DE1109176B - Verfahren zur Herstellung neuer Imidazole - Google Patents

Description

DEUTSCHES

PATENTAMT

ANMELDETAG:

BEKANNTMACHUNG DER ANMELDUNG UNDAUSGABE DER AUSLEGESCHRIFT:

C 18344IVb/12p

S.FEBRUAR 1959 22. JUNI 1961

Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung von 2,6-Dialkyl-4,8-dioxy-benzo[l ,2,4,5]bis-imidazolen der Formel

OH

N-N-

R'

R'"

\ N

-■ N-

-R'

OH

R"

N „ N.

N-

R"

R'

und der Salze und quaternären Ammoniumverbindungen davon.

Die aliphatischen Reste der neuen Imidazole sind unsubstituierte oder durch eine freie oder substituierte Aminogruppe, eine freie oder substituierte Hydroxygruppe oder ein Halogenatom substituierte Alkylreste mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen. Substituierte Aminogruppen sind in erster Linie tertiäre Aminogruppen, wie Diniederalkylamino-, Niederalkyl-cycloalkylamino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino- oder Oxyalkylaminogruppen, substituierte Oxygruppen, z. B. niedere Alkoxy- oder Alkoxyalkoxygruppen. Die aliphatischen Reste können daher ζ. B. Dimethylamine-, Diäthylamino-, N-Cyclopentyl-N-methylamino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Piperazino-, N-Methyl-piperazino-, N-(/?-Oxyäthyl)-piperazino-, Morpholino-, Oxy-, Methoxy-, Äthoxy-,/3-Oxyäthoxy-, Chlor- oder Brom-äthyl-, -propyl-, -butyl- oder -amylreste oder Methyl, Äthyl, Propyl, Undecyl, Dodecyl, Cetyl sein.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So entfalten sie eine günstige Wirkung bei rheumatischen Erkrankungen, sind wirksam gegen Protozoen, wie Trypanosomen, verstärken die Heilwirkung von Sulfonamiden und hemmen die Entwicklung von Bakterien, wie Bac.

Verfahren zur Herstellung
neuer Imidazole

worin R und R' niedere Alkylreste, wie Methyl, Äthyl, Propyl oder Butyl, bedeuten und R" und R'" aliphatische Reste darstellen, der ihnen entsprechenden Chinone der Formel

Anmelder:
CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)

Vertreter: Dipl.-Ing. E. Splanemann, Patentanwalt,
Hamburg 36, Neuer Wall 10

Beanspruchte Priorität:
Schweiz vom 14. Februar 1958

Dr. Adrian Marxer, Muttenz (Schweiz),
ist als Erfinder genannt worden

Megath. und Staph. aureus, sowie das Wachstum von Tumoren. Bezüglich der tumorhemmenden Wirkung sind sie z. B. dem 6-Mercaptopurin überlegen. Sie sollen daher als Heilmittel Verwendung finden. Sie können jedoch auch als Zwischenprodukte für die Herstellung von Heilmitteln dienen.
Es wurde nun gefunden, daß die genannten neuen Verbindungen erhalten werden, wenn man in an sich bekannter Weise in Hydrochinonen der Formel

OH

R'

R —OC-HN

HN

R'

-NH

— NH-CO —R'

OH

oder den entsprechenden Chinonen, worin R — R'" die oben gegebene Bedeutung haben, Wasser abspaltet und so die Imidazolringe bildet. Dies geschieht vorzugsweise durch Behandlung mit Säuren, wie wäßrigen oder alkoholischen Mineralsäuren, z. B. Salzsäure. Bei diesem Verfahren können die Ausgangsstoffe auch unter den Reaktionsbedingungen gebildet werden. So ist es möglich, die entsprechenden Tetraaminochinone unter sauren Bedingungen zu reduzieren, wobei gleichzeitig Ringschluß eintritt.

