DE69020576T2 - 1,4-bis(alkylamino)-2,3-diaza-anthracen-9,10-dione. - Google Patents
1,4-bis(alkylamino)-2,3-diaza-anthracen-9,10-dione.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft 1,4-Bis(alkylamino)-2,3- diazaanthracen-9,10-dione, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und eine sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetjung
- Die Chemotherapie hat sich bei der Behandlung vieler Arten von krebsartigen Zuständen als vielversprechend erwiesen. Das Hauptproblem bei fast allen herkömmlichen Chemotherapeutika ist jedoch ihre geringe therapeutische Breite. Zudem sind viele antineoplastische Mittel nicht frei von schwerwiegenden oder tödlichen toxischen Nebenwirkungen. Deshalb ist die Weiterentwicklung von Antitumormitteln von aktuellem Tnteresse. Zwar hat das Anthracyclin-Antibiotikum Doxorubicin einen festen Platz bei der Behandlung verschiedener fester und hämatologischer Neoplasmen, doch ist ein großer Nachteil seine starke dosisabhängige Kardiotoxizi- Lät. Bei den Bemühungen, die Antitumor- von der kardiotoxischen Wirkung zu trennen, wurden zahlreiche Doxorubicin-Analoga hergestellt, und unter diesen Analoga wurden einige Unterschiede bei Antitumorwirkung und Kardiotoxizität festgestellt (B.I. Sikic, Sciene 228, 1544 (1985)).
- Kürzlich erbrachten Synthese und antineoplastische Bewer- Lung einer Reihe von symmetrisch substituierten 1,4-Bis[(aminoalkyl)amino]anthracen-9,10-dionen eine neue Klasse von Chemotherapeutika, von denen Ametantron (1,4-Bis[(2-(2-hydroxyethylamino)ethyl)amino]anthracen- 9,10-dion) und Mitoxantron (5,8-Dihydroxy-1,4-bis[(2-(2- hydroxyethylamino)ethyl)amino]anthracen-9,10-dion) repräsentative Beispiele darstellen (R.K.Y. Zee-Cheng et al., J. Med. Chem. (1978) 21, 291-294; K.C. Murdock et al., J. Med. Chem. (1979) 22, 1024-1030).
- Sowohl Ametantron als auch Mitoxantron zeigten hervorragende antineoplastische Wirkung.
- Klinische Prüfungen der Phase I und Phase II belegten die Wirksamkeit von Nitoxantron bei der Behandlung verschiedener krebsartiger Zustände wie etwa fortgeschrittenem Brustkrebs, akuten Leukämien und bestimmten Lymphomen (S.S. Legha, Drugs of Today (1984) 20, 629).
- Während die Ansprechrate von Mitoxantron der von Doxorubicin ähnlich ist, sind seine toxischen Nebenwirkungen bei weitein geringer als die sich bei Doxorubicin ergebenden, bei denen es sich um Übelkeit, Erbrechen und Alopezie handelt.
- Die wichtigsten hämatologischen Vergiftungserscheinungen, die mit der Mitoxantron-Behandlung in Zusammenhang stehen, sind Leukopenie, Neutropenie und Knochenmarkaplasie.
- Wenn auch frühere Untersuchungen darauf hindeuteten, daß Mitoxantron weniger kardiotoxisch ist als Doxorubicin, wurde über eine gewisse Kardiotoxizität bei Mitoxantron berichtet, meistens bei Patienten, die früher mit Doxorubicin behandelt worden waren (R. Stuart-Harris et al., Lancet (1984), 219).
- Ferner wurde eine verzögerte Sterblichkeit (nicht beobachtet bei Ametantron) beobachtet, wenn Nitoxantrnn intraperioneal an Tiere, die keine Tumoren tragen, verabreicht wurde (T.H. Corbet et al., Cancer Chemother. Pharmacol. (1981), 6, 161).
- Abschließend können Ametantron und Nitoxantron als vereinachte synthetische Analoga der Anthracyclin-Antibiotika angesehen werden, von denen sie sowohl gewisse Strukturmerkmale (d.h., die planare Anthrachinon-Einheit und eine basische Seitenkette) als auch eine gewisse Kardiooxizität beibehalten.
- Die einfache Synthese und die signifikante Antikrebswirkung dieser Anthracendione waren der Anlaß für die Suche nach neuen Analoga, die ein breiteres Wirkungsspektrum und eine günstigere therapeutische Breite aufweisen.
