DE1670449A1

DE1670449A1 - Verfahren zur Herstellung neuer Aminopyrimidine

Info

Publication number: DE1670449A1
Application number: DE19671670449
Authority: DE
Inventors: Schweizer Dr Ernst
Original assignee: Ciba Geigy AG; Ciba AG
Current assignee: Novartis AG; BASF Schweiz AG
Priority date: 1966-07-28
Filing date: 1967-07-19
Publication date: 1971-02-11
Also published as: CH485754A; GB1197089A; BE701938A; CH485753A; FR1549237A; CH486471A; NL6710407A; FR7245M; US3503977A

Description

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CIBA AKTIENGESELLSCHAFT, BASEL (SCHWEIZ)

Case 5978/I+2

Deutsehland.

Verfahren zur Herstellung neuer Aminopyrimidine.

Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung von N,N^f-Di-(Py-aminoalkyl)-diazacycloalkanen, in denen die Alkylenreste die an sie gebundenen Stickstoffatome jeweils durch mindestens 2 Kohlenstoffatome trennen und Py einen Pyrimidyl-2-rest darstellt, der in 4-Stellung eine Aminogruppe und in 6-Stellung ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe, einen Kohlenwasserstoffrest aromatischen

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oder aliphatischen Charakters, der auch durch Sauerstoff«, Stickstoff- oder Schwefelatome in der Kohlenstoffkette unterbrochen sein kann, oder eine freie oder νerKtherte Hydroxyl- oder Mercaptogruppe bedeutet, sowie ihrer N-Oxyde und Salze.

Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters sind z.B. aliphatisch^, cycloaliphatische, cycloaliphatischaliphatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste.

Allphatische Kohlenwasserstoffreste sind vor allem Alkyl- oder Alkenylgruppen, wie z.B. niedere Alkyl- oder Alkenylgruppen, z.B. Methyl-, Aethyl-, n- oder Isopropylgruppen oder gerade oder verzweigte, in beliebiger Stellung gebundene Butyl- oder Pentylgruppen oder Allyl- oder Methallylgruppen.

Cycloaliphatische Kohlenwasserstoffreste sind besonders Cycloalkyl- oder Cycloalkenylreste, die auch durch niedere Alkylgruppen substituiert sein können, wie z.B., gegebenenfalls durch niedere Alkylreste substituierte, Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclopentenyl-, Cyclohexenyl- oder Cycloheptenylreste.

Als cycloaliphatisch-allphatische Kohlenwasserstoffreste sind vor allem Cycloalkyl-alkyl- oder -alkenylreste oder Cycloalkenyl-alkyl- oder -alkenylreste zu erwähnen, wobei die einzelnen Gruppen 2.B. die oben beschriebenen sind.

Araliphatische Kohlenwasserstoffrest sind z.B. ,.Alkyl- oder Alkenylreste, die durch mindestens eine Phenyl-

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gruppe substituiert sind, wie vor allem Benzyl-, Phenyläthyl-, Phenylallyl- oder Benzhydrylgruppen.

Aromatische Kohlenwasserstoffreste sind vor allem Phenylreste. Die Arylgruppen können unsubstituiert oder ein-, zwei- oder mehrfach durch gleiche oder verschiedene Reste substituiert sein, wobei als Substituenten niedere Alkylgruppen, wie die oben genannten, diese enthaltende niedere Alkoxygruppen, Halogenatome, wie Chlor-, Brom- oder Fluoratome, oder Trifluormethylgruppen zu erwähnen sind.

Durch Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatome in der Kohlenstoffkette unterbrochene Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters sind z.B. Oxa-, Aza- oder Thiaalkyl-, -cycloalkyl- oder -aralkylreste, wie 2.B. Niederalkoxynieaeralkylreste, in denen die Alkylgruppen die oben angegebenen sind, Aralkoxy- oder Aryloxy- niederalkylgruppen, wie z.B. Benzyloxy- oder Phenoxy-raethyl-, »Äthyl- oder -propylgruppen, oder solche Gruppen, in denen das Sauerstoffatom durch ein Schwefelatom oder eine freie oder niederalkylierte Iminogruppe ersetzt ist.

Als verätherte Hydroxyl- oder Mercaptogruppen sind z.B. Niederalkoxy-, Niederalkylmeroaptogruppen, Aralkoxy- oder Aralky!mercaptogruppen zu erwähnen, wie z.B. Methoxy-, Aethoxy-, n- oder Isopropoxy- oder die verschiedenen Isomeren Butoxy-, Pentoxy- oder Hexoxygruppen, Benzyloxy- oder Phenäthoxygruppen, die im Phenylring, z.B. wie angegeben, substituiert sein können, oder die entsprechenden

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Gruppen, in denen das Sauerstoffatom durch ein Schwefelatom ersetzt ist.