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3 4

Ebenso wurde gefunden, daß die neuen Verbin- säure, Weinsäure, Zitronensäure, Methansulfonsäure,

düngen auch erhalten werden, wenn man Benzo- Äthansulfonsäure, Oxyäthansulfonsäure, Benzol- oder

chinone der Formel Toluolsulfonsäure oder von therapeutisch wirksamen

Q Säuren.

5 Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder lassen sich

H nach an sich bekannten Methoden gewinnen. Die

N , |, N _r verwendeten Hydrochinone z. B. lassen sich durch

w i ;i -Kj Reduktion aus den Chinonen herstellen.

PJ .--' Die neuen Verbindungen können als Arzneimittel,

i ίο z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwen-

O dung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung

mit einem für die enterale, parenteral oder topicale

in an sich bekannter Weise mit reaktionsfähigen Estern Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen

von unsubstituierten oder durch freie oder substi- oder anorganischen, festen oder flüssigen Träger-

tuierte Amino- oder Hydroxygruppen oder Halogen- 15 material enthalten.

atome substituierten Alkanolen mit 1 bis 20 Kohlen- Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen stoffatomen umsetzt. Reaktionsfähige Ester sind ins- näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusbesondere solche starker anorganischer oder orga- graden angegeben,
nischer Säuren, wie der Halogenwasserstoffsäuren, „ . ...
oder organischer Sulfonsäuren, wie p-Toluolsulfon- 20 eispie

säure. Die Umsetzung wird vorzugsweise vor- 14,72 g 2,5-Diacetamino-3,6-djlaurylamino-benzogenommen in Gegenwart von Kondensationsmitteln, chinon werden in 250 cm³ abs. Äthanol suspendiert, insbesondere solcher, die mit den Imidazolen Metall- mit 5 g Raney-Nickel versetzt und in einer Wassersalze zu bilden vermögen, wie Alkali- und Erdalkali- Stoffatmosphäre geschüttelt. Die Temperatur beträgt metalle, beispielsweise Natrium, Lithium, Calcium, 25 während der Hydrierung 45 bis 50°. In kurzer Zeit ihre Amide, Hydride, Kohlenwasserstoffverbindungen, werden 560 cm³ Wasserstoff aufgenommen. Das Alkoholate, Oxyde oder Hydroxyde, z. B. Natrium- Reduktionsgemisch wird mit 200 cm³ Chloroform veramid, Natriumhydrid, Butyllithium, Phenylkalium, setzt, aufgekocht und vom Nickel abgetrennt.
Phenyllithium, Kalium-tert.-butylat, Kalium-tert.- Die Äthanol-Chloroform-Lösung wird mit 100 cm³ amylat, Natriumäthylat, Natriumoxyd oder Natrium- 30 2,4n alkoholischer Salzsäure versetzt und nach kurzem hydroxyd, oder unter Verwendung der vorgebildeten Stehen eingeengt. Die abgeschiedenen Kristalle des Metallsalze der Imidazole. Vorzugsweise verwendet Dihydrochlorids des 2,6-Dimethyl-4,8-dioxy-l,5-diman zur Umsetzung Alkylhalogenide, Oxy- oder lauryl-benzo[l,2,4,5]bis-imidazols der Formel
Aminoalkylhalogenide oder die entsprechenden Aryl-

sulfensäureester, wie die Tosylate. 35 OH rn u \ ru

Enthalten in den neuen Verbindungen die alipha- | ν 211 3

tischen Reste austauschfähige Substituenten, wie Oxy- _XT ■ \

-N

-CH, · 2HCl

gruppen oder Halogenatome, so können diese in an Λ,υ ,· i

sich bekannter Weise in andere Gruppen verwandelt ³ ^ I N

werden. So läßt sich eine Oxygruppe halogenieren 40 1 \/

oder ein Halogenatom gegen eine Aminogruppe aus- „ £,,*j ^

tauschen. a K ζ hi

Erhaltene Chinone lassen sich in an sich bekannter

Weise, z. B. mit katalytisch erregtem Wasserstoff oder schmelzen bei 291°. Die Mutterlauge liefert noch

durch Behandlung mit Dithioniten zu den Hydro- 45 weitere beträchtliche Mengen der Verbindung. Diese

chinonen reduzieren. Erhaltene Hydrochinone lassen wird aus Chloroform unter Zusatz von Äthanol um-

sich ihrerseits in üblicher Weise zu den Chinonen kristallisiert und schmilzt dann bei 297°.