- Die hauptsächlichen strukturellen Veränderungen bestanden bis dato in Abänderungen der Seitenketten und in der Einführung von Hydroxy-Substituenten und/oder der (Aminoalkyl)amino-Seitenketten in unterschiedliche Positionen des Anthrachinon-Systems (L.C. Cheng et al., Drugs of the Future (1983), 8, 229; L.C. Cheng, Progress in Medicinal Chemistry, Hrsg. G.P. Ellis und G.B. West, Elsevier 20, 83 (1983)).
- Die Struktur der basischen Seitenkette scheint die Antitumor-Eigenschaften dieser Substanzen steuern zu können. Große Anstrengungen wurden unternommen bei der Synthese symmetrischer und unsymmetrischer Analoga wie auch Derivaten, worin eine der beiden Seitenketten durch andere Gruppen wie etwa Amino oder Hydroxy substituiert ist.
- Wirksartte Analoga, die zwei Anthrachinon-Einheiten und eine unsymmetrische (Aminoalkyl)amino-1,4-Disubstitution enthalten, sind ebenfalls beschrieben (K.C. Murdock, US 4 278 605, C.A. (1901), 95, (168877Y).
- "Unsymmetrische" Analoga von Ametantron und Mitoxantron mit einer (Aminoalkyl)amino-Kette an Position 1 und Hydroxyoder Amino-Gruppen an Position 4 sind beschrieben (R.K.Y. Zee Cheng, J. Med. Chem. (1979) 22, 501; C.C. Cheng und A.K.Y. Zee Cheng, US Patentanmeldung 142 745; K.C. Murdock, US 4 428 882; H.C. Murdock, US 4 275 009), und sollen starke Antitumorwirkung an Mäusen besitzen.
- In neuerer Zeit wurde über starke Antitumorwirkung bei einigen "unsymmetrischen" Analoga von Ametantron mit unterschiedlichen (Aminoalkyl)amino-Ketten an den Positionen 1 und 4 bei in vitro-Tests berichtet, die sich aber durch anschließende Studien an in vivo-Modellen nicht bestätigten (A.P. Krapcho et al., J. Med. Chem. (1986), 29, 1370).
- Das Vorhandensein eines intakten Anthrachinon-Systems in diesen Substanzen scheint keine grundlegende Voraussetzung zu sein, um gute Antitumorwirkung zu erhalten. Einige Anthraiminochinone wie etwa Alkylaminoanthra[1,9-c,d]pyrazol-6(2H)-one und verwandte Benzothiopyrano[4,3,2-c,d]indazole wurden offenbart von H.D. Showalter et al. (J. Med. Chem. (1987 30, 121; und ebenda, (1988), 31, 1527).
- Bemerkenswert ist, daß in der Benzothiopyran-Reihe die Carbonyl-Gruppe des Anthrapyrazoliminochinon-Systems passender durch ein Schwefel-Atom ersetzt wird als durch eine getreu imitierende Sulfoxid-Gruppe; überraschenderweise führt diese letztere Substitution zu schwach wirksamen oder unwirksamen Substanzen.
- Über andere heterocyclische Analoga dieser Ahtitumor-Anthracen-9,10-dione ist wenig bekannt, mit der Ausnahme einiger Monoazaanthrachinone, worin ein Methin (> C-N) durch ein Stickstoff-Atom ersetzt ist. Einige 1,4-Bis(alkylamino)-5-azaametantron-Analoga wurden kürzlich von A.P. Krapcho (J. Med. Chem. (1985), 28, 1124) synthetisiert und sollen recht mäßige Antitumorwirkung an in vivo-Modellen besitzen.
- Andere 2-Aza-Analoga mit nur einer Seitenkette, etwa 1-[(Aminoalkyl)amino]-5,8-dihydroxy-2-azaanthracen-9,10- dione, wurden als DNA-Interkalarionsagenzien offenbart, waren als Antitumormittel aber unwirksam. Man nimmt an, daß, selbst wenn das Vorhandensein zweier Aminoalkyl-Ketten die beste Voraussetzung für zytostatische Wirkung ist, die Gegenwart eines Stickstoff-Atoms in dem Ring, der die Aminoalkyl-Kette trägt, die biologischen Eigenschaften des Moleküls drastisch verändert (M. Croisy Delcey et al., Eur. J. Med. Chem. (1988), 23, 101).
- Von einfacheren 2,3-Diazaanthracenen, bei denen das zentrale Chinon-System nicht vorhanden ist, etwa einigen 1,4-Bis(alkylamino)-2,3-diazaanthracenen und verwandten 1-(Alkylamino)-4-hydroxy-Verbindungen (P. Navarro et al., European J. Med. Chem. (1986), 21, 143), wurde berichtet, daß sie gewisse in vitro-Antitumorwirkung gegen HeLa-Zellen aufweisen, ihnen aber bei der Prüfung an in vivo-Modellen ebenfalls jegliche zytostatische Wirkung fehlt, so daß sich frühere Aussagen bestätigen.
- Bis jetzt sind keinerlei Beispiele für 2,3-Diazaanthracendione bekannt, um diese Befunde weiter zu untermauern.
- Da auch S-Azaanthracendione schwache Zytostatika sind, ist nichts bekannt über die Struktur-Wirkungs-Beziehungen und die besten wechselseitigen Positionen zwischen Aza-Substitution und den Seitenketten. Im Gegenteil scheint das verfügbare Wissen darauf hinzudeuten, daß die Substitution eines oder mehrerer C-Atome der beiden Phenyl-Ringe des Anthracen-9,10-dion-Systems abträglich für die zytostatische Wirkung ist.
- Die vorliegende Erfindung offenbart neue Ametantron-verwandte 2,3-Diazaanthracendione, versehen mit 1,4-(Aminoalkyl)-Ketten, sowohl symmetrisch als auch unsymmetrisch, gekennzeichnet durch das Vorhandensein zweier Stickstoff- Atome in dem Ring, der die Aminoalkyl-Ketten trägt, sowie durch ausgeprägte zytostatische Wirkung.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich darstellen durch die folgende Formel (I):
- worin:
- R&sub1; und R&sub2;, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Ra-CO sind;
- R&sub3; und R&sub4;, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff sind, geradkettiges oder verzweigtes (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkyl, ein gsradkettiges oder verzweigtes (C&sub2;-C&sub1;&sub0;)-Alkyl, das substituiert ist mit wenigstens einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Rc-O-, -CHO-, -CO-, -CO&sub2;(C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl, -CH[-O-(C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl]&sub2;, Ethylendioxyketal;
- -N(Rd,Re), Phenyl, einem aromatischen oder nichtaromatischen 5- ooer 6gliedrigen heterocyclischen Ring, der wenigstens ein Heteroatom enthält, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, O und -N(Rb)-, wobei die vorerwähnte (C&sub2;-C&sub1;&sub0;)-Alkylkette gegebenenfalls durch ein oder mehrere O-Atome oder durch -N(Rb)-, -CH=CH- (cis oder trans) oder -C C- Gruppen unterbrochen sein kann;
- Re Wasserstoff, Phenyl, (C&sub7;-C&sub1;&sub0;)-Aralkyl, geradkettiges oder verzweigtes (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl ist, das gegebenenfalls durch Rf-O-, Rd(Re)N-(CH&sub2;)n- oder durch ein oder mehrere Halogen-Atome substituiert ist;
- Rb Wasserstoff ist, Phenyl, (C&sub7;-C&sub1;&sub0;)-Aralkyl, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkyl, ein substituiertes geradkettiges oder verzweigtes (C&sub2;-C&sub1;&sub0;)-Alkyl mit wenigstens einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Rc-O-, -N(Rd)Re, Phenyl, einem aromatischen oder nichtaromatischen 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Ring enthaltend wenigstens ein Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe N, O, -N(Rb)-, Ra-CO-, wobei Ra wie vorstehend definiert ist;
- Rc Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkyl, Benzyl, 4-Methoxybenzyl und Ra-CO- ist, wobei Ra wie vorstehend definiert ist;
- Rd und Re, die gleich oder verschieden sind, ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, geradkettigem oder verzweigtem (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkyl, das gegebenenfalls substituiert ist durch Phenyl, einen 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Ring wie vorstehend definiert oder Ra-CO; oder Rd und Re zusammengenommen mit dem N-Atom einen 5- oder 6gliedrigen aromatischen oder nichtaromatischen heterocyclischen Ring bilden, der ein oder mehrere N-oder O-Atome enthält;
- Rf Benzyl ist, 4-Methoxybenzyl, geradkettiges oder verzweigtes (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl, das gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert ist;
- n eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist;
- und deren Salze mit pharmazeutisch annehnbaren Säuren.
- Bei den Verbindungen der Formel (I) beziehen sich die Begriffe wie etwa Phenyl und 5- oder 6gliedriger heterocyclischer Ring auf Phenyl oder 5- oder 6gliedrige heterocyclische Ringe, die gegebenenfalls durch (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl, (C&sub1;-C&sub4;)-Polyhalogenalkyl, Halogen, Nitro, Amino, (C&sub1;-C&sub6;)- Acylamino, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkylamino, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl-(C&sub1;-C&sub6;)-acylamino, Di(C&sub1;-C&sub6;)-alkylamino, Hydroxy, (C&sub1;-C&sub6;)-Acyloxy, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy substituiert sind.
- Zum Umfang der vorliegenden Erfindung gehören auch die tautomeren Formen, die racemischen oder diastereomeren Mischungen der Verbindungen der Formel (I) sowie deren einzelne Enantiomere und Diastereomere.
- Zum Umfang der vorliegenden Erfindung gehören auch die nichttoxischen Salze der Verbindungen der Formel (I) mit nichttoxischen Säuren, sowohl anorganischen wie etwa Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Pyrophosphorsäure, als auch organischen wie etwa Essig-, Propion-, Citronen-, Benzoe-, Milch-, Malein-, Äpfel-, Fumar-, Bernstein-, Wein-, Glutamin-, Asparagin-, Glucon-, Ascorbinsäure und dergleichen.
- Ist bei den Verbindungen der Formel (I) eines von R&sub3; und R&sub4; ein geradkettiges oder verzweigtes (C&sub2;-C&sub1;&sub0;)-Alkyl, das gegebenenfalls durch eines oder mehrere Heteroatome O oder N unterbrochen ist, so sind zwischen diese Heteroatome vorzugsweise zwei Kohlenstoff-Atome eingeschoben.
- Bevorzugte Beispiele für geradkettiges oder verzweigtes (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, das durch eines oder mehrere Halogen-Atome substituiert ist, sind Trifluormethyl, Mono-, Di- oder Trichlormethyl, 1-Chlor- oder 1,1-Dichlorethyl, 2,3-Dichlorpropyl.
- Bevorzugte Beispiele für einen aromatischen oder nichtaromatischen 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Ring, der wenigstens einen Sauerstoff oder Stickstoff enthält, sind: 1-Imidazolyl, 1-Pyrrolyl, 1-Tetrahydropyrrolyl, α-, β- oder γ-Pyridyl, 1-Pyrazolyl, 2-Pyrimidinyl, 1-Aziridinyl, N-Morpholinyl, 1-Piperidinyl, 1-Piperazinyl, 1-(4-Methyl)piperazinyl, 1-(4-Benzyl)piperazinyl und allgemeiner ein 4-Rb- substituiertes Piperazin, wobei Rb wie vorstehend definiert ist, 2-Furanyl, 2-Tetrahydrofuranyl, 2-(1,4-Dioxanyl), 2-(1,3-Dioxolanyl), 3-(Tetrahydro-1,3-oxazolyl), 3-(Tetrahydro-2,2-dimethyl-1,3-oxazolyl) und 3-(Tetrahydro-2-oxo- 1,3-oxazolyl).
- Bevorzugte Beispiele für gegebenenfalls substituiertes geradkettiges oder verzweigtes (C&sub7;-C&sub1;&sub0;)-Aralkyl sind Benzyl, 4-Methoxybenzyl, Cinnamyl und 4-Methoxycinnamyl, wobei der Cinnamyl-Rest eine Gruppe der Formel trans-C&sub6;H&sub5;-CH= CH-CH&sub2;- ist.
- Spezielle Beispiele für bevorzugte Verbindungen dieser Erfindung sind:
- 1,4-Bis[N-(3-hydroxypropyl)amino]-2,3-diazaanthracen-9,10- dion;
- 1,4-Bis[N-(3-acetoxypropyl)-N-(acetyl)amino]-2,3-diazaanthracen-9,10-dion;
- 1,4-Bis[N-(3-acetoxypropyl)amino]-2,3-diazaanthracen-9,10- dion;
- 1-[N-(3-Acetoxypropyl)-N-(acetyl)amino]-4-[N-(3-acetoxypropyl)amino]-2,3-diazaanthracen-9,10-dion;
- 4-Amino-1-[N-(3-hydroxypropyl)amino]-2,3-diazaanthracen- 9,10-dion;
- 4-Amino-1-[N-(3-acetoxypropyl)-N-(acetyl)amino]-2,3-diazaanthracen-9, 10-dion;
- 4-Amino-1-[N-(3-hydroxypropyl)-N-(acetyl)amino]-2,3-diazaanthracen-9,10-dion;
- 1-[N-(3-Hydroxypropyl)-N-(acetyl)amino]-4-[N-(3-hydroxypropyl)amino]-2,3-diazaanthracen-9,10-dion;
- 1,4-Bis[N-(2-dimethylaminoethyl)amino]-2,3-diazaanthracen- 9,10-dion;
- 1-[N-(2-Dimethylaminoethyl)-N-(acetyl)amino]-4-[N-(2-dimethylaminoethyl)amino]-2,3-diazaanthracen-9,10-dion;
- 4-Amino-1-[N-(2-dimethylaminoethyl)amino]-2,3-diazaanthracen-9,10-dion;
- 4-Amino-1-[N-(2-dimethylaminoethyl)-N-(acetyl)amino]-2,3- diazaanthracen-9,10-dion;
- 1,4-Bis[N-(2-(2-hydroxyethylamino)ethyl)amino]-2,3-diazaanthracen-9,10-dion;
- N,N',N",N"'-Tetraacetyl-1,4-bis[N-(2-(2-acetoxyethylamino)ethyl)amino]-2,3-diazaanthracen-9,10-dion;
- 4-Amino-1-[N-(2-(2-hydroxyethylamino)ethyl)amino]-2,3-diazaanthracen-9,10-dion;
- 1,4-Bis[N-(3-dimethylaminopropyl)amino]-2,3-diazaanthracen- 9,10-dion;
- 4-Amino-1-[N-(3-dimethylaminopropyl)amino]-2,3-diazaanthracen-9,10-dion.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich in einem mehrstufigen Verfahren herstellen umfassend die Oxidation einer Verbindung der Formel (II):
- worin R&sub1;', R&sub2;', R&sub3;' und R&sub4;' R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; wie für Formel T definiert sind oder eine Gruppe oder ein Atom sind, die in R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; oder R&sub4; überführbar sind, um eine Verbindung der Formel Ia
- zu ergeben, und danach gegebenenfalls das Ausführen von einem oder mehreren der folgenden Schritte:
- a) wenn R&sub1;', R&sub2;', R&sub3;' und R&sub4;' verschieden von R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; sind, Überführen von R&sub1;', R&sub2;', R&sub3;' oder R&sub4;' in R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; oder R&sub4;, um eine Verbindung der Formel I zu erhalten;
- b) wenn R&sub1;', R&sub2;', R&sub3;' und R&sub4;' R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; sind, Überführen von einem R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; oder R&sub4; in ein anderes R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, oder R&sub4;, um eine Verbindung der Formel I zu erhalten;
- c) Bilden eines Salzes und/oder Solvats der erhaltenen Verbindung der Formel I oder Trennen der Isomere derselben.
- Man mache sich klar, daß bei den wahlfreien Schritten des vorstehend beschriebenen Verfahrens, wenn nur einer odei ein paar Substituenten speziell für eine Verbindung beschrieben sind, die übrigen Substituenten all die anderen vorstehend für eine Verbindung der Formel (I) gezeigten Bedeutungen haben.
- Geeignete Oxidationsmittel für die Umwandlung einer Verbindung der Formel (II) in eine Verbindung der Formel (Ia) sind Chromsäureanhydrid und/oder Salze der Chrom- und Dichromsäure mit Alkali- und Erdalkalimetallen wie beispielsweise Natriumchromat, Kalium-, Magnesium- und Natriumdichromat. Um eine Verbindung der allgemeinen Formel (Ia) zu erhalten, erfordert die Oxidation einer Verbindung der Formel (II) wenigstens die Verwendung eines molaren überschusses an Oxidationsmittel; die Reaktion wird in einem Lösungsmittel wie etwa Essigsäure, Propionsäure, Trifluoressigsäure, Methansulfonsäure, Wasser und Mischungen derselben in Gegenwart oder Abwesenheit von Schwefelsäure durchgeführt, wobei bei einer Temperatur im Bereich von 20ºC bis zur Rückflußtemperatur der Mischung über eine geeignete Reaktionszeit gearbeitet wird.
- Bevorzugt ist die Verwendung von 5 bis 10 molaren Äquivalenten einer sechswertigen Chrom-Verbindung in wäßriger Essigsäure bei einer Temperatur von 40-60ºC über etwa 4 Stunden.
- Die wahlweise Zugabe von Schwefelsäure und/oder Methansulfonsäure zur Reaktionsmischung kann besonders bevorzugt sein&sub1; wenn gewünscht wird, ausgehend von den symmetrischen 1,4-bis(aminosubstituierten) Verbindungen der Formel (II), unsymmetrische 1,4-bis(aminosubstituierte) Verbindungen der Formel (II) zu erhalten. Tatsächlich geht in Gegenwart variabler Mengen der vorstehend erwähnten Säuren die Oxidation des zentralen Phenyl-Rings zum Chinon in gewissem Ausmaß auch mit der oxidativen Spaltung einer der beiden 1,4-Bis(aminoalkyl)-Seitenketten der Verbindung der Formel (II) einher. Ausgehend von Verbindungen der Formel (II), worin R&sub2;' Wasserstoff ist, kann die selektive oxidative Spaltung einer dieser Ketten durch Reaktion beispielsweise in wäßriger Essigsäure in Gegenwart eines Überschusses von 15 bis 20 molaren Äquivalenten Chromtrioxid, das allmählich zugesetzt wird, durchgeführt werden. Die Reaktion ist bei etwa 55ºC in etwa 6-8 Stunden beendet.
- Die wahlweise Abspaltung der Schutzgruppen der (primären und sekundären) Amino- und Hydroxy-Gruppen, die in den Verbindungen der Formel (Ia) vorhanden sind, läßt sich mit Hilfe wohlbekannter Methoden durchführen.
- Die Hydrolyse der in einer Verbindung der Formel (Ia) vorhandenen Ester- (beispielsweise Acetat) und Amid-Gruppen (zum Beispiel Acetamido) kann geeigneterweise mit anorganischen Basen wie etwa Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Bicarbonat und/oder Carbonat in Wasser, (C&sub1;-C&sub4;)- Alkoholen oder Mischungen derselben durchgeführt werden. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von 0ºC bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt, vorzugsweise aber bei Raumtemperatur. Sind eine oder mehrere Ester- oder Amid-Gruppen gleichzeitig in einer Verbindung der Formel (Ia) vorhanden, so kann deren Spaltung auch stufenweise erfolgen. Die stufenweise Spaltung richtet sich nach der Beschaffenheit und der Anzahl vorhandener Schutzgruppen und nach der Wahl der Base, der Temperatur und der Reaktionszeit, wobei die Solvolyse von Ester-Gruppen im allgemeinen gegenüber der von Amid-Gruppen bevorzugt ist. Gewünschtenfalls kann die Hydrolyse unter Verwendung von wäßrigen Mineralsäuren wie etwa Salz-, Bromwasserstoff-, Iodwasserstoff-, Schwefel- und Phosphorsäure anstelle der vorstehend beschriebenen Basen durchgeführt werden. Liegen mehr Ester- und Amid- Gruppen gleichzeitig vor, so wird auch in diesem Fall die Zahl und die Art der Schutzgruppen, die sich gegebenenfalls entfernen lassen, durch die Wahl der Säure, der Temperatur und der Reaktionszeit beeinflußt.
- Schutzgruppen wie etwa Benzyloxycarbonate und Benzyloxycarbamate, die gegebenenfalls in den Verbindungen der Formel (I) vorliegen, Lassen sich reduktiv abspalten. Insbesondere lassen sich 2,2,2-Trihalogenethylcarbonate reduktiv mit Zinkstaub oder mit Cu/Zn-Legierung sowohl in Essigsäure bei Raumtemperatur als auch in Methanol am Rückfluß abspalten.
- Die Verbindungen der Formel (II) sind nicht bekannt, lassen sich aber herstellen mit Hilfe eines Verfahrens, umfassend:
- a) Umsetzung von 1,4-Dichlor-2,3-diazaanthracen der Formel (III)
- mit einem molaren Überschuß eines Amins der Formel (IV):
- P-NH&sub2; (IV)
- worin P eine R&sub3;- oder R&sub4;-Gruppe außer Wasserstoff ist, unter Bildung einer Verbindung der Formel (V):
- worin P wie vorstehend definiert ist;
- b) Umsetzung einer Verbindung der Formel (V) mit einer aktivierten Form einer Carbonsäure der Formel (VI) Ra'-CO&sub2;H (Ra' ist Ra oder eine in Ra überführbare Gruppe), unter Bildung der Mono- oder Bisamide der Formel (II).
- Die Synthese von 1,4-Dichlor-2,3-diazaanthracen (III) und dessen Verwendung bei der Herstellung einiger 1,4-Bis(alkylamino)-2,3-diazaanthracene der Formel (V) ist beschrieben von P. Navarro et al. (vorstehend zitiert).
- Die Amine der Formel P-NH&sub2; sind bekannt, und einige von ihnen sind im Handel erhältlich.
- Die Acylierung eines 1,4-Bis(alkylamino)-2,3-diazaanthracens der Formel (V) unter Bildung des verwandten 1,4- Bisamids der Formel (II) durch Umsetzung beispielsweise mit einer aktivierten Form einer Säure der Formel (VI), etwa einem Acylchlorid oder einem Anhydrid, läßt sich mit Hilfe der üblichen, Fachleuten geläufigen Acylierungsmethoden durchführen. Zum Beispiel kann die Acylierung durchgeführt werden durch Behandeln einer Verbindung der Formel (V) mit einem Überschuß der oben erwähnten Acylierungsreagenzien in einem geeigneten Lösungsmittel wie etwa Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dichlorethan, Benzol, Toluol, Dimethylformamid, Formamid, Pyridin, Collidin und deren Mischungen in Gegenwart einer anorganischen Base wie etwa einem Bicarbonat oder Carbonat eines Alkali- oder Erdalkalimetalls (Na, Li, K, Mg) oder einer organischen Base wie etwa Trialkylaminen, Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, 2,6-Lutidin bei einer Temperatur von -20ºC bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels.
- Alle ungeschützten primären oder sekundären Amino- oder Hydroxy-Gruppen, die im P-Substituenten der Verbindungen der Formel (V) vorhanden sind, werden auch gleichzeitig acyliert.
- Bevorzugt ist die Verwendung von Pyridin als Lösungsmittel sowie eines Überschusses von 1,5 bis 3 molaren Äquivalenten des Acylierungsmittels für jede in der Verbindung der Formel (V) vorhandene Amino- oder Hydroxy-Gruppe.
- Die Monoacylierung einer Verbindung der Formel (V) unter Bildung der Monoamide der Formel (II) (R&sub2;' = H) wird durchgeführt durch Behandeln mit einem molaren Äquivalent der oben erwähnten Acylierungsreagenzien. Vorzugsweise wird diese Reaktion mit einem Anhydrid in Pyridin bei Raumtemperatur durchgeführt.
- Alternativ können die gleichen Monoamide der Formel (II; R&sub2;' = H) durch Abspaltung einer Amid-Gruppe aus 1,4-Bisamiden der Formel (II; R&sub2;' = Ra'CO-) durch selektive Hydrolyse erhalten werden.
- Ein 1,4-Bisamid der Formel (II) kann durch Umsetzung mit einem Hydrat eines Alkali- oder Erdalkalimetalls in Wasser, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkanolen oder Mischungen derselben auch in sein verwandtes Monoamid (II; R&sub2;' = H) überführt werden. Vorzugsweise wird die Reaktion in einer 1/1-Mischung aus Methanoi/Natriumhydroxid durchgeführt und ist nach einigen Stunden bei 50ºC beendet.
- Es ist klar, daß bei beiden Monoamidierungsreaktionen andere in den P-Ketten vorhandene Amino- und Hydroxy-Gruppen selektiv geschützt werden können.
- Die Antitumorwirkung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurde bewertet mit Hilfe des in vitro-M.T.T.-Assays (T. Mosmann, J. Immunol. Meth. 65, 55-63, 1983) an menschlichen Tumor-Zellinien. Der M.T.T.-Assay wurde ausgewählt gemäß dem Screening-Programm des N.C.I. für neue Medikamente gegen Krebs (Ad hoc Review Committee Proceedings for N.C.I. "In Vitro" - "In Vivo" Disease Oriented Screening Project; N.I.H., Bethesda, Md., 8.-9. Dez. 1986). Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen eine signifikant höhere zytotoxische Wirkung gegen verschiedene menschliche Tumor-Zellinien als Ametantron und Mitoxantron. Insbesondere zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen 1,4- Bis[N-(2-dimethylaminoethyl)amino]-2,3-diazaanthracen-9,10- dion 1) und 1-[N-(2-Dimethylaminoethyl)amino]-4-amino-2,3- diazaanthracen-9,10-dion (2) gegen humanes Dickdarmdrüsenkrebs-Xenotransplantat eine ID&sub5;&sub0; von 1 10&supmin;&sup8; M bzw. 1 10&supmin;&sup9; M, während Mitoxantron zehn- bzw. hundertmal weniger wirksam ist (ID&sub5;&sub0; = 1 10&supmin;&sup7; M). Die Verbindungen (1) und (2) zeigen beim Test gegen humanes Melanom-Xenotransplantat eine ID&sub5;&sub0; = 1 10&supmin;&sup9; M bzw. 1.10&supmin;¹&sup0; M, während Mitoxantron eine ID&sub5;&sub0; = 1 10&supmin;&sup9; M aufweist und Ametantron eine ID&sub5;&sub0; = 2 10&supmin;&sup5; M aufweist.
- Bei der gleichen Humanmelanomlinie zeigen die Verbindungen 1,4-Bis[N-(3-hydroxypropyl)amino]-2,3-diazaanthracen-9,10- dion (3) und 1-[N-(3-Hydroxypropyl)amino]-4-amino-2,3-diazaanthracen-9,10-dion (4) eine ID&sub5;&sub0; = 2 10&supmin;&sup9; M bzw. 1 10&supmin;&sup9; M, während die Verbindung 1,4-Bis[N-(3-hydroxypropyl)amino]-2,3-diazaanthracen eine ID&sub5;&sub0; 5 10&supmin;&sup4; M zeigt.
- Weiterhin zeigt die Verbindung 1-[N-(2-(2-Hydroxyethylamino)ethyl)amino]-4-amino-2,3-diazaanthracen-9,10-dion (5) gegen humanes Zervixepithelkarzinom in vitro eine ID&sub5;&sub0; 3 10&supmin;&sup9; M. Die Verbindung (5) ist gegen diese Zellinie so wirksam wie Mitoxantron (ID&sub5;&sub0; = 5 10&supmin;&sup9; M), aber entschieden wirksamer als Ametantron (ID&sub5;&sub0; = 5 10&supmin;&sup5; M) Gegen die gleiche humane Zervixepithelkarzinom-Zellinie zeigen die Verbindungen (1) und (2) eine ID&sub5;&sub0; von 1 10&supmin;&sup9; M bzw. 2 10&supmin;¹&sup0; M.
- In vivo hemmen die gleichen Verbindungen das Wachstum der oben genannten, in Nacktmäuse transplantierten humanen Zellinien.
- Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können bei Verabreichung in Mengen im Bereich von etwa 1 mg bis etwa 0,4 g pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag als wirksame Bestandteile therapeutischer Zusammensetzungen verwendet werden, um Rückgang und/oder Linderung von Krebs in Säugern herbeizuführen. Für optimale Ergebnisse wäre ein bevorzugtes Dosierungsschema etwa 1,0 mg bis etwa 50 mg pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag, und derartige Dosiereinheiten werden eingesetzt, so daß insgesamt etwa 70 mg bis etwa 3,5 g wirksame Verbindung für eine Person von etwa 70 kg Körpergewicht in einem Zeitraum von 24 Stunden verabreicht werden.
- Dieses Dosierungsschema kann so eingestellt werden, daß sich eine optimale therapeutische Reaktion ergibt.
- Gemäß den Anforderungen der therapeutischen Situation können zum Beispiel mehrere aufgeteilte Dosen verabreicht werden. Ein bemerkenswerter praktischer Vorteil ist, daß die wirksame Verbindung auf jede zweckmäßige Art und Weise verabreicht werden kann, z.B. auf oralem, intravenösem, intramuskulärem oder subkutanem Weg.
- Der Geltungsbereich der vorliegenden Erfindung umspannt auch therapeutische Zusammensetzungen, die brauchbar sind zur Besserung von Krebskrankheiten in Säugern und die die neuen 2,3-Diazaanthracen-9,10-dione der Formel (I) oder deren nichttoxische Säureadditionssalze enthalten.
- So wie hierin verwendet, steht Krebskrankheit für Blutmalignitäten wie etwa Leukämie sowie für andere feste und nichtfeste Malignitäten wie etwa Lungenkarzinome, Dickdarmkarzinome, Melanome und Mammatumoren. Rückgang und Linderung bedeuten Stillstand oder Hemmung des Tumorwachstums oder der Manifestation der Krankheit.
- Lösungen für intravenöse Injektionen sind normalerweise sterile physiologische Lösungen. Geeignete Dosierformen können auch ölige oder wäßrige injizierbare Präparate zur intramuskulären oder intraperitonealen Injektion, Sirupe oder dergleichen, flüssige Präparate und feste Dosierformen wie etwa Kapseln, Tabletten und dergleichen einschließen.
- Es ist anerkannt, daß bestimmte Substanzen mit der Formel (I) eine so hohe Toxizität oder eine solch geringe therapeutische Breite aufweisen können, daß sie für die Antitumortherapie am Patienten ungeeignet sind. Allerdings lassen sich diese Parameter mit Hilfe eines herkömmlichen Screening-Tests ohne weiteres ermitteln, zum Beispiel mit in Mäuse implantierten murinen L-1210-Leukämiezellen oder mit in Nacktmäuse transplantierten Humantumoren, und diese Substanzen sollte man natürlich meiden.
- Die Erfindung wird weiterhin anhand der folgenden Beispiele erläutert.
- Eine gerührte Suspension von Naphthalin-2,3-dicarbonsäure (55,6 g) in Acetanhydrid (380 ml) wird am Rückfluß erhitzt, bis vollständige Auflösung erreicht ist (etwa 20 min).
- Nach Abkühlen auf Raumtemperatur und Filtration werden 50,1 g Naphthalin-2,3-dicarbonsäureanhydrid erhalten; Schmp. 148,2-150ºC.
- Eine 80%ige Lösung von Hydrazinhydrat (70 ml) wird bei Raumtemperatur einer gerