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Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazolen
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der neuen 2, 6-Dialkyl-4, 8-dioxy- benzo [1, 2, 4, 5]bis-imidazole und der ihnen entsprechenden 4, 8-Dioxo-Verbindungen der Formel :
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worin Rund R 1 Alky1reste, vorzugsweise niedere Alkylreste, wie Methyl, Äthyl, Propyl oder Butyl bedeuten, R 2 und R 3 gegebenenfalls durch freie oder substituierte Amino- oder Oxygruppen oder Halogenatome substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste darstellen, und R für eine Oxo- oder Oxygruppe steht und der Sechsring chinoide bzw. benzenoide Struktur besitzt, und der Salze und quaternären Ammoniumverbindungen davon.
Die Reste R und R3 der neuen Imidazole sind vorzugsweise unsubstituierte oder substituierte Alkylreste. Substituierte Aminogruppen in den Resten R 2 und R 3 sind in erster Linie tertiäre Aminogruppe, wie Diniederalkylamino-, Niederalkyl-cycloalkyl-amino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino- oder Oxyalkylaminogruppen, substituierte Oxygruppen, z. B. niedere Alkoxy- oder Alkoxyalkoxygruppen.
Die Reste R2 und R können daher z. B. Dimethylamino-, Diäthylamino-, N-Cyclopentyl-N-methylamino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Piperazino-,
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(ss-Oxyäthyl)-piper-ss-Oxyäthoxy-, Chlor- oder Brom-äthyl-, -propyl-, -butyl- butyl- oder -amy1reste sein.
Die Erfindung betrifft besonders die Herstellung von Verbindungen der Formel :
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worin R eine Oxo- oder Oxygruppe darstellt und der Sechsring chinoide bzw. benzenoide Struktur besitzt, und R und R3 Alkyl-, Oxyalkyl-oder Aminoalkylreste mit 1-20 Kohlenstoffatomen, z. B. Methyl, Äthyl-, Propyl, Oxy-
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pholino- oder Piperazino-äthyl- oder -propylreste darstellen, und ihre Salze.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So entfalten sie eine günstige Wirkung bei rheumatischen Erkrankungen, sind wirksam gegen Protozoen wie Trypanosomen, verstärken die Heilwirkung von Sulfonamiden und hemmen die Entwicklung von Bakterien, wie Bac. Megath. und Staph. aureus, sowie das Wachstum von Tumoren. Sie sollen daher als Heilmittel Verwendung finden. Sie können jedoch auch als Zwischenprodukte für die Herstellung von Heilmitteln dienen.
Die neuen Verbindungen werden erhalten, wenn man in Verbindungen der Formel :
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worin Rund R 1 die oben gegebene Bedeutung haben, R 5 und R 6 Wasserstoff atome darstellen
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aus denen sich, wie üblich, die entsprechenden
Basen oder andere Salze gewinnen lassen. Reak- tionsfähige Ester sind dabei die oben er- wähnten.
Je nach der Arbeitsweise erhält man die neuen
Verbindungen in Form der freien Basen oder ihrer Salze. Aus den Salzen können in an sich bekannter Weise die freien Basen gewonnen werden. Von letzteren lassen sich durch Um- setzung mit Säuren, die zur Bildung therapeutisch verwendbarer Salze geeignet sind, Salze ge- winnen, wie z. B. der Halogenwasserstoffsäuren,
Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure,
Rhodanwasserstoffsäure, Essigsäure, Propionsäure,
Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Äpfel- säure, Weinsäure, Zitronensäure, Methansulfon- säure, Äthansulfonsäure, Oxyäthansulfonsäure, Benzol- oder Toluolsulfonsäure oder von thera- peutisch wirksamen Säuren.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder lassen sich nach an sich bekannten Methoden gewinnen.
Die verwendeten Hydrochinone z. B. lassen sich durch Reduktion aus den Chinonen herstellen.
Die neuen Verbindungen können als Arznei- mittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate,
Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale, par- enterale oder topicale Applikation geeigneten, pharmazeutischen, organischen oder anorgani- schen, festen oder flüssigen Trägermaterial ent- halten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragées, Salben, Creams oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.
