AT278013B - Verfahren zur Herstellung neuer Aminopyrimidine sowie ihrer N-Oxyde und Salzen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung neuer Aminopyrimidine sowie ihrer N-Oxyde und SalzenInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1> Verfahren zur Herstellung neuer Aminopyrimidine sowie ihrer N-Oxyde und Salze Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer Aminopyrimidine der allgemeinen Formel : EMI1.1 worin Rund R'primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppen darstellen, wobeidie tertiäre Aminogrup- peauch ein heterocyclischer Rest sein kann, R2 und R2' Wasserstoff, aliphatische, cycloaliphatische, cyclo- aliphatisch-aliphatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste, die auch durch Sauerstoff-" Stickstoffoder Schwefelatome in der Kohlenstoffkette unterbrochen sein können, oder freie oder verätherte Hydroxyl-oder Mercaptogruppen bedeuten, R und 'Wasserstoff, primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppen, wobei die tertiäre Aminogruppe auch ein heterocyclischer Rest sein kann, aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste, die auch durch Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatome in der Kohlenstoffkette unterbrochen sein können, ge- gebenenfalls substituierte Phenylreste oder freie oder verätherte Hydroxyl- oder Mercaptogruppen dar- EMI1.2 wie ihrer N-Oxyde und Salze. Aliphatische Kohlenwasserstoffreste sind vor allem Alkyl-oder Alkenylgruppen, wie z. B. niedere Alkyl- oder Alkenylgruppen, z. B. Methyl-, Äthyl-, n-oderlsopropylgruppen, oder gerade oder verzweig- te, in beliebiger Stellung gebundene Butyl- oder Pentylgruppen oder Allyl- oder Methallylgruppen. Cycloaliphatische Kohlenwasserstoffreste sind besonders Cycloalkyl- oder Cycloalkenylreste, die auch durch niedere Alkylgruppen substituiert sein können, wie z. B., gegebenenfalls durch niedere Alkylreste substituierte, Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclopentenyl-, Cyclohexenyl-oder Cycloheptenylreste. Als cycloaliphatisch-aliphatische Kohlenwasserstoffreste sind vor allem Cycloalkyl-alkyl- oder - alkenylreste oder Cycloalkenyl-alkyl- oder -alkenylreste zu erwähnen, wobei die einzelnen Gruppen <Desc/Clms Page number 2> z. B. die oben beschriebenen sind. EMI2.1 drylgruppen. Phenylreste können unsubstituiert oder ein-, zwei-oder mehrfach durch gleiche oder verschiedene Reste substituiert sein, wobei als Substituenten niedere Alkylgruppen, wie die oben genannten, diese enthaltende niedere Alkoxygruppen, Halogenatome, wie Chlor-, Brom- oder Fluoratome, oder Trifluormethylgruppen zu erwähnen sind. Durch Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatome in der Kohlenstoffkette unterbrochene Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters sind z. B. Oxa-, Aza-oder Thiaalkyl-,-cycloalkyl-oder - aralkylreste, wie z. B. Niederalkoxyniederalkylreste, in denen die Alkylgruppen die oben angegebenen sind, Aralkoxy-oder Aryloxy-niederalkylgruppen, wie z. B. Benzyloxy-oder Phenoxymethyl-,-äthyl- oder-propylgruppen, oder solche Gruppen, in denen das Sauerstoffatom durch ein Schwefelatom oder eine freie oder niederalkylierte Iminogruppe ersetzt ist. Als verätherte Hydroxyl- oder Mercaptogruppen sind z. B. Niederalkoxy-, Niederalkylmercaptogrup- pen, Aralkoxy- oder Aralkylmercaptogruppen zu erwähnen, wie z. B. Methoxy-, Äthoxy-, n- oder Isopropoxy-oder die verschiedenen isomeren Butoxy-, Pentoxy- oder Hexoxygruppen, Benzyloxy- oder Phenäthoxygruppen, die im Phenylring, z. B. wie angegeben, substituiert sein können, oder die entsprechenden Gruppen, in denen das Sauerstoffatom durch ein Schwefelatom ersetzt ist. Aminogruppen als Substituenten der Pyrimidinringe können z. B. primär, sekundär oder tertiär sein. Als N-Substituenten sind