oxydieren, z. B. durch Behandlung mit Chrom(VI)- Das Ausgangsmaterial wird auf folgende Art ge-

verbindungen, Eisen(III)-salzen, Durchleiten von woimen:

Sauerstoff u. dgl. 50 43,6 g S^-Dichlor^^-diacetamino-benzochinon

Die erhaltenen Benzo-bis-imidazole lassen sich in werden in 400 cm³ Äthanol suspendiert und bei 50° üblicher Weise durch Behandlung mit quater- tropfenweise mit einem Gemisch von 55,6 g Laurylnisierenden Mitteln, vorzugsweise reaktionsfähigen amin und 40 g Triäthylamin in 200 cm³ Äthanol verEstern von Alkanolen oder Benzylalkoholen in ihre setzt. Es wird 9 Stunden in einem. Wasserbad von 80° quaternären Ammoniumsalze überführen, aus denen 55 nachgerührt, der dicke Brei abgesaugt und mit sich wie üblich die entsprechenden Basen oder andere Äthanol gewaschen, in Wasser suspendiert, erneut abSalze gewinnen lassen. Reaktionsfähige Ester sind gesaugt und gewaschen. Das erhaltene 2,5-Diacetdabei die oben erwähnten. amino-3,6-dilaurylamino-benzochinon schmilzt bei 162

Je nach der Arbeitsweise erhält man die neuen Ver- bis 165° und ist für weitere Umsetzungen rein genug, bindungen in Form der freien Basen oder ihrer Salze. 60

Aus den Salzen können in an sich bekannter Weise Beispiel

die freien Basen gewonnen werden. Von letzteren 26,17 g Dihydrochlorid des 2,5-Diacetamino-3,6-di-

lassen sich durch Umsetzung mit Säuren, die zur (/?-diäthylamino-äthylamino)-benzochinons werden in

Bildung therapeutisch verwendbarer Salze geeignet 250 cm³ Äthanol und 50 cm³ Wasser gelöst, mit 15 g

sind, Salze gewinnen, wie z. B. der Halogenwasser- 65 Raney-Nickel versetzt und unter geringem Überdruck

stoffsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphor- mit Wasserstoff geschüttelt. Nach Aufnahme der be-

säure, Rhodanwasserstoffsäure, Essigsäure, Propion- rechneten Menge wird vom Nickel abgesaugt und die

säure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Äpfel- klare Lösung mit 150 cm³ 2,75 η alkoholischer Salz-

säure versetzt. Successive wird Äther zugegeben und 4,8-dioxy-l,5-di-(/S-diäthylamino-äthyl)-benzo[l,2,4,5]-das ausgefällte Tetrahydrochlorid des 2,6-Dimethyl- bis-imidazols der Formel

CH.-

N-N-

(C₂H₅)₂NCH₂CH₂

^0H CH₂CH₂N(C₂H₅)₂

-N ^CHa

4HCl

isoliert und durch Lösung in Äthanol unter Zusatz von wenig Wasser und Fällen mit abs. Äther gereinigt. F. 308 bis 310°. Aus der wäßrigen Lösung des Tetrahydrochlorids wird mit Soda die Base gefällt. Diese schmilzt bei 198 bis 201 °.

Das Ausgangsmaterial wird auf folgende Art gewonnen:

29,1 g S^-Dichlor^S-diacetamino-benzochinon werden in 250 cm³ Äthanol suspendiert und bei 10° 25,6 g Diäthyl-äthylendiamin in 75 cm³ Äthanol zugetropft. Es wird 9 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und die Kristalle des Dihydrochlorids von 2,5-Diacetamino-3,6-di-(|S-diäthylamino-äthylamino)-benzochinon durch Absaugen isoliert. F. 207° (freie Base F. 217 bis 219°).

Beispiel 3

23,93 g 2,5-Diacetamino-3,6-di-0?-morpholinoäthylamino)-benzochinon werden in 300 cm³ Äthanol und 60 cm³ 1 η-Salzsäure gelöst und in Gegenwart von 15 g Raney-Nickel mit Wasserstoff reduziert. Nach Aufnahme von 1,121 wird durch ein Kohlefilter abgesaugt und mit Äthanol gewaschen. Die erhaltene Lösung wird mit 270 cm³ 2,4 η alkoholischer Salzsäure versetzt. Nach kurzer Zeit ist die Hauptmenge des Tetrahydrochlorids abgeschieden; ein weiterer Anteil läßt sich aus der Mutterlauge gewinnen. Das erhaltene Tetrahydrochlorid des 2,6-Dimethyl-4,8-dioxy-l,5-di-(/3-morpholino-äthyl)-benzo-[l,2,4,5]bis-imidazols zersetzt sich im Schmelzpunktsrohr bei 304 bis 306°. Es besitzt die Formel

OH

CH_S

N-

N Ι

N-CH₂-CH₂

OH

CH₂ —· CH₂

-N.
-N

•Ν

CH₃

4HCl

Aus der wäßrigen Lösung des Tetrahydrochlorids läßt sich mit verdünnter Sodalösung die freie Base gewinnen. Sie oxydiert sich leicht beim Isolieren zum Chinon vom F. 244 bis 246°.

Das Ausgangsmaterial wird auf folgende Art gewonnen :

29,1 g 3,6-Dichlor-2,5-diacetamino-benzochinon werden in 250 cm³ Äthanol suspendiert und bei einer Temperatur von 5 bis 10° langsam ein Gemisch von 25,3 g Triäthylamin und 28,6 g Morpholinoäthylamin zugetropft. Man rührt 9 Stunden bei Zimmertemperatur nach und isoliert die ausgeschiedenen rötlichbraunen Kristalle des 2,5-Diacetamino-3,6-di-(j3-morpholino-äthylamino)-benzochinons vom F. 215 bis 217°. Aus der Base läßt sich mit alkoholischer Salzsäure das Dihydrochlorid gewinnen: F. 205 bis 207°.

Beispiel 4

5,51 g Dihydrochlorid von 2,5-Diacetamino-3,6-di-(jS-morpholino-äthylamino)-benzochinon werden in 100 cm³ Eisessig suspendiert, 100 mg Platinoxyd zugegeben und mit Wasserstoff reduziert. Es werden 225 cm³ Wasserstoff aufgenommen. Die erhaltene Suspension wird durch Absaugen von der Mutterlauge getrennt. Die Mutterlauge wird mit 50 cm³ 2,4 η alkoholischer Salzsäure versetzt, eingeengt, nochmals mit alkoholischer Salzsäure versetzt und die Kristalle isoliert und mit der Hauptmenge vereinigt, die wie folgt gewonnen wird. Die abgesaugte Suspension wird in 40 cm³ 3 η-Salzsäure gelöst, vom Platin filtriert, absolutes Äthanol und 50 cm³ alkoholische Salzsäure zugegeben und die abgeschiedenen Kristalle isoliert. Man gewinnt so das im Beispiel 3 beschriebene Tetrahydrochlorid des 2,6-Dimethyl-4,8-dioxy-l,5-di-(/3-morpholino-äthyl)-benzo[l,2,4,5]bisimidazols.

