis-Isomeren, umgewandelt werden.

Racematgemische können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.

Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktivenLösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen oder durch Umsetzen mit einer mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z. B. dieD-undL-Formenvon Weinsäure, Di-o-Toluolweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren L-Antipoden.

Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem z. B. für die enterale, z. B. orale, oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arznei-
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Salben, Cremen oder in flüssiger Form als Lösungen (z. B. als Elixier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.

Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die Präparate, welche auch in der Veterinärmedizin Verwendung finden können, werden nach üblichen Methoden gewonnen.

Die Dosierung der neuen Verbindungen hängt von der Art der zu behandelnden Zustände und von den individuellen Bedürfnissen ab. Beispielsweise kann man die neuen Verbindungen einem Warmblüter von unge- fähr75kgKörpergewichtineinertäglichen Dosis von etwa 5 bis 100mg, insbesondere etwa 5 bis 60 mg verabreichen.

Die neuen Verbindungen können auch vorteilhafterweise in Kombination mit andern Antihypertensiva und/ oder Diuretic in pharmazeutischen Präparaten verwendet werden.

Als antihypertensiv wirksame Verbindungen kommen insbesondere solche vom Typ der a-Amino-ss-hy- droxyphenyl-propionsäure, der P-Amino-ss-alkoxyphenyl-propionsäure, und besonders der Hydrazinopyridazine und der Sympathicolytica in Betracht.

Geeignete Diureticasind Stoffe, die sowohl durch renale als auch durch extrarenale Wirkung auf die Gewebe die Diurese erhöhen. Dabei kommen Substanzen mit hemmender Wirkung auf die Ruckresorption im Tubulus, wie z. B. besonders Saluretica sowie Äthacrinsäure und deren Analoge in Betracht.

Insbesondere geeignet sind Benzothiadiazin-Derivate, wie Thiazide und Hydrothiazide, Benzolsulfonamide, Phenoxyessigsäuren, Benzofuran-2-carbonsäuren und Benzofuran-2,3-dihydro-2-carbonsäuren,
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung ohne sie jedoch einzuschränken. Die Temperaturen sind in Celciusgraden angegeben.
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versetzt und hydriert bis zur Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff. Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat wird zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit äthanolischer Salzsäure versetzt und das 2-{1-[3-(o-Methoxy-phenoxy-2-hydroxy)-propyl]-4-piperidyl}-3,4-dihydro-1-(2H)-isochinolinon-hydrochlorid wird durch Anreiben mit Äther umkristallisiert. Nach Umkristallisieren aus Äthanol/Äther schmilzt das Produkt bei 173 bis 1750.

Beispiel 2 : In analoger Weise, wie unter Beispiel 1 beschrieben, erhält man unter Verwendung der jeweils äquivalenten Mengen an Ausgangsmaterial folgende Verbindung : a) 2-{1-[3-(o-Tolyloxy)-2-hydroxypropyl]-4-piperidyl}-3,4-dihydro-1-(2H)-taochinolinon,
Smp. 104 bis 1050 ;
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{1- [3- (o-Chlorphenoxy) -2-hydroxypropy l]-piperidy 1- (4)} -3, 4-dihydro-l- (2H) -isochinolinon-maleat ;nolinon,
Smp. 116 bis 1170 ; d) 2-11- [3- (o-Allyloxyphenoxy)-2-hydroxypropyll-4-piperidyll-3, 4-dihydro-1- (2H)-lsochinolinon-fuma- rat,
Smp. 145 bis 1460 (unter Zersetzung) ;

e) 2- {1- [3- (ss - Naphthoxy) -2-hydroxy-l-propyl]-piperidyl - (4)} -3, 4-dihydro-l- (2H) -isochinolinon
Smp. 181 bis 1830 ; f) 2-{1-[3-(2-Methoxy-4-chlorphenoxy)-2-hydroxy-1-propyl[-piperidyl-(4)]-3,4-dihydro-1-(2H)-isochi- nolinon,
Smp. 210 bis 2120 ; g) 2-{1-3-(o-Cyanophenoxy)-2-hydroxy-1-propyl]-piperidyl-(4)}-3,4-dihydro-1-(2H)-isochinolinon,
Smp. 138 bis 1400.