Aminogruppen als Substituenten der Pyrimidinringe können z.B. primär, sekundär oder tertiär sein. Als N-Substituenten sind z.B. zu nennen: niedere Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters, die auch durch Heteroatome, wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, in der Kohlenstoffkette unterbrochen und/oder durch freie Hydroxyl- oder Aminogruppen substituiert sein können. Niedere Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters als Substituenten der Aminogruppen sind vor allem höchstens 8 Kohlenstoffatome aufweisende Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkylalkyl -oder -alkenylreste oder Cycloalkenyl-alkyl- oder -alkenylreste. Durch Heteroatome unterbrochene Reste dieser Art sind vor allem Oxa- oder Azaalkyl-, Oxaalkylen-, Azaalkylen- oder Oxacycloalkyl-alkylreste. Als durch Heteroatome unterbrochene niedere Kohlenwasserstoffreste sind insbesondere auch niedere Aminoalkylreste zu verstehen, in denen die Aminogruppe wie vorstehend ausgeführt und nachstehend geschildert, substituiert 1st. Zu nennen als Substituenten der Aminogruppen sind insbesondere Methyl-, Aethyl-, Allyl-, Propyl-, Isopropyl-, gerade oder verzweigte, in beliebiger Stelle verbundene Butyl-, Pentyl-, Hexyl- oder Heptylreste* 3-Oxabutyl-, 3-Oxapentyl-, 3-Oxaheptyl-, 2-Hydroxyäthyl-, 3-Hydroxypropyl-, Butylen-(l,4)-, Pentylen-(l,5)-> Hexylen-(1,5)-, Hexylen-(1,6)-, Hexylen-(2,5)-* Heptylen-(l,7)-,

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Heptylen-(2,7)-, Heptylen-(2,6)-, 3-Oxapentylen-(l,5)-, 3-Aza-pentylen-(1,5)-, 3-Niederalkyl-3-aza-pentylen-(1,5)-, wie 3-Methyl-3-aza-pentylen~(l,5)-, 3-(Hydroxy-niederalkyl)-3-aza-pentylen-(1,5)-, wie 3-Hydroxyäthyl-3-aza-pentylen-(l,5)-, 3-Oxa- oder -Azahexylen-(l,6)-, Cyclopropyl-, Cyclopentyl- oder Cyolohexylreste oder Cyclopropyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylmethyl- oder -äthylreste.

Die Aminogruppen sind vorteilhaft tertiäre Aminogruppen, insbesondere Di-niederalkylaminogruppen, wie Dimethyl-, Diäthyl-, N-Methyl-N-äthyl-, Dipropyl-, Diisopropyl-, Dibutyl-, Di-sek.-butyl- oder Di-amylaminogruppen oder Pyrrolidino-, Piperidino-, Piperazino-, N-Niederalkyl- oder N-Hydroxyniederalkyl-piperazino- oder Morpholino-gruppen. Die Aminogruppe kann aber auch eine durch eine der eben genannten sekundären oder tertiären Aminogruppen substituierte Niederalkylaminogruppe sein, wie eine Mono- oder Diniederalkylamlno-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Piperazino-, N-Niederalkyl- oder N-Hydroxy-niederalkyl-piperazino- oder Morpholino-niederalkylaminogruppe, oder eine N-Niederalkyl-pyrrolidinyl-2- oder 3-niederalkylamino- oder N-Niederalkyl-piperidyl-2, -3-oder-4-niederalkylamino-gruppe.

Die Aminogruppe in 2-Stellung der Pyrimidinringe kann auch weiter substituiert sein, z.B. durch eine niedere Alkylgruppe, wie eine der oben erwähnten, oder eine Aralkylgruppe, wie z.B. eine Phenylniederalkylgruppe, z.B* eine Benzyl- oder Phenäthylgruppe.

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Der Diazacycloalkanring in dem die Alkylenreste die Stickstoffatome durch mindestens 2 Kohlenstoffatome trennen, enthält somit mindestens 6 Ringglieder. Vorteilhaft enthält er nicht über 8 Ringglieder. Die Alkylenreste sind vor allem gerade oder verzweigte Alkylenreste mit je höchstens 6 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Butylen-(2,4), Butylen-(l,4), Pentylen-(l,5), Pentylen-(2,5), Hexylen-(2,6) oder Hexylen-(3*6), vor allem aber Aethylen-(l,2), Propylen-(1,3), Propylen-(2,3) oder Propylen-(l,2). In erster Linie ist der Diazacycloalkanring ein gegebenenfalls durch niedere Alkylreste, vor allem Methylgruppen substituierter Piperazinring, besonders der Piperazinring.

Die Alkylenreste, die den Diazacycloalkanring von der Pyrimidyl-2-aminogruppe durch mindestens 2 Kohlenstoffatome trennen, enthalten vorwiegend 2-6 Kohlenstoff atome., und sind z.B. Aethylen~(l,2)-, Propylen-(l>2)- oder -(2,3)-* Butylen-(2.4)-_f Butylen-(1,4)-, Pentylen-(l,5)-> Pentylen-(2,5)», Hexylen-(l,6)- oder Hexylen-(2,6)-, vor allem aber Propylen-(1,3)-gruppen,

Die neuen Verbindungen können auch In den 5-Stellungen der Pyrimidinringe substituiert sein, z.B. durch Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters, die auch durch Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatome in der Kohlenstoffkette unterbrochen sein können, wie z.B. die oben beschriebenen Gruppen, oder durch freie oder verätherte

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Hydroxyl- oder Mercaptogruppen, z.B. die vorhin erwähnten. Die Alkylgruppen in den Stellungen 5 und 6 der Pyrimidinringe können auch miteinander zu einem Ring verbunden sein, z.B. zu einem 5-6 gliedrigen carbocyclischen Ring.

In den neuen Verbindungen können die beiden Pyrimidylaminoalkylreste gleich oder verschieden sein.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere wirken sie gegen Bakterien, wie Tuberkelbazillen, vor allem aber gegen Protozoen, speziell Plasmodien, z.B. in der Maus, und gegen Piroplasmen, wie Babesien, Babesiellen und Theilerien. Dabei sind sie auch gegen solche Plasmodien wirksam, die gegenüber bekannten Antimalariamitteln resistent sind. Die neuen Verbindungen können daher pharmakologisch am Tier oder als Medikamente, z.B. bei Malaria, Babesiosis, Theileriosis , Anaplasmosis und anderen Infektionen, Verwendung finden. Sie können auch als Tierfuttermittel bzw. als Zusatz zu Tierfutter verwendet werden. Ferner wirken die neuen Verbindungen, z.B. an der Ratte entzündungshemmend und können demgemäsa pharmakologisch am Tier oder medikamentös als Antiphlogistika verwendet werden.