55

Beispiel 5

10 g Tetrahydrochlorid des 2,6-Dimethyl-4,8-dioxyl,5-di-(^-morpholino-äthyl)-benzo[l,2,4,5]bis-imidazols, erhalten nach Beispiel 3 oder 4, werden in 200 cm³ 40%iger Schwefelsäure zum Sieden erhitzt und heiß mit 10 g Chromsäure versetzt. Nach 2 Minuten wird in Eis gekühlt, die ausgeschiedenen Kristalle isoliert. Diese bestehen aus einem Chromkomplex des entstandenen Chinons. Sie werden in 325 cm³ 2 η-Schwefelsäure und 325 cm³ Wasser heiß gelöst. Die Lösung wird filtriert, auf etwa 40° gekühlt und mit 600 cm³ 2 η-Natronlauge gefällt. Die feinen orange-gelben Nadeln werden isoliert; F. 243 bis 246°. Sie bestehen aus 2,6-Dimethyl-4,8-dioxo-

4,8 - dihydro-1,5 - di - (jS-morpholino-äthyl)-benzo [1,2,4,5]-bis-imidazol der Formel

CH₃--

CH₂-CH₂-N. O

■—-Ν

I! : N iL ; Ν"

.— CH₃

N-CH₂-CH₂

il

Aus der Base läßt sich mit alkoholischer Salzsäure das Dihydrochlorid gewinnen. F. über 300°.

Zur gleichen Chinonbase gelangt man, wenn man die wäßrige Lösung des Tetrahydrochlorids des 2,6-Dimethyl-4,8-dioxy-1,5-di-(/?-morpholino-äthyl)-benzo-[I,2,4,5]bis-imidazols in wenig Wasser löst, mit 2 n-Sodalösung fällt und die Suspension kurze Zeit mit Luft schüttelt. Die anfänglich farblosen Kristalle werden bald gelb und lassen sich durch Absaugen und Auswaschen

isolieren. _ . . , ,

Beispiel 6

29,67 g 2,5-Diacetamino-3,6-di-n-butylaminobenzochinon werden in 400 cm³ Äthanol suspendiert, mit 10 g Raney-Nickel versetzt und mit Wasserstoff reduziert. Nach Aufnahme von 1,85 1 werden 300 cm³ Chloroform zugegeben, zum Sieden erhitzt, vom Nickel heiß abgesaugt und 100 cm³ 2,4 η alkoholische Salzsäure zugegeben. Die Lösung wird auf ein Drittel ihres Volumens eingedampft (verminderter Druck) und die erhaltenen Kristalle isoliert. Sie werden zur Reinigung in Wasser unter Zusatz von wenig 2 n-Salzsäure gelöst und mit dem gleichen Volumen 6 n-Salzsäure gefällt. Man erhält so das Dihydrochlorid des 2,6 - Dimethyl - 4,8 - dihydroxy -1,5 - di - η - butyl - benzo-[l,2,4,5]bis-imidazols der Formel

OH C ΐ±2 C Hg C -*^2 ^ ^* 3

CH₃-

N-^XN

CH,

• 2HCl

C H3O .H2C .H-2C M2

OH

vom F. 310 bis 313^; (Zersetzung).

Das als Ausgangsmaterial benötigte 2,5-Diacetamino-3,6-di-n-butylamino-benzochinon wird nach der im Beispiel 1 beschriebenen Art mit n-Butylamin an Stelle von Laurylamin gewonnen. F. 217 bis 219°.

Beispiel 7

1 g des im Beispiel 6 beschriebenen Hydrochinons wird in 15 cm³ 40%iger Schwefelsäure gelöst, siedend 1 g Chromsäure eingetragen und sofort gekühlt. Es scheiden sich ockergelbe Kristalle des Chromkomplexes aus, der zerlegt werden muß. Er wird dazu mit 2 η-Schwefelsäure heiß gelöst und mit einem 10°/(jigen Überschuß an Natronlauge gefällt und sofort mit Äther ausgeschüttelt. Aus dem Äther kristallisiert das orangegefärbte Chinon, das 2,6-Dimethyl-4,8-dioxo-4,8-dihydro-l,5-di-n-butylbenzo[l,2,4,5]bis-imid- azol der Formel

C H₂ CHoC H₂

CH,-

N
N

-N N

-CH₃

C H₅ C H₂ CHoCH₂

vom F. 181 bis 183°.