Gegebenenfalls sind sie sterilisiert : und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. j
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 : 14, 72 g 2, 5-Di-acetamino-3, 6- di-laurylamino-benzochinon werden in 250 cm] absolutem Äthanol suspendiert, mit 5 g RaneyNickel versetzt und in einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt. Die Temperatur beträgt während der Hydrierung 45-50 . In kurzer Zeit werden 560 cm3 Wasserstoff aufgenommen. Das Reduk- J tionsgemisch wird mit 200 cm3 Chloroform versetzt, aufgekocht und vom Nickel abgetrennt.
Die Äthanol-Chloroformlösung wird mit 100 cm3 2, 4-n alkoholischer Salzsäure versetzt und nach kurzem Stehen eingeengt. Die ab- 1 geschiedenen Kristalle des Dihydrochlorids des 2, 6-Dimethyl-4, 8-dioxy-1, 5-di-lauryl-benzo- [1, 2, 4, 5]bis-imidazols der Formel :
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schmelzen bei 281 . Die Mutterlauge liefert noch weitere beträchtliche Mengen der Verbindung. Diese wird aus Chloroform unter Zusatz von Äthanol umkristallisiert und schmilzt dann bei 297 .
Das Ausgangsmaterial wird auf folgende Art gewonnen :
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und bei 500 tropfenweise mit einem Gemisch von 55, 6 g Laurylamin und 40 g Triäthylamin in 200 cm3 Äthanol versetzt. Es wird 9 Stunden in einem Wasserbad von 800 nachgerührt, der dicke Brei abgesaugt und mit Äthanol gewaschen, in Wasser suspendiert, erneut abgesaugt und gewaschen. Das erhaltene 2, 5-Di-acetamino-3, 6- dilauryl-amino-benzochinon schmilzt bei 162 bis
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Beispiel 2 : 26, 17 g Dihydrochlorid des 2, 5Di-acetamino-3,6-di-(ss-diäthylamino-äthylamino)-benzochinons werden in 250 cm3 Äthanol und 50 cm3 Wasser gelöst, mit 15 g Raney-Nickel versetzt und unter geringem Überdruck mit Wasserstoff geschüttelt. Nach Aufnahme der berechneten Menge wird vom Nickel abgesaugt und die klare Lösung mit 150 cm3 2, 75-n alkoholischer Salzsäure versetzt. Successive wird Äther zugegeben und das ausgefällte
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isoliert und durch Lösung in Athanol unter Zusatz von wenig Wasser und Fällen mit absolutem Äther gereinigt. F. 308-310 . Aus der wässerigen Lösung des Tetrahydrochlorids wird mit Soda die Base gefällt. Diese schmilzt bei 198-201 o.
Das Ausgangsmaterial wird auf folgende Art gewonnen :
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F. 217-219 ).
Beispiel 3 : 23, 93 g 2, 5-Di-acetamino-3, 6-di- (ss-morpholino-äthylamino)-benzochinon werden in 300 cm Äthanol und 60 cm 1-n. Salzsäure gelöst und in Gegenwart von 15 g Raney-Nickel mit Wasserstoff reduziert. Nach Aufnahme von 1, 12 I wird durch ein Kohlefilter abgesaugt und mit Äthanol gewaschen. Die erhaltene Lösung wird mit 270 cm3 2, 4-n. alkoholischer Salzsäure versetzt. Nach kurzer Zeit ist die Hauptmenge des Tetrahydrochlorids abgeschieden ; ein weiterer Anteil lässt sich aus der Mutterlauge gewinnen. Das erhaltene Tetra-
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Aus der wässerigen Lösung des Tetrahydrochlorids lässt sich mit verdünnter Sodalösung die freie Base gewinnen.
Sie oxydiert sich leicht beim Isolieren zum Chinon vom F. 244-246 o.
Das Ausgangsmaterial wird auf folgende Art gewonnen :
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ein Gemisch von 25, 3 g Triäthylamin und 28, 6 g Morpholinoäthylamin zugetropft. Man rührt 9 Stunden bei Zimmertemperatur nach und
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Aus der Base lässt sich mit alkoholischer Salzsäure das Dihydrochlorid gewinnen : F. 205-207 o.
Beispiel 4 : 5, 51 g Dihydrochlorid von 2, 5Di-acetamino-3,6-di- (ss-morpholino-äthylamino)benzochinon werden in 100 cm3 Eisessig suspendiert, 100 mg Platinoxyd zugegeben und mit Wasserstoff reduziert. Es werden 225 cm3 Wasserstoff aufgenommen. Die erhaltene Suspension wird durch Absaugen von der Mutterlauge
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getrennt. Die Mutterlauge wird mit 50 cm3 2, 4-n. alkoholischer Salzsäure versetzt, eingeengt, nochmals mit alkoholischer Salzsäure versetzt und die Kristalle isoliert und mit der Hauptmenge vereinigt, die wie folgt gewonnen wird. Die abgesaugte Suspension wird in 40 cm3 3-n.
Salzsäure gelöst, vom Platin filtriert, absolutes Äthanol und 50 cm alkoholische Salzsäure zugegeben und die abgeschiedenen Kristalle isoliert. Man gewinnt so das in Beispiel 3 beschriebene Tetrahydrochlorid des 2, 6-Dimethyl- 4, 8- dioxy-1, 5 -di- (ss -morpholino-äthyl) - benzo- [1, 2, 4, 5]bis-imidazols.
Beispiel 5 : 10 g Tetrahydrochlorid des 2,6-Dimethyl-4,8-dioxy-1,5-di-(ss-morpholino- äthyl) -benzo[I, 2, 4, 5]bis-imidazols, erhalten nach Beispiel 3 oder 4, werden in 200 cm3 40% igue ! Schwefelsäure zum Sieden erhitzt und heiss mit 10 g Chromsäure versetzt. Nach 2 Minuten wird in Eis gekühlt, die ausgeschiedenen Kristalle isoliert. Diese bestehen aus einem Chromkomplex des entstandenen Chinons. Sie werden
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Wasser heiss gelöst. Die Lösung wird filtriert, auf zirka 400 gekühlt und mit 600 cm3 2-n. Natronlauge gefällt. Die feinen orange-gelben Nadeln werden isoliert ; F. 243-246 o. Sie
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Aus der Base lässt sich mit alkoholischer Salzsäure das Dihydrochlorid gewinnen. F. über 3000.
Zur gleichen Chinonbase gelangt man, wenn man die wässerige Lösung des Tetrahydrochlorids
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löst, mit 2-n. Sodalösung fällt und die Suspension kurze Zeit mit Luft schüttelt. Die anfänglich farblosen Kristalle werden bald gelb und lassen sich durch Absaugen und Auswaschen isolieren.
Beispiel6 :29,67g2,5-Di-acetamino-3,6-di-nbutylamino-benzochinon werden in 400 cm3 Äthanol suspendiert, mit 10 g Raney-Nickel versetzt und mit Wasserstoff reduziert. Nach Aufnahme von 1, 851 werden 300 cm3 Chloroform zugegeben, zum Sieden erhitzt, vom Nickel heiss abgesaugt und 100 cm 2, 4-n. alkoholische Salzsäure zugegeben. Die Lösung wird auf ein Drittel ihres Volumens eingedampft (verminderter Druck) und die erhaltenen Kristalle isoliert. Sie werden zur Reinigung in Wasser unter Zusatz von wenig 2-n. Salzsäure gelöst und mit dem gleichen Volumen 6-n. Salzsäure gefällt.
Man erhält
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Das als Ausgangsmaterial benötigte 2, 5-Di- acetamino-3, 6-di-n-butylamino-benzochinon wird nach der in Beispiel 1 beschriebenen Art mit n-Butylamin an Stelle von Laurylamin gewonnen.
F. 217-2190.
Beispiel7 :1gdesinBeispiel6beschriebenen Hydrochinons wird in 15 cm3 40%iger Schwefelsäure gelöst, siedend 1 g Chromsäure eingetragen und sofort gekühlt. Es scheiden sich ockergelbe Kristalle des Chromkomplexes aus, der zerlegt werden muss. Er wird dazu mit 2-n. Schwefelsäure heiss gelöst und mit einem 10% igen Überschuss an Natronlauge gefällt und sofort mit Äther ausgeschüttelt. Aus dem Äther kristallisiert das orange gefärbte Chinon, das 2, 6-Dimethyl- 4, 8-dioxo-4,8-dihydro-1,5-di-n-butylbenzo- [l, 2, 4, 5]bis-imidazol der Formel :
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vom F. 181-183 .
Beispiel 8 : 14, 01 g 2, 5-Di-acetamino-3, 6-dimethylamino-benzochinon werden in 300 CD13 Äthanol suspendiert und mit 10 g Raney-Nickel hydriert. Die Wasserstoffaufnahme beträgt 1, 121.
Die Suspension wird abgesaugt und der Nutschenrückstand mit 300 CD13 Chloroform ausgekocht, vom Nickel filtriert, die Lösung mit 100 cm3 2, 3-n. alkoholischer Salzsäure und 350 cm3
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vom F. über 3000 abgeschieden :
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Die aus der wässerigen Lösung des Dihydrochlorids mit 2-n. Soda gewonnene Base hat einen F. über 300 .
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2, 5-Di- acetamino-3, 6-di-methylamino-benzochinon wird nach der in Beispiel l beschriebenen Methode unter Kühlen an Stelle des Erhitzens auf 50 gewonnen.
Beispiel 9 : 29, 1 g 3, 6-Dichlor-2, 5-di-acet- arnino-benzochinon werden in 250 cm3 Äthanol suspendiert und unter Kühlen ein Gemisch von 25, 3 g Triäthylamin und 25, 6 g Diäthyl- äthylendiamin in 75 cm3 Äthanol zugetropft.
Es wird 9 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
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abgesaugt und die klare äthanolische Lösung mit 150 cm3 2, 4-n. alkoholischer Salzsäure versetzt. Über Nacht bilden sich reichlich Kristalle vom F. 256 . Diese sind ein Gemisch, das folgendermassen getrennt wird : Die isolierten und gewaschenen Kristalle werden in 150 cm3 Wasser gelöst, die Lösung mit 150 cm3 2-n. Natronlauge versetzt, die gelbbraunen Kristalle von der violetten Mutterlauge getrennt und mit Wasser gewaschen. Man erhält so feine weisslich-gelbe Nadeln, die beim Übergiessen mit Äthanol tiefgelb werden ; F. 208-210 . Ihre äthanolische Lösung wird mit überschüssiger alkoholischer Salzsäure versetzt, worauf sich hellgelbe Nadeln vom F. 283-286 (Zers. ) abscheiden.
Die Base vom F. 208-210"stellt das 2, 6-Dimethyl-
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gestellten Tetrahydrochlorids des 2, 6-Dimethyl- 4, 8-dioxy-1,5-di-(ss-diäthylaminoäthyl)-benzo- [1, 2, 4, 5]bis-imidazols wird in 25 cm3 Wasser gelöst und durch Einleiten von Sauerstoff während 2 Stunden oxydiert. Die gelbe Lösung wird mit 20 cm3 2-n. Natronlauge gefällt und die feinen Kristallnadeln isoliert und gewaschen. Sie sind nach Schmelzpunkt, Mischschmelzpunkt und Schmelzpunkt des Hydrochlorids identisch mit dem nach Beispiel 9 erhaltenen Chinon.
Zum gleichen Chinon gelangt man auch durch Oxydation der aus dem oben genannten Hydrochinon mit Soda gefällten Base, indem diese in der soda-alkalischen Suspension mit einem Sauerstoffstrom behandelt wird. Das Chinon lässt sich auch durch Oxydation mit Chromsäure in 40%iger Schwefelsäure und Zerlegen des Chromkomplexes mit verdünnter Natronlauge gewinnen.
Beispiel 11 : 15 g des nach Beispiel2 erhaltenen
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imidazols werden in 150 cm3 Wasser gelöst und 5 Stunden Sauerstoff eingeleitet. Es wird mit 100 cm3 Natronlauge alkalisch gestellt und weitere 3 Stunden mit Sauerstoff behandelt. Man saugt von dem gelben Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet im Vakuum.