Beispiel 3 : Eine Lösung von 8, 1 2-{1-[3-(o-Methoxy-phenoxy)-2-hydroxy-1-propyl]-piperidyl- (4)}-3,4-dihydro-1-(2H)-isochinolinon-hydrochlorid und 5g Pivaloylchlorid in 50 ml Pyridin wird während 1 1/2 h auf 1000 erwärmt und dann im Vakuum eingedampft. Den Rückstand stellt man mit alkoholischer
EMI8.3
[3- (0- Methoxy-phenoxy) -2-pivaloyloxy-l-propyl]-piperidyl- (4)} -3, 4- dihydro -1 - (2H) -isochinolinon-hy-drochlorid vom Fp. 232 bis 2340.

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Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung neuer Piperidine der allgemeinen Formel EMI8.4 worin R1 einen gegebenenfalls durch einen oder zwei Substituenten substituierten Phenyl-, Naphthyl-oder Indenylrest bedeutet, wobei der Naphthyl- und der Indenylrest auch hydriert sein kann, alk1 und alk2 unabhängig voneinanderniedere Alkylenreste sind, die jeweils das mit ihnen verbundene Stickstoffatomund die mit ihnen verbundene Methingruppe durch 2 Kohlenstoffatome trennen, R2 eine gegebenenfalls acylierte Hydroxylgruppe bedeutet, Ph einen gegebenenfalls substituierten o-Phenylenrest bedeutet, RundR ein WasserstoSätom be- deuten oder R3 und R5 zusammen für eine zweite Bindung stehen, der Isomeren bzw.

Isomerengemische, <Desc/Clms Page number 9> EMI9.1 EMI9.2 EMI9.3 Formel EMI9.4 worin Ph die bei Formel (1) angegebene Bedeutung hat, umsetzt, und gegebenenfalls eine so erhaltene Verbindung der Formel (1), InderR und Rs zusammen für eine zweite Bindung stehen, zu einer Verbindung der Formel (1), inderR und Rs Wasserstoff bedeuten, reduziert, und, wenn erwünscht, in erhaltenen Verbindungen der Formel ([), im Rahmen der Definition der Endstoffe einen oder mehrere Substituenten einführt,

abwandelt oder abspaltet und/oder ein erhaltenes Isomerengemisch in die reinen Isomeren auftrennt oder ein erhaltenes Racematgemisch in die reinen Racemate und/oder im erhaltenen Racemat in die optischen Antipoden aufspaltet und/oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder eine freie Verbindung in eines ihrer Salze überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung neuer Piperidine der Formel EMI9.5 worin R'ein Wasserstoffatom, einen p-Alkanoylaminoäthenylrest, einen gegebenenfalls niederalkylierten p-Carbamoylrest, einen 0- oder p-Niederalkanoylrest, eine o-Cyanogruppe, einen p-Niederalkoxycarbonylaminoniederalkylrest, eino-Halogenatom oder eine p-Hydroxygruppe oder vor allem einen p-Niederalkanoylaminorest, einen p-[2-(Niederalkoxy)-äthyl]-rest, einen niederen o-Alkyl- oder o-Alkoxyrest, einen o-Alkenyl-oder o-Alkenyloxyrest bedeutet, R" einen niederen Alkylrest, einen niederen Alkoxyrest, einenniederen Alkenylrest, einen niederen Alkenyloxyrest oder ein Wasserstoffatom bedeutet, R'einen niederen Alkanoylrest, wie insbesondere den Acetyl-, Propionyl- oder Pivaloylrest,

oder ein Wasserstoffatom bedeutet, R3 und R5 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und R"'einenNiederalkanoylaminorest, dieAmi- nogruppe, die Nitrogruppe oder einen niederen Alkylrest, eine niedere Alkoxygruppe, ein Halogenatom, den Trifluormethylrest oder die Hydroxylgruppe bedeutet, der Isomeren bzw. Isomerengemische, der optischen Antipoden sowie der Racemate und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine entsprechende Verbindung der Formel (H) mit einer entsprechenden Verbindung der Formel (III) umsetzt.

3. Verfahren nach Anspruch 2 zur Herstellung never Piperidine der Formel (la), worin R'einen p-Niederalkanoylaminorest, z. B. p-Acetylamino, einen p-(2-Niederalkoxy-äthyl)-rest, z.B. 2-Methoxyäthyl, EMI9.6 den Acetyl-, Propionyl- oder insbesondere Pivalylrest oder ein Wasserstoffatom bedeutet, R8 und Rs die im Anspruch 1 angegebene Bedeutunghaben, undR'"einenniederen Alkylrest, z. B. Methyl, einen niederen Alk- EMI9.7 <Desc/Clms Page number 10> EMI10.1