Beispiel 8

14,01 g 2,5-Diacetamino-3,6-dimethylamino-benzochinon werden in 300 cm³ Äthanol suspendiert und mit 10 g Raney-Nickel hydriert. Die WasserstofF-aufnähme beträgt 1,121. Die Suspension wird abgesaugt und der Nutschenrückstand mit 300 cm³ Chloroform ausgekocht, vom Nickel filtriert, die Lösung mit 100 cm³ 2,3 η alkoholischer Salzsäure und 350 cm³ Essigester versetzt. Dadurch werden Kristalle des 2,6-Dimethyl-4,8-dihydroxy- 1,5-dimethyl-benzo-[l,2,4,5]bisimidazole als Dihydrochlorid vom F. über 300° abgeschieden:

45 CH,

N	1I	N
N ■-	Il i V	N
CH3	OH

CH, · 2HCl

Die aus der wäßrigen Lösung des Dihydrochlorides mit 2 η-Soda gewonnene Base hat einen F. über 300°.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2,5-Diacet-

amino-3,6-dimethylamino-benzochinon wird nach der im Beispiel 1 beschriebenen Methode unter Kühlen an Stelle des Erhitzens auf 50° gewonnen.

Beispiel 9

29,1 g 3,6-Dichlor-2,5-diacetamino-benzochinon

werden in 250 cm³ Äthanol suspendiert und unter Kühlen ein Gemisch von 25,3 g Triäthylamin und 25,6 g Diäthyl-

äthylendiamin in 75 cm³ Äthanol zugetropft. Es wird 9 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann

wird von dem gebildeten 2,5-Diacetamino-3,6-di-(jö-diäthylamino-äthylamino)-benzochinon abgesaugt und die klare äthanolische Lösung mit 150 cm³ 2,4 η alkoholischer Salzsäure versetzt. Über Nacht bilden sich reichlich Kristalle vom F. 256°. Diese sind ein Gemisch, das folgendermaßen getrennt wird: Die isolierten und gewaschenen Kristalle werden in 150 cm³ Wasser gelöst, die Lösung mit 150 cm³ 2 η-Natronlauge versetzt, die gelbbraunen Kristalle von der violetten Mutterlauge getrennt und mit Wasser gewaschen. Man erhält so feine weißlichgelbe Nadeln, die beim Übergießen mit Äthanol tiefgelb werden; F. 208 bis 210°. Ihre äthanolische Lösung wird mit überschüssiger alkoholischer Salzsäure versetzt, worauf sich hellgelbe Nadeln vom F. 283 bis 286° (Zersetzung) abscheiden. Die Base vom F. 208 bis 210° stellt das 2,6-Dimethyl-4,8-dioxo-4,8-dihydrol,5-di-(|S-diäthylamino-äthyl)-benzo[l,2,4,5]bis-imidazol dar und hat die Formel

IO

CH₂CH₂N(C₂H₅)₂

H₃C-

,N-

-N.

CH₃

(C₂Hs)₂NCH₂CH₂

Beispiel 10

1 g des nach Beispiel 2 hergestellten Tetrahydrochlorides des 2,6-Dimethyl-4,8-dioxy-l,5-di-(/3-diäthylaminoäthyl)-benzo[l,2,4,5]bis-imidazols wird in 25 cm³ Wasser gelöst und durch Einleiten von Sauerstoff während 2 Stunden oxydiert. Die gelbe Lösung wird mit 20 cm³ 2 η-Natronlauge gefällt und die feinen Kristallnadeln isoliert und gewaschen. Sie sind nach Schmelzpunkt, Mischsehnaelzpuakt uad Schmelzpunkt des Hydrochlorides identisch mit dem nach Beispiel 9 erhaltenen Chinon.

Zum gleichen Chinon gelangt man auch durch Oxydation der aus dem obengenannten Hydrochinon mit Soda gefällten Base, indem diese in der sodaalkoholischem Suspension mit einem Sauerstof&trom behandelt wird. Das Chinon läßt sich auch durch Oxydation mit Chromsäure ία 4Q%iger Schwefelsäure und Zerlegen des Chromkomplexes mit verdünnter Natronlauge gewinnen.