z. B. zu nennen : Niedere Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters, die auch durch Heteroatome, wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, in der Kohlenstoffkette unterbrochen und/oder durch freie Hydroxyloder Aminogruppen substituiert sein können. Niedere Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters als EMI2.2 lenwasserstoffreste sind insbesondere auch niedere Aminoalkylreste zu verstehen, in denen die Amino- gruppe, wie vorstehend ausgeführt und nachstehend geschildert, substituiert ist. Zu nennen als Substituenten der Aminogruppen sind insbesondere Methyl-, Äthyl-, Allyl-, Propyl-, Isopropyl, gerade oder verzweigte, in beliebiger Stelle verbundene Butyl-, Pentyl-, Hexyl-oder Heptylreste, 3-Oxabutyl-, 3-Oxapentyl-, 3-Oxaheptyl-, 2-Hydroxyäthyl-, 3-Hydroxypropyl-, Butylen- (1, 4)-, Pentylen- (1, 5)-, Hexylen- (l, 5) -, Hexylen- (1, 6) -, Hexylen- (2, 5) -. Heptylen- (1, 7) -. Heptylen- (2, 7) -, Heptylen- (2. 6) -, EMI2.3 Die Aminogruppen sind vorteilhaft tertiäre Aminogruppen, insbesondere Diniederalkylaminogruppen, wieDimethyl-, Diäthyl-, N-Methyl-N-äthyl-, Dipropyl-, Diisopropyl-, Dibutyl-, Di-sek.-butyl- oder Diamylaminogruppen oder Pyrrolidino-, Piperidin-, Piperazin-, N-Niederalkyl-oder N-Hydroxyniederalkylpiperazino-oder Morpholinogruppen. Die Aminogruppe kann aber auch durch eine der eben genannten sekundären oder tertiären Aminogruppen substituierte Niederalkylaminogruppe sein, wie eine Mono-oder Diniederalkylamino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Piperazin-, N-Niederalkyl-oder EMI2.4 EMI2.5 EMI2.6 je höchstens 6 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Butylen- (2,4), Butylen-(1,4), Pentylen-(1,5), Penty- len- (2, 5), Hexylen- (2, 6) oder Hexylen- (3, 6), vor allem aber Äthylen- (1, 2), Propylen- (1, 3), Propyeln- (2, 3) oder Propylen- (1, 2). In erster Linie ist der Diazacycloalkanring ein gegebenenfalls durch niedere Alkylreste, vor allem Methylgruppen, substituierter Piperazinring, besonders der Piperazinring. Die Alkylenreste Alk und Alk'enthalten vorwiegend 2 bis 6 Kohlenstoffatome, und sind z. B. Äthy- <Desc/Clms Page number 3> len- (1, 2) -, Propylen - (1, 2) - oder - (2, 3) -, Butylen- (2, 4) -, Butylen - (1, 4) -, Pentylen - (1, 5) -, Pentylen- (2, 5)-, Hexylen- (1, 6)- oder Hexylen- (2, 6)-, vor allem aber Propylen- (1, 3)-gruppen. In den neuen Verbindungen können die beiden Pyrimidylaminoalkylreste gleich oder verschieden sein. Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere wirken sie gegen Bakterien, wie Tuberkelbazillen, vor allem aber gegen Protozoen, speziell Plasmodien, z. B. in der Maus, und gegen Piroplasmen, wie Babesien, Babesiellen und Theilerien. Dabei sind sie auch gegen solche Plasmodien wirksam, die gegenüber bekannten.Antimalariamitteln resistent sind. Die neuen Verbindungen können daher pharmakologisch am Tier oder als Medikamente, z. B. bei Malaria, Babesiosis, Theileriosis, Anaplasmosis u. a. Infektionen, Verwendung finden. Sie können auch als Tierfuttermittel bzw. als Zusatz zu Tierfutter verwendet werden. Ferner wirken die neuen Verbindungen z. B. an der Ratte entzündungshemmend und können demgemäss pharmakologisch am Tier oder medikamentös als Antiphlogistika verwendet werden. Besonders wertvoll, vor allem in bezug auf ihre Wirksamkeit gegenüber Plasmodien und Babesien sowie als entzündungshemmende Stoffe, sind Verbindungen der allgemeinen Formel : EMI3.1 worin Alk und Alk'niedere Alkylen - (1, > 1) -reste mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, vor allem 2 bis EMI3.2 - (1, > 1) -reste,zino-oder N-Niederalkyl-oder N-Hydroxyniederalkylpiperazinogruppe, z. B. wie oben angeführt, und speziell eine Diäthylaminogruppe oder besser eine Dimethylaminogruppe darstellt, -und R 'Wasser- stoffatome, Aminogruppen, wie z. B. die für R1 und R1' genannten, oder Niederalkyl- oder Niederalkoxyniederalkylreste, vor allem die oben erwähnten, besonders Propyl, Äthyl, Methoxyäthyl, Äthoxy- äthyl und speziell Methyl, darstellen, und die Reste R und zuvor allem Wasserstoffatome oder in zweiter Linie Niederalkyl-oder Niederalkoxyniederalkylreste, vor allem solche der für R bzw. Rg' ge- schilderten Art, bedeuten, und R4 Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest und n eine ganze Zahl von 1 bis 4 darstellt. Besonders hervorzuheben sind Verbindungen der allgemeinen Formel EMI3.3 worin die Reste Rs und Rg'Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino- und N-Niederalkyloder N-Hydroxyniederalkylpiperazinogruppen, vor allem aber Diniederalkylaminogruppen, z. B. wie oben angeführt, speziell Diäthylamino- oder besser Dimethylaminogruppen bedeuten, R6 und R6'Was- serstbff oder Niederalkyl, wie Propyl, Äthyl oder vor allem Methyl darstellen, und in erster Linie das N,N'-Di-[γ-(4-dimethylamino-6-methylpyrimidyl-2-amino)-propyl]-piperazin der Formel EMI3.4 <Desc/Clms Page number 4> das beispielsweise an der Maus bei subcutaner Gabe in Dosen von 10 bis 30 mg/kg eine ausgeprägte Antimalariawirkung aufweist. Die neuen Verbindungen werden in üblicher Weise gewonnen. Erfindungsgemäss geht man dabei so vor, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI4.1 EMI4.2 EMI4.3 EMI4.4 EMI4.5 EMI4.6 - NHR bzw.-NHR' und X eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe oder X eine Aminogruppe der allgemeinen Formel - NHR bzw.-NHR' und Y eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe, eine freie oder verätherte Mercaptogruppe oder EMI4.7 Eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe ist z. B. eine mit einer starken anorganischen Säure oder einer starken organischen Sulfonsäure veresterte Hydroxylgruppe, besonders ein Halogenatom, wie Chlor, Brom oder Jod, oder eine Sulfonyloxygruppe, wie eine Benzolsulfonyloxygruppe. Eine verätherte Mercaptogruppe ist vor allem eine niederalkylierte, wie methylierte, oder aralkylierte, wie benzylierte Mercaptogruppe. Eine quaternäre Ammoniumgruppe ist vor allem eine Triniederalkylammoniumgruppe. Bevorzugt ist diejenige Ausführungsform des oben genannten Verfahrens, bei dem Y ein Halogenatom oder ganz besonders eine niederalkylierte oder benzylierte Mercaptogruppe, besonders die Methylmercaptogruppe ist. In erhaltenen Verbindungen können Substituenten in üblicher Weise im Rahmendes Patentanspruches 1 abgewandelt werden. Zum Beispiel können freie oder verätherte Mercaptogruppen in 6-Stellung der Pyrimidinringe in üblicher Weise, gegebenenfalls in Gegenwart von Kondensationsmitteln, durch Umsetzung mit Ammoniak oder primären oder sekundären Aminen gegen Aminogruppen ausgetauscht werden. a-Arylalkylreste an Aminogruppen lassen sich in üblicher Weise durch Wasserstoff ersetzen., z. B. durch Behandlung mit Reduktionsmitteln, wie katalytisch erregtem Wasserstoff. Weiters können freie Hydroxyl- oder Mercaptogruppen in verätherte Hydroxyl- oder Mercaptogruppen umgewandelt werden. DieUmwandlung der freien Mercaptogruppen in verätherte Mercaptogruppen erfolgt z. B. durch Be- <Desc/Clms Page number 5> handlung mit reaktionsfähigen Estern, z. B. Halogeniden, Sulfaten oder Sulfonaten, von entsprechenden Alkoholen. Die Umwandlung der freien Hydroxylgruppe in eine verätherte Hydroxylgruppe geschieht vor allem durch Austausch der Hydroxylgruppe gegen ein Halogenatom, wie z. B. durch Umsetzung mit Halogeniden des Phosphors oder Schwefels, wie besonders Phosphorpentahalogenide oder Phosphoroxyhalogenide, vor allem -chloride, und anschliessendem Austausch des Halogenatoms gegen eine verätherte Hydroxylgruppe, z. B. durch Reaktion mit Alkoholen oder Metallalkoholaten, wie z. B. Alkalialkoholaten. Die genannten Reaktionen werden in üblicher Weise, in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs- und ! oder Kondensationsmitteln und/oder Katalysatoren, bei tiefer, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss und/oder unter einer Inertgasatmophäre durchführt. Je nach der Arbeitsweise erhält man die neuen Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer Salze. Aus den Basen können therapeutisch verwendbare Salze mit Säuren gebildet werden, z. B. von therapeutisch verwendbaren Säuren, wie der Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure ; aliphatischer, alicyclischer, aromatischer oder heterocyclischer Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisensäure-, Essig-, Propion-, Oxal-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, EMI5.1 dungen umwandeln. Die Salze lassen sich auch zur Reinigung der freien Verbindungen verwenden. Infolge der engen Beziehungen zwischen den Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegan- genen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn-und zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen. Zweckmässig verwendet man solche Ausgangsstoffe und verfährt so, dass die eingangs besonders hervorgehobenen Endstoffe entstehen. Die erhaltenen Diazacycloalkanverbindungen können in üblicher Weise in ihre N-Oxyde überführt werden, z. B. mittels Wasserstoffsuperoxyd, organischen Persäuren, wie Perbenzoe- oder Peressigsäure. Erhaltene racemische Verbindungen lassen sich in üblicher Weise in die optischen Antipoden aufspalten. Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder werden nach analogen Methoden gewonnen. Die erhaltenen Endstoffe und ihre Salze können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragées, oder in, flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Ver- änderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. Beispiel l : 15, 5 g 2-Methylmercapto-6-methyl-4-aminopyrimidin und 8, 5 g N, N'-Di- (8- -aminoäthyl)-piperazin werden 3 h im Metallbad auf 2500 erhitzt. Mit Äthanol kocht man das erstarrte EMI5.2 EMI5.3 <Desc/Clms Page number 6> wird aus Dimethylformamid umkristallisiert; F. 266 bis 2710. Das als Ausgangsstoff verwendete 2-Methylmereapto-6-methyl-4-aminopyrimidin kann wie folgt erhalten werden : 69, 6 g 2-Methylmercapto-6-methyl-4-chlorpyrimidin in 0. 5 I Methanol gibt man in den Autokla- ven und presst 30 g Ammoniak auf. 5h wird auf 1200 erhitzt. Dann dampft man bis zur Trockne ein. Der Rückstand wird in wenig Wasser aufgeschlemmt und abgenutscht. Man erhält so das 2-Methylmer- capto-6-methyl-4-aminopyrimidin der Formel EMI6.1 das aus Methanol/Wasser umkristallisiert wird ; F. 135 bis 1370. EMI6.2 2 : 9, lg2-Methylmercapto-4-methyl-6-dimethylaminopyrimidin- amino)-propyl]-piperazin der Formel EMI6.3 wird abgenutscht und aus Methanol/Wasser umkristallisiert. F. 183 bis 1850. Das als Ausgangsstoff verwendete 2-Methylmercapto-6-methyl-4-dimethylaminopyrimidin kann wie folgt erhalten werden : In eine Lösung von 69, 6 g 2-Methylmercapto-6-methyl-4-chlorpyrimidin wird Dimethylamin eingeleitet, wobei sich die Lösung erwärmt. Anschliessend wird 1 h auf 600 erhitzt. Das Lösungsmittel destilliert man ab und gibt zum Rückstand Wasser und Methylenchlorid. Nach der Extraktion trocknet man über Natriumsulfat. Der eingedampfte Rückstand wird fraktioniert destilliert. Man erhält das 2-Methyl- EMI6.4 EMI6.5 EMI6.6 <Desc/Clms Page number 7> EMI7.1 EMI7.2 Dann lässt man das Reaktionsgemisch auf 1000 abkühlen, rührt es in Eiswasser ein und kristallisiert den öligen Rückstand mehrmals aus Methanol/Wasser um. Das so erhaltene N, N*-Di- [6- (6-methyl-4-dimethylaminopyrimidyl-2-amino)-n-butyl]-piperrazin der Formel EMI7.3 EMI7.4 EMI7.5 EMI7.6 Das Ausgangsprodukt kann wie folgt erhalten werden : 34, 8 g 2-Methylmercapto-6-methyl-4-chlorpyrimidin werden in 300 ml Methanol gelöst und 31 g Pyrrolidin in 100 ml Methanol gelöst zugetropft. Die Lösung wird noch 2 h bei 600 gerührt, dann lässt man bis zur Trübung Wasser zutropfen. Der ausfallende Niederschlag wird abgenutscht und zur Reinigung destilliert. Das 2-Methylmercapto-4-methyl-6-pyrrolidinopyrimidin der Formel EMI7.7 siedet bei 156 bis 160 /0, 6 mm.
Claims (1)
- PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung neuer Aminopyrimidine der allgemeinen Formel : EMI8.1 worin Rl und R'primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppen darstellen, wobei die tertiäre Aminogruppe auch ein heterocyclischer Rest sein kann, R undR'Wasserstoff, aliphatische, cycloaliphati- sche, cycloaliphatisch-aliphatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste, die auch durch Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatome in der Kohlenstoffkette unterbrochen sein können, oder freie oder verätherte Hydroxyl- oder Mercaptogruppen bedeuten, Ra und %'Wasserstoff, primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppen, wobei die tertiäre Aminogruppe auch ein heterocyclischer Rest sein kann, aliphatische,cycloaliphatische, cyclialiphatisch-aliphatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste, die auch durch Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatome in der Kohlenstoffkette unterbrochen sein EMI8.2 EMI8.3 EMI8.4 EMI8.5 EMI8.6 EMI8.7 verätherte Hydroxyl-oder Mercaptogrup-umsetzt, wobei Y eine Aminogruppe der allgemeinen Formel - NHR bzw.-NHR' und X eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe oder X eine Aminogruppe der Formel <Desc/Clms Page number 9> - NHR bzw.-NHR' und Y eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe, eine freie oder verätherte Mercaptogruppe oder EMI9.1 und Alk'die oben genannten Bedeutungen haben, und, wenn erwünscht, in erhaltenen Verbindungen, worin Rg und/oder zeine freie oder verätherte Mercaptogruppe bedeutet,diese durch Umsetzung mit Ammoniak oder primären oder sekundären Aminen gegen eine Aminogruppe austauscht, oder in erhaltenen Verbindungen, worin R, und/oder Reine freie Hydroxylgruppe darstellt, diese in Äthergruppen umwandelt, wie z. B. durch Umsetzung mit Phosphor- oder Schwefelhalogeniden und anschliessende Re- EMI9.2 Aminogruppen durch Wasserstoff ersetzt, und/oder, wenn erwünscht, erhaltene freie Basen in ihre Salze oder erhaltene Salze in die freien Basen umwandelt, und/oder erhaltene Verbindungen in ihre N-Oxyde überführt.2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, worin X ein Halogenatom oder eine Sulfonyloxygruppe darstellt.3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, worin X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom oder eine Benzolsulfonyloxygruppe bedeutet. EMI9.3 geht, worin Y ein Halogenatom, eine freie oder verätherte Mercaptogruppe oder eine quaternäre Ammoniumgruppe darstellt.5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, worin Y ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine methylierte oder benzylierte Mercaptogruppe oder eine Trialkylammoniumgruppe bedeutet.6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man von EMI9.4 Reste R2 undR'Wasserstoffatome oder Niederalkyl- oder Niederalkoxyniederalkylreste bedeuten, Alk und Alk2 Äthylen- (l, 2)-reste darstellen, die auch durch niedere Alkylreste substituiert sein können, und R und R'für Wasserstoff stehen.7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man von EMI9.5 stoff bedeuten, Ra und Ra'Wasserstoff oder Niederalkylreste darstellen, Alk und Alk'Propylen- (1, 3)- - reste und Alk und Alk2 Äthylen-(2,3)-reste bedeuten. EMI9.6
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