Besonders wertvoll, vor allem in Bezug auf ihre Wirksamkeit gegenüber Plasmodien und Babesien, sowie als entzündungshemmende Stoffe, sind Verbindungen

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der Formel

R₁ Α

Wn N/V2 N

_R AwJL^H-AIk-N N-AIk'-NlJ. X? t * ■ 3 ^N—' TSK 3

worin Alk und Alk' niedere Alkylen-(l,>l)-reste mit 2-6 Kohlenstoffatomen, vor allem 2-4 Kohlenstoffatomen und in ersttr Linie Propylen-(l,>l)-reste, besonders Propylen-(1,3)-reste darstellen, R, und R.¹ Jeweils eine freie oder substituierte Aminogruppe, vor allem eine der oben hervorgehobenen, und besonders eine Diniederalkylamino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino- oder N-Niederalkyl- oder N-Hydroxyniederalkyl-plperazino-gruppe, z.B. wie oben angeführt, und speziell eine Diäthylaminogruppe oder besser eine Dimethylaminogruppe darstellt, R, und R,¹ Wasserstoffatome, Aminogruppen, wie z.B. die für R, und R ' genannten, oder Niederalkyl- oder Niederalkoxyniederalkylreste, vor allem die oben erwähnten, besonders Propyl, Aethyl, Methoxyäthyl, Aethoxyathyl und speziell Methyl darstellen und die Reste Rg und Rg¹ vor allem Wasserstoffatome oder in zweiter Linie Niederalkyl- oder Niederalkoxyniederalkylreste, vor allem solche der für R- bzw. R ' geschilderten Art, bedeuten, und Rk Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest und η eine ganze Zahl ton 1-4 darstellt.

Besonders hervorzuheben sind Verbindungen der Formel

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CH₂-CH₂-CH₂-N

₂-CH₂-CH₂

' II,

worin die Reste R₁- und R,-' Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino- und N-Niederalkyl- oder N-Hydroxyniederalkyl-piperazinogruppen, vor allem aber Di-niederalkylaminogruppen, z.B. wie oben angeführt, speziell Diäthylamino- oder besser Dimethylaminogruppen bedeuten, Rg und Rg' Wasserstoff oder Niederalkyl, wie Propyl, Aethyl oder vor allem Methyl darstellen, und in erster Linie das N,N'-Di-C7-(4-dimethylamino-6-methyl-pyrimidyl-2-amino)■ propyl]-piperazin der Formel

N(CH₃) ₂
^ Jl-NH-CHgCH₂-CH₂-N' ^N-CHg-CHg-CHg-NH.

das beispielsweise an der Maus bei subcutaner Gabe in Dosen von 10-30 mg/kg eine ausgeprägte Antimalariawirkung aufweist.

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Die neuen Verbindungen werden in üblicher Weise gewonnen. Zweekmässig geht man so vor, dass man ein N_JN'-Di-(X-alkyl)-diazacycloalkan_J in dem die Alkylenketten ihre Substituenten je durch mindestens 2 Kohlenstoffatome trennen, mit 2 Molekülen eine Verbindung der Formel Py-Y zur Umsetzung bringt, wobei X und Y unter Hinterlassung einer in einem von ihnen enthaltenen Iminogruppe abspaltbare Reste sind und Py die oben gegebene Bedeutung hat.

Dabei kann einer der Reste X und Y z.B. eine primäre oder sekundäre Aminogruppe sein, während der andere ein gegen eine Aminogruppe austauschbarer Rest sein kann. Ein gegen eine Aminogruppe austauschbarer Rest X ist vor allem eine reaktionsfähige veresterte Hydroxylgruppe, wie eine mit einer starken anorganischen Säure oder einer starken organischen Sulfonsäure veresterte Hydroxylgruppe, besonders ein Halogenatom, wie Chlor, Brom oder Jod, oder eine SuIfonyloxygruppe, wie eine Benzolsulfonyloxygruppe, die durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel Py-Y , worin Py die oben gegebene Bedeutung hat und Y eine primäre oder sekundäre Aminogruppe ist , gegen einen Py-aminorest, worin Py die oben gegebene Bedeutung hat, ausgetauscht wird, Ein gegen eine Aminogruppe austauschbarer Rest Y ist z.B. eine reaktionsfähig veresterte Hydroxygruppen vor allem ein Halogenatom, besonders Chlor, Brom oder Jod oder vor allem eine freie oder besonders verätherte, z.B. niederalkylierte, wie methylierte, oder aralkylierte, z.B.

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benzylierte Mercaptogruppe, oder eine quaternäre Ammoniumgruppe, wie eine Triniederalkylammoniumgruppe, und wird durch Umsetzung mit einer Aminogruppe X des substituierten Diazacycloalkans gegen diese ausgetauscht. Bevorzugt ist diejenige Ausführungsform dieses Verfahrens, bei dem Y der gegen eine Aminogruppe austauschbare Rest, vor allem ein Halogenatom oder ganz besonders eine niederalkylierte oder benzylierte Mercaptogruppe, besonders die Methylmercaptogruppe,1st. ·

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen besteht darin, dass man ein Ν,Ν'-unsubstituiertes Diazacycloalkan, dessen Alkylenketten die Stickstoffatome durch mindestens 2 Kohlenstoffatome trennen, mit 2 Molekülen einer Verbindung der Formel Py-aminoalkyl-Z, worin Py die oben gegebene Bedeutung hat, zur Umsetzung bringt, wobei Z einen gegen eine Aminogruppe austauschbaren Rest, wie er z.B. für X beschrieben ist, darstellt und die Alkylenkette Z vom Aminostickstoffatom durch mindestens 2- Kohlenstoff atome trennt.