5:0

Beispiel 11

15 g des nach Beispiel 2 erhaltenen Tetrahydrochlorids von 2,6fDimethyI-4,8-dioxy,-I,5-di-(/3-diäthylaminoäthyl)-benzo[l,2,4,5]bis-imidazol werden in 150 cm³ Wasser gelöst und 5 Stunden Sauerstoff eingeleitet. Es wird mit 100, cm³ Natronlauge alkalisch gestellt und weitere j Stunden mit Sauerstoff behandelt. Man saugt van. dem gelben Niederschlag, ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet im Vakuum. Go Man erhält so das 2,6-Dimethyl-4,8-dioxo-4,8-dihydrol,5-di-(j5-diäthylamino-äthyl)-benzo[l,2,4,5]bis-imidazol vom F. 208 bis 210°.

Beispiel 12

26,6 g 2,5-Diacetamino-3,6-diäthanolamino-benzochinon werden in 100 cm³ Äthanol suspendiert, 20 g Raney-Nickel zugegeben und mit Wasserstoff ge-

65 schüttelt. Nach Aufnahme von 1,751 hört die Wasserstoffaufnahme auf. Man saugt vom Katalysator und abgeschiedener Substanz ab. Die alkoholische Lösung enthält hier nur wenig des gesuchten Produktes. Die Hauptmenge wird aus dem Filterrückstand wie folgt gewonnen: Der Rückstand wird mit 60 cm³ 6n-Salzsäure, 60 cm³ Wasser und 100 cm³ Äthanol 5 Minuten gekocht, heiß abgesaugt und das grüne Filtrat mit 150 cm³ 2,3 η äthanolischer Salzsäure versetzt. Es wird im Vakuum auf ein Volumen von etwa 120 cm³ eingedampft und mit 250 cm³ Äthanol und 200 cm³ Essigester versetzt. Es werden weiße Kristalle vom F. 287 bis 290° (Zersetzung) erhalten. Es handelt sich um das Dihydrochlorid des 2,6-Dimethyl-4,8-dioxyl,5-di-(jS-oxyäthyl)-benzo-[l,2₅4_s5Jbis*-iiHidazols der Formel

OH

20 CH_S

.N-

CH₂CH₂OH

•N-

HOCH₂CH₂

-N_x

-CH₃

OH

Das Ausgangsmaterial wird folgendermaßen hergestellt: 29,1g Sjo-Dichlor^jS-diacetamino-benzochinon werden in 250 cm^s Äthanol suspendiert und unter Eis-Wasser-Kühlung: ein Gemisch von 23,3 g Triäthylamin und 13,5 g Äthanolamin in 75 cm³ Äthanol zugetropft. Man rührt 9 Stunden bei Zimmertemperatur, isoliert das Umsetzurtgsprodukt, wäscht es mit Äthanol, suspendiert es in 100 cm³ Wasser und isoliert es erneut. F. 241 bis 243°.

Beispiel 13

5,4 g 2,6-DimethyI-4,8⁷-diox0-4,8-di&ydro-'I,5-di-(^^r-diä"th^;ylammo-äthyI)-beMZöEI,2,4,5]bis-imidazol werden in 150 cm³- abs. Äthanol gelöst und mit 4,1 g Methyljodid in 25 cm³ Äthanol tropfenweise versetzt und 6 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die ausgefallenen Kristalle werden isoliert und getrocknet. Das so erhaltene 2,6»BimethyM,8*ciiöXö-4,8-dihydrol,5-di-(/S-diäthylamino-äthyl)-ben2öEl,2,4,5]bis-imidazol-dimethojodid der Formel

(C₂Hs)₂NCH₂CH₂
CH,

CH₃-C

.N-

-Ν.

tC —CH-

· 2J^Q

_o,

schmilzt bei 259 bis 26Γ

CH₃.