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6-Dimethyl-4, 8-dioxo-4, 8-Äthanol suspendiert, 20 g Raney-Nickel zugegeben und mit Wasserstoff geschüttelt. Nach Aufnahme von 1, 75 1 hört die Wasserstoffaufnahme au± Man saugt vom Katalysator und abgeschiedener Substanz ab. Die alkoholische Lösung enthält hier nur wenig des gesuchten Produktes. Die Hauptmenge wird aus dem Filterrückstand wie folgt gewonnen : Der Rückstand wird mit 60 cm3 6-n.
Salzsäure, 60 cm3 Wasser und 100 cm3 Äthanol 5 Minuten gekocht, heiss abgesaugt und das grüne Filtrat mit 150 cm3 2, 3-n. äthanolischer Salzsäure versetzt. Es wird im Vakuum auf ein Volumen von etwa 120 cm3 3 eingedampft und mit 250 cm3 Äthanol und 200 cm3 Essigester versetzt.
Es werden weisse Kristalle vom F. 287-290 (Zers. ) erhalten. Es handelt sich um das Dihydrochlorid des 2,6-Dimethyl-4,8-dioxy-1,5-di-(ss-oxy- äthyl) -benzo[1, 2, 4, 5]bis-imidazols der Formel :
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Das Ausgangsmaterial wird folgendermassen bereitet :
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3, 6-Dichlor-2, 5-diacetamino-benzochinonEis-Wasser-Kühlung ein Gemisch von 23, 3 g
Triäthylamin und 13, 5 g Äthanolamin in 75 cm3 Äthanol zugetropft. Man rührt 9 Stunden bei
Zimmertemperatur, isoliert das Umsetzungsprodukt, wäscht es mit Äthanol, suspendiert es in
100 cm3 Wasser und isoliert es erneut. F. 241 bis 243 .
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6 Stunden unter Rückfluss gekocht.
Die ausgefallenen Kristalle werden isoliert und ge-
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der Formel :
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schmilzt bei 259-2610.
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: 4, 1 g 2, 6-Dimethyl-4, 8-dioxo-gelöst, mit 4 g Raney-Nickel versetzt und mit Wasserstoff geschüttelt. Die Hydrierung kommt nach Aufnahme von 220 cm3 Wasserstoff zum Stillstand.
Man filtriert unter Ausschluss von Sauerstoff vom Katalysator, versetzt die klare Mutterlauge mit 50 cm3 2, 3-n. äthanolischer Salzsäure und engt auf die Hälfte ein, worauf Kristallisation eintritt. Der Raney-Nickel-Rückstand wird mit einem Gemisch von 10 cm3 Salzsäure 1 : 1, 10 cm3 Wasser und 25 cm3 Äthanol ausgekocht, heiss filtriert, das Filtrat mit 25 cm3 äthanolischer Salzsäure und 50 cm3 Äthanol versetzt, worauf auch hier Kristallisation eintritt. Die vereinigten Kristallisate werden isoliert, mit Äthanol gewaschen und getrocknet. Sie stellen das Tetra-
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dar.
Beispiel 15 : 1 g des in Beispiel 12 beschriebenen Dihydrochlorids von 2, 6-Dimethyl- 4,8-dioxy-1,5-di- (ss-oxyäthyl)-benzo[1,2,4,5]bisimidazol wird in 10 cm3 Wasser gelöst und mit einem Sauerstoffstrom behandelt. Nach kurzer Zeit trübt sich die Lösung und es fallen gelbliche Kristalle des 2, 6-Dimethyl-4, 8-dioxo-4, 8-dihydro- 1, 5-di-(ss-oxyäthyl)-benzo[1,2,4,5]bis-imidazols der Formel :
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aus, die isoliert werden. F. > 300 o.
Eine weitere Menge gewinnt man durch Zugabe von 10 cm3 2-n. Natronlauge zur klaren Mutterlauge und weiteres Einleiten von Sauerstoff.
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