Ferner kann man die neuen Verbindungen auch dadurch erhalten, dass man in einem Derivat eines N,N¹-Di-[Py-aminoalkyl]-diazacycloalkans, worin Py die oben gegebene Bedeutung hat, und in dem die Alkylenketten die Stickstoffatome durch jeweils mindestens 2 Kohlenstoffatome trennen, und das sich von diesem Diazacycloalkan

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dadurch unterscheidet, dass in ihm mindestens eine der Alkylenketten einen selektiv durch Wasserstoff ersetzbaren Rest aufweist, jeden dieser Reste durch Wasserstoff ersetzt. Solche Reste sind vor allem an einem mit Stickstoff verbundenen Kohlenstoffatom befindliche Oxogruppen, die sich durch die üblichen Amid-Reduktlonsmittel, vor allem Lithiumaluminiumhydrid und analoge Amidreduktionsmittel, ohne

w wesentliche Reduktion in den PyrimidinrIngen durch Wasserstoff ersetzen lassen. Vorzugsweise geht man von einem entsprechenden N,N¹-Di-Uo-(Py-amino)-O- oder -a-oxoalkyl3 diazacycloalkan aus, worin Py die oben gegebene Bedeutung hat.

Weiter kann man die neuen Verbindungen auch

dadurch gewinnen, dass man ein N-unsubstituiertes N'-[Py-Amino· alkyl ]-diazacycloalkan, in dem Py die oben gegebene Bedeutung hat und die Alkylenketten die Stickstoffatome jeweils durch

w mindestens 2 Kohlenstoffatome trennen, mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der Formel Fy-Aminoalkyl-OH, worin Py die oben gegebene Bedeutung hat und in dem die Alkylenkette das Sauerstoff- vom Stickstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome trennt, umsetzt. Reaktionsfähige Ester sind dabei vor allem die oben für X genannten.

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Weiter kann man die neuen Verbindungen herstellen, indem man in N,N¹-Di-[Py'-aminoalkyl]-diazacycloalkanen, in denen die Alkylenreste die an sie gebundenen Stickstoffatome Jeweils durch mindestens 2 Kohlenstoffatome trennen und Py¹ einen Pyrimidyl-2-rest darstellt, der sich vom oben definierten Rest Py dadurch unterscheidet, dass er in mindestens einer der Stellungen 4 und 6 einen gegen die Aminogruppen eine freie oder verätherte Hydroxyl- oder Mercaptogruppe oder ein Wasserstoffatom austauschbaren Rest besitzt, Py¹ in Py umwandelt. .

Biese Umwandlung erfolgt in üblicher Weise. Z.B. kann man dabei von Verbindungen ausgehen, worin sich der Rest Py* vom oben definierten Rest Py dadurch unterscheidet, dass er in 4-Steilung ein Halogenatom oder eine

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freie oder verätherte, z.B. alkylierte oder benzylierte Mercaptogruppe trägt. In diesen Verbindungen kann das Kalogenatom oder die freie oder verätherte Mercaptogruppe, z.B. durch Umsetzung mit Ammoniak oder einem primären oder sekundären Amin, gegen eine Aminogruppe ausgetauscht werden. Man kann auch von 4,6-Dihalogen-pyrimidinverbindungen ausgehen und in diesem beide Halogenatome gegen Amino-

^ gruppen z.B. durch die vorhin genannte Umsetzung _t austauschen. Ferner kann man auch in Pyrimidlnverbindungen, die in 4-Stellung durch eine Aminogruppe und in 6-Stellung durch ein Halogenatom substituiert sind, das Halogenatom gegen eine Aminogruppe,z.B. durch die vorhin genannte Umsetzung oder gegen eine freie oder verätherte Hydroxyl- oder Mercaptogruppe oder ein Wasserstoffatom austauschen.

Der Austausch des Halogenatome in 6-Stellung gegen eine freie Hydroxylgruppe erfolgt z.B. durch

* alkalische Hydrolyse, wie z.B. mit wässerigen Alkalien.

Die Ueberführung des Halogenatoms in eine verätherte Hydroxylgruppe oder eine freie oder verätherte Mercaptogruppe wird z.B. durch Umsetzung mit Alkoholen, Schwefelwasserstoff oder Mercaptanen in Form ihrer Metallsalze oder in Gegenwart solcher bildender Kondensationsmittel vorgenommen. Der Ersatz des 6-Halogenatoms gegen ein Wasserstoffatom kann z.B. durch enthalogenierende Hydrierung, wie Hydrierung in Gegenwart von Nickel- oder Falladiumkataly-

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satoren, erfolgen.

Halogenatome im Rest Py¹ sind z.B. Bromoder besonders Chloratome.

In erhaltenen Verbindungen können Substituenten in üblicher Weise abgewandelt werden. Z.B. können freie oder verätherte Mercaptogruppen in 6-Stellung der Pyrimidinringe in üblicher Weise, gegebenenfalls in Gegenwart von Kondensationsmitteln, durch Umsetzung mit Ammoniak oder primären oder sekundären Aminen gegen Aminogruppen ausgetauscht werden. a-Arylalkylreste an Aminogruppen lassen sich in üblicher Welse durch Wasserstoff ersetzen, z.B. durch Behandlung mit Reduktionsmitteln, wie katalytisch erregtem Wasserstoff. Weiters können freie Hydroxyl- oder Mercaptogruppen in verätherte Hydroxyl- oder Mercaptogruppen umgewandelt werden. Die Umwandlung der freien Mercaptogruppen in verätherte Mercaptogruppen erfolgt z.B. durch Behandlung mit reaktionsfähigen Estern, z.B. Halogeniden, Sulfaten oder SuIfonaten,von entsprechenden Alkoholen. Die Umwandlung der freien Hydroxylgruppe in eine verätherte Hydroxylgruppe geschieht vor allem durch Austausch der Hydroxylgruppe gegen ein Halogenatom, wie z.B. durch Umsetzung mit Halogeniden des Phosphors oder Schwefels, wie besonders Phosphorpentahalogenide oder Phosphoroxyhalogenide« vor allem -ChIOrIdC₇und anschliessendem Austausch des Halogenatoms gegen eine

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verätherte Hydroxylgruppe, z.B. durch Reaktion mit

Alkoholen oder Metallalkoholaten, wie z.B. Alkalialkoholaten,

Die genannten Reaktionen werden in üblicher Weise, in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs- und/oder Kondensationsmitteln und/oder Katalysatoren, bei tiefer, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss und/oder unter einer Inertgasatmosphäre durchführt.

™ Je nach der Arbeitsweise erhält man die neuen

Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer Salze. Aus den Basen können therapeutisch verwendbare Salze mit Säuren gebildet werden, z.B. von therapeutisch verwendbaren Säuren,wie der Halogenwasserstoffsäuren. Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure; aliphatischer, alicyclischer, aromatischer oder heterocyclischer Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Oxal-, Bernstein-, Glykol-, Milch-,

" Aepfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Oxymalein-, Oioxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Oxybenzoe-, Salicyl-, Embon- oder p-Aminosalicylsäure; Methansulfon, Aethansulfon-, Oxyäthansulfon-, Aethylensulfonsäure; Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäuren oder SuIfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin. Erhaltene Salze lassen sich in die freien Verbindungen umwandeln.

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Die Salze lassen sich auch zur Reinigung der freien Verbindungen verwenden. Infolge der engen Beziehungen zwischen den Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen .

Die Erfindung betrifft auch diejenigen

Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man von einer als Zwischenprodukt auf irgendeiner Stufe des Verfahrens erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht, oder einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet oder in Form eines Salzes verwendet, sowie die neuen Ausgangsstoffe. Zweckmässig verwendet man solche Ausgangsstoffe und verfährt so, dass die eingangs besonders hervorgehobenen Endstoffe entstehen.

Die erhaltenen Diazacycloalkanverbindungen können in üblicher Weise in ihre N-Oxyde überführt werden, z.B. mittels Wasserstoffsuperoxyd, organischen Persäuren, wie Perbenzoe- oder Peressigsäure,

Erhaltene racemische Verbindungen lassen sich in üblicher Welse in die optischen Antipoden aufspalten.

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Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder werden nach analogen Methoden gewonnen. Neue Ausgangsstoffe bilden ebenfalls einen Gegenstand der Erfindung. Ausgangs-• stoffe, die sich von den Endstoffen durch die Anwesenheit eines durch Wasserstoff ersetzbaren Restes in mindestens

tr

einem der Alkylenreste unterscheiden, insbesondere die Oxoverbindungen, besitzen ebenfalls die für die Endstoffe angegebenen Wirkungen und stellen einen Gegenstand der ^ Erfindung dar. Sie werden z.B. unter Verwendung der entsprechenden, eine Oxogruppen enthaltenden Ausgangsstoffe gemäss den hierfür geeigneten obigen Verfahren in an sich bekannter Weise gewonnen.

Die erhaltenen Endstoffe und Ihre Salze können als Heilmittel, z.B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B. Wasser, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z.B. als Tabletten, Dragees oder in

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flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und, bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilieierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

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Beispiel 1

15*5 g 2-Methylmercapto-6-methyl-4-amino-pyriΠli■ din und 8,5 ß N,N'-Di-(ß..aminoäthyl)-piperazin werden 3 Stunden im Metallbad auf 250° erhitzt. Mit Aethanol kocht man das erstarrte Produkt zweimal aus und nutseht es ab. Das anfallende N,N¹-Di-[ß-(6-methyl-4-amino-pyrimidyl-2-amino)-äthyl]-piperazin der Formel

JmH-CH₀-CH₀-N

wird aus Dimethylformamid umkristallislert; F. 266-271. Das als. Ausgangsstoff verwendete 2rMethylmeroapto-6-methyl-4-amino-pyrimidin kann wie folgt erhalten werden:

69*6 g 2-Methylmercapto-6-methyl-4-chlor-pyrimidin in 0,5 1 Methanol gibt man in den Autoklaven und presst 30 g Ammoniak auf. 5 Stunden wird auf 120° erhitzt. Dann dampft man bis zur Trockne ein. Der Rückstand wird in wenig Wasser aufgeschlemmt und abgenutscht. Man erhält so das 2-Methylmercapto-o-methyl-^-amino-pyrimidin der Formel

JU

das aus Methanol/Wasser ümkristalllsiert wird; F. 135-137^

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- 21 Beispiel 2

9,1 g 2-Methylmeroapto-4-methyl-6-di!nethylamino-pyrimidin und 5 g N,N'-Di-(7-aminopropyl)-piperazin werden 3 Stunden im Metallbad auf 240-250° erhitzt. Man schlemmt das Reaktionsprodukt in Wasser auf. Das anfallende N, N '-Di - [ 7.(6-me thyl -4 -dime thy lamino -pyrimidyl -2-amino )*)ropy 1J piperazin der Formel

N(CH₃).

wird abgenutscht und aus Methanol/Wasser umkristallisiert. F. I83-I85⁰.

Das als Ausgangsstoff verwendete 2-Methylmercapto-6-methyl-4-dimethylamino-pyrimidin kann wie folgt erhalten werde« In eine Lösung von 69,6 g 2-Methylmercapto-6-methyl-4-chlorpyrimldin wird Dirnethylamin eingeleitet, wobei sich die Lösung erwärmt. Anschliessend wird 1 Stunde auf 60° erhitzt. Das Lösungsmittel destilliert man ab und gibt zum Rückstand Wasser und Methylenchlorid. Nach der Extraktion trocknet man über Natriumsulfat. Der eingedampfte Rückstand wird fraktioniert destilliert. Man erhält das 2-Methylmereapto-6-methyl-4-dimethylamino-pyrimidin der Formel

vom Kp₁₂: 162-165 und F. 43-44"

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co

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- 22 -

Beispiel 3:

Ein Gemisch von l8,3 g 2-Methylmercapto-6-methyl-4-dimethylamino-pyriinidin und 8,6 g N,N'-Di-(ß-amino-äthyl)-piperazin wird 3 Stunden im Metallbad bei 230° erhitzt, auf 50° abgekühlt, in Eiswasser eingetragen und das ausfallende N,N^l-Di-[ß-(6-methyl-4-dimethylamino-pyrimidyl-2-amino)-äthyl]-piperazin der Formel

H(CH,).

abgenutscht und aus Methanol-Wasser umkristallisiert;

p. 198-200⁰.

Beispiel 4;

l8,3 g 2-Methylπlercapto-6-methyl-4-dimethylaminopyrimidin und 11,4 g N,N* -Di- (S-amino-n-J>u ty l) -piperazin werden gut zusammen gemischt und 3 Stunden auf 240-250° erhitzt. Dann lässt man das Reaktionsgemisch auf 100° abkühlen, rührt es in Eiswasser ein und kristallisiert den öli· gen Rückstand mehrmals aus Methanol-Wasser um. Das so erhaltene N,N^t-Di-Ü'-(6-methyl-4-dimethylamino-pyrimidyl-2-amino)-n-butyl]-piperazin der Formel

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schmilzt bei l40-l42°.

Beispiel 5:

10,4 g S-Methylmercapto^-methyl-e-pyrrolidinopyrimidin und 5 g N,N-Di-(Ύ-aminopropyl)-piperazin werden 3 Stunden auf 240-250° erhitzt. Die nach Erkalten erstarrte Masse wird pulverisiert, mehrmals mit Wasser digeriert, abgenutscht und aus Methanol-Wasser umkristallisiert. Das N,N^l-Di-l7-(6-methyl-4-pyrrolidino-pyrimidyl-2-amino)-propyl]-piperazin der Formel

₅ΛχΛ-ΝΗ-(0Η₂)₃-Ν

n-(ch₂)₃-:

schmilzt bei 169-172°.

Das Ausgangsprodukt kann wie folgt erhalten werden: 34,8 g 2-Methylraercapto-6-methyl-4-chlor-pyrirnidin

werden in 300 ml Methanol gelöst und 31 g Pyrrolidin in 100 ml

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Methanol gelöst zugetropft. Die Lösung wird noch 2 Stunden bei 60° gerührt, dann lässt man bis zur Trübung Wasser zutropfen. Der ausfallende Niederschlag wird abgenutscht und zur Reinigung destilliert. Das 2-Methylmeroapto-4-methyl-6-pyrrolidino-pyrimidin der Formel

siedet bei 156-I6O /0,6 mm.

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Claims

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Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von Ν,Ν¹-Di-[Pyaminoalkyl]-diazaoycloalkanen, in denen die Alkylenreste die an sie gebundenen Stickstoffatome Jeweils durch mindestens 2 Kohlenstoffatome trennen und Py einen Pyrimidyl' 2-rest darstellt« der in 4-Stellung eine Aminogruppe, und in 6-Stellung ein Wasserstoffatom/ eine Aminogruppe« einen Kohlenwasserstoffrest aromatischen oder aliphatischen Charakters, der auch durch Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatome in der Kohlenstoffkette unterbrochen sein kann, oder eine freie oder verKtherte Hydroxyl- oder Mercaptogruppe bedeutet, sowie ihrer N-Oxyde und Salze, daduroh gekennzeichnet, dass man ein N,N'-Di-(X-alkyl)-diazaoycloalkan, in dem die Alkylenketten ihre Substltuenten je durch mindestens 2 Kohlenstoffatome trennen, mit 2 Molekülen eine Verbindung der Formel Py-Y zur Umsetzung bringt, wobei X und Y unter Hinterlassung einer in einem von ihnen enthaltenen Zminogruppe abspaltbare Reste sind und Py die oben gegebene Bedeutung hat_;oder ein N,N'-unsubetituiertes Diazaoycloalkan, dessen Alkylenketten die Stickstoffatome durch mindestens 2 Kohlenstoffatom trennen, mit 2 Molekülen einer Verbindung der Formel Py-amlnoalkyl-Z, worin Py die oben gegebene Bedeutung hat, zur Umsetzung bringt, wobei Z einen gegen eine Aminogruppe austauschbaren Rest darstellt und die Alkylenkette Z vom

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Aminostickstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome trennt, oder in einem Derivat eines NjN'-Di-tPy-aminoalkyl]-diazacycloalkans, worin Py die oben gegebene Bedeutung hat ' und in dem die Alkylenketten die Stickstoffatome durch jeweils mindestens 2 Kohlenstoffatome trennen, und das sich von diesem Diazacycloalkan dadurch unterscheidet, dass in ihm mindestens eine der Alkylenketten einen selektiv durch Wasserstoff ersetzbaren Rest aufweist, jeden dieser Reste ™ durch Wasserstoff ersetzt, oder ein N-unsubstituiertes N¹-[Py-Aminoalkyl]-diazacycloalkan, in dem Py die oben gegebene Bedeutung hat und die Alkylenketten die Stickstoffatome jeweils durch mindestens 2 Kohlenstoffatome trennen, mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der Formel Py-Aminoalkyl-OH, worin Py die oben gegebene Bedeutung hat und in dem die Alkylenkette das Sauerstoff- vom Stickstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome trennt, umsetzt, oder in NjN'-Di-tPy'-aminoalkylJ-diazacycloalkanen, in denen " die Alkylenreste die an sie gebundenen Stickstoffatome jeweils durch mindestens 2 Kohlenstoffatome"trennen und Py¹ einen Pyrimidyl-2-rest darstellt, der sich vom oben definierten Rest Py dadurch unterscheidet, dass er in mindestens einer der Stellungen 4 und 6 einen gegen eine Aminogruppe bzw. eine freie oder verätherte Hydroxyl- oder Mercaptogruppe oder ein Wasserstoff atom austauschbaren Rf st besitzt, Py¹ in Py umwandelt, und, wenn erwünscht, in erhaltenen Verbindungen Substituenten im Rahmen der Definition der Endstoffe in üb-

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licher Welse abwandelt, und/oder« wenn erwünscht, erhaltene Basen In ihre Salze überführt, und/oder, wenn erwünscht, erhaltene Verbindungen in ihre N-Oxyde tiberführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, worin einer der Rtεte X und Y eine primäre oder sekundäre Aminogruppe ist, während der andere ein gegen eine Aminogruppe austauschbarer Rtst ist.

3· Verfahren nach Anspruch 2« worin X eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe ist.

4. Verfahren nach Anspruch 3* worin X ein Halogenatom oder eine SuIfonylöxygruppe ist.

5. Verfahren nach Anspruch 2, worin Y eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe oder eine freie oder besonders verätherte Mercaptogruppe oder eine quaternäre Ammoniumgruppe ist.

6. Verfahren nach Anspruch 5» worin Y ein Halogenatom ist.

7. Verfahren nach Anspruch 5, worin Y die Methylmercaptogruppe ist.

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8. Verfahren nach Anspruch 1, worin Z eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe ist.

9. Verfahren nach Anspruch 8, worin Z ein Halogenatom oder eine Sulfonyloxygruppe ist.

10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der durch Wasserstoff ersetzbare Rest eine, an einem mit Stickstoff verbundenen Kohlenstoffatom befindliche Oxogruppe ist.

11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man mit einem Amid-Reduktionsmittel reduziert.

12. Verfahren nach Anspruoh 11, dadurch gekennzeichnet, dass man mit Lithiumaluminiumhydrid oder einem analogen Amid-Reduktionsmittel reduziert.

13· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der reaktionsfähige Ester einer Verbindung der Formel Py-Aminoalkyl-OH derjenige einer Halogenwasserstoffsäure oder einer starken organischen Sulfonsäure ist.

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14·. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein N,N*-Di-[Py¹-aminoalkyl]-diazaeyclo-alkan, worin sich der Rest Py¹ vom im Anspruch 1 definierten Rest Py dadurch unterscheidet, dass er in 4-Steilung ein Halogenatom oder eine freie oder verätherte Mercaptogruppe trägt, mit Ammoniak oder einem primären oder sekundären Amin umsetzt.

15. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein NiN'-Di-tPy'-aminoalkyll-diazacycloalkan, worin sich der Rest Py¹ vom im Anspruch 1 definierten Rest Py dadurch unterscheidet, dass er in den Stellungen 4 und 6 Halogenatome trägt, mit Ammoniak oder einem primären oder sekundären Amin umsetzt.

16. Verfahren nach Anspruch 1,·dadurch gekennzeichnet, dass man in N,N¹-Di-[Py*-aminoalkyl]-diazacycloalkanen, worin sich der Rest Py* vom im Anspruch 1 definierten Rest Py dadurch unterscheidet, dass er in 6-Stellung ein Halogenatom trägt, das Halogenatom gegen eine freie oder verätherte Hydroxyl- oder Mercaptogruppe oder ein Wasserstoffatom oder eine Aminogruppe austauscht.

17· Verfahren nach Anspruch l6, dadurch gekennzeichnet, dass man das Halogenatom durch alkalische Hydrolyse gegen die freie Hydroxylgruppe austauscht.

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l8. Verfahren nach Ans

>ruch 16, dadurch gekennzeichnet,

dass man das Halogenatom dursh Umsetzung mit Alkoholen, Schwefelwasserstoff oder Merdaptanen in Form ihrer Metallsalze oder in Gegenwart solcher bildender Kondensationsmittel gegen eine verätherte IydroxyIgruppe oder eine freie oder verätherte Mercaptogruppf austauscht.

19· Verfahren nach Anspiluch l6, dadurch gekennzeichnet, dass man das Halogenatom durch Hydrierung durch Wasserstoff ersetzt. :

20. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen, die in 6-Stellung der Pyrimidinringe freie oder ^:verätherte Mercaptogruppen tragen, diese durch Umsetzung mit Ammoniak oder primären oder sekundären Aminen gegen Aminogruppen austauscht.

21. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen* die»·in 6-Stellung der Pyrimidinringe eine freie Hydroxyl- oder Mercaptogruppe tragen, diese gegen verätherte Hydroxyl- oder Mercaptogruppen austauscht.

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22. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen a-Aralkylreste an Aminogruppen durch Wasserstoff ersetzt.

23. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-22, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer als Zwischenprodukt auf irgendeiner Stufe des Verfahrens erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht, oder einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet oder in Form eines Salzes verwendet.

2k. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-23, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung von Verbindungen der Formel

[-AIk-N N—Alk¹-

worin Alk und Alk* niedere Alkylen-(l,>l)-reste mit 2-6 Kohlenstoffatomen darstellen, R₁ und R._t jeweils eine freie oder substituierte Aminogruppe darstellt, R^ und R__f Wasserstoff atome, Aminogruppen oder Niederalkyl- oder Niederalkoxyniederalkylreste darstellen und die Reste R_g und R_2t vor allem Wasserstoffatome oder in zweiter Linie Niederalkyloder-Niedejpalkoxy-niederalkylreste bedeuten, und R^ Wasser-

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stoff oder einen niederen Alkylrest und η eine ganze Zahl von 1-4 darstellt, geeignete Ausgangsstoffe einsetzt.

25. Verfahren:nach einem der Ansprüche 1-23* dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung von Verbindungen der Formel

worin die Reste R₅ und

I Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino- und N-Niederalkyl- oder N-Hydroxyniederalkyl-piperazinogruppen, vor allem aber Di-niederalkylarainogruppen bedeuten, Rg und Rg_t Wasserstoff oder Niederalkyl, wie Propyl, Aethyl oder vor allem Methyl darstellen, geeignete Ausgangsstoffe einsetzt.

26. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-23, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung des N,N*-Di-[¹Y-(^- dimethylamino-6-methyl-pyrimidyl-2-amino)-propyl]-piperazine der Formel

N(CH₃)₂ 4-

HH-CH₂-CH₂-CH₂-N^

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geeignete Ausgangsstoffe einsetzt.

27. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-26, dadurch gekennzeichnet, dass man die neuen Verbindungen in freier Form herstellt.

28. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-26, daduroh gekennzeichnet, dass man die neuen Verbindungen in Form ihrer Salze herstellt.

29. Die nach dem Verfahren der Ansprüche 1-28 erhaltenen Verbindungen.

30. N,N'-Di-[Py-aminoalkyl]-diazacycloalkane, in denen die Alkylenreste die an sie gebundenen Stickstoffatome jeweils durch mindestens 2 Kohlenstoffatome trennen und Fy einen Pyrimidyl-2-rest darstellt, der in 4-Stellung eine Aminogruppe und in 6-Stellung ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppen einen Kohlenwasserstoffrest aromatischen oder aliphatischen Charakters, der auch durch Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatome in der Kohlenstoffkette unterbrochen sein kann, oder eine freie oder verätherte Hydroxyl- oder Mercaptogruppe enthält, sowie Ihre N-Oxyde.

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Verbindungen der Formel

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HH-AIk-N

Kohlenstoffatomen darstellen« R₁ und

N-AIk ·-:

worin Alk und Alk' niedere Alkylen-(l, 1)-reste Bit 2-6

I jeweils eine freie oder substituierte Aminogruppe darstellen« R-, und R,_t Wasserstoff atome« Aminogruppen oder Niederalkyl- oder Nlederalkoxynlederalkylreste darstellen und die Reste R. und Rp_t vor allem Wasserstoff atome oder in zweiter Linie Niederalkyl- oder Nlederalkoxy-niederalkylreste bedeuten und R^ Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest und η eine ganze Zahl von 1-4 darstellen.

Verbindungen der Formel

worin die Reste R^ und R₁-! Pyrrolidino-« Piperidino-« Norpholino-, Piperazino- und N-Niederalkyl- oder N-Hydroxynlederalkyl-piperazlnogruppen« vor allem aber Di-niederalkyl aminogruppen bedeuten« Rg und Rg _t Wasserstoff oder Niederalkyl darstellen.

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33· N,H*-Di-[7-(4-dimethylainino-6-inethyl-pyrimidyl -2-amino)-propyl]-piperazin der Formel

N(CH₅)₂

H-CH₂-CH₂-CH₂-]

34. N,N'-Di-[ß-(6-raethyl-4-dimethylaniino-pyrimidyl-2-amino)-äthyl]-piperazin.

35· N,N¹-Di-[£-(6-methyl-4-dimethylamino-pyrimidyl-2-amino)-n-butyl3-piperazin.

36. N,N^t-Di-[7-(6-methyl-4-pyrrolidino-pyrimidyl-2-amino) propyl]-piperazin.

37* Die in den Ansprüchen 30-36 genannten Verbindungen in freier Form.

38. Die in den Ansprüchen 30-36 genannten Verbindungen in Form ihrer Salze.

39· Die in den Ansprüchen 3O-36 genannten Verbindungen in Form ihrer therapeutisch verwendbaren Salze.

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40. Pharmazeutische Präparate, enthaltend Verbindungen der in den Ansprüchen 30-37 und 39 gezeigten Art, zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial.

41. Veterinärpräparate, enthaltend Verbindungen der in den Ansprüchen 30-37 und 39 gezeigten Art.

42. Futtermittel oder Futterzusatzmittel, enthaltend Verbindungen der in den Ansprüchen 30-37 und 39 gezeigten Art.

43. Die in den Beispielen beschriebenen neuen Verbindungen.

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