Beispiel 14

4,1 g 2,6-Dimethyl-4,8-dioxo-4,8-dihydro-l,5-di-(/3-diäthylamino-äthyl)-benzo[l,2,4,5]bis-imidazol werden in 200 cm³ Äthanol gelöst, mit 4 g Raney-Nickel versetzt und mit Wasserstoff geschüttelt. Die Hydrie-

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rung kommt nach Aufnahme von 220 cm³ Wasserstoff zum Stillstand.

Man filtriert unter Ausschluß von Sauerstoff vom Katalysator, versetzt die klare Mutterlauge mit 50 cm³ 2,3n äthanolischer Salzsäure und engt auf die Hälfte ein, worauf Kristallisation eintritt. Der Raney-Nickel-Rückstand wird mit einem Gemisch von 10 cm³ Salzsäure 1:1, 10 cm³ Wasser und 25 cm³ Äthanol ausgekocht, heiß filtriert, das Filtrat mit 25 cm³ äthanolischer Salzsäure und 50 cm³ Äthanol versetzt, worauf auch hier Kristallisation eintritt. Die vereinigten Kristallisate werden isoliert, mit Äthanol gewaschen und getrocknet. Sie stellen das Tetrahydrochlorid des 2,6-Dimethyl-4,8-dioxy-l,5-di-(j3-diäthylamino-äthyl)-benzo[l,2,4,5]bis-imidazols dar.

Beispiel 15

1 g des im Beispiel 12 beschriebenen Dihydrochlorids von 2,6-Dimethyl-4,8-dioxy-l,5-di-(/3-oxyäthyl)-benzo[l,2,4,5]bis-imidazol wird in 10 cm³ Wasser gelöst und mit einem Sauerstoffstrom behandelt. Nach kurzer Zeit trübt sich die Lösung, und es fallen gelbliche Kristalle des 2,6-Dimethyl-4,8~dioxo- ^S-dihydro-l^-di-^-oxyäthyli-benzotl^ASps-imidazols der Formel

⁰ CH₂CH₂OH

CH,

Ji-

CH_S

HOCH₂CH₂

35

aus, die isoliert werden. F. > 300°.

Eine weitere Menge gewinnt man durch Zugabe von 10 cm³ 2 η-Natronlauge zur klaren Mutterlauge und weiteres Einleiten von Sauerstoff.

Claims (2)

PATENTANSPRÜCHE:

1. Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazolen der Formel

OH

R'

R —

.N jf

-N"

R'

OH

55

worin R und R' niedere Alkylreste und R" und R"' unsubstituierte oder durch freie oder substituierte Amino- oder Hydroxygruppen oder Halogenatome substituierte Alkylreste mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen darstellen, der ihnen ent-

sprechenden Chinone der Formel
O _R»>

Ji-

'N-

-N

R'

R"

und der Salze und quaternären Ammoniumverbindungen davon, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise in Hydrochinonen der Formel

OH

R —OC-HN
HN

R'

R'"
I
NH

NH-CO —R'

OH

worin R —R'" die oben gegebene Bedeutung haben, oder den entsprechenden Chinonen vorzugsweise durch Behandlung mit sauren Mitteln Wasser abspaltet und so die Imidazolringe bildet, oder Benzochinone der Formel

.N-

-W

R'

mit reaktionsfähigen Estern von unsubstituierten oder durch freie oder substituierte Amino- oder Hydroxygruppen oder Halogenatome substituierten Alkanolen mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen umsetzt, gegebenenfalls erhaltene Chinone in an sich bekannter Weise zu den Hydrochinonen reduziert oder erhaltene Hydrochinone zu den Chinonen oxydiert und, wenn erwünscht, erhaltene tertiäre Basen in quaternäre Ammoniumverbindungen und/oder erhaltene freie Basen in ihre Salze oder erhaltene Salze in die freien Basen überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die als Ausgangsstoffe verwendeten Hydrochinone unter den Reaktionsbedingungen aus den Chinonen durch Reduktion gebildet werden.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Klaus Hof mann: »Imidazole and its derivatives«, New York (1953), S. 261, Absatz 3 und 4;
Ladenburg, Ber. dtsch. ehem. Ges., 9, S. 1524.

® 109 618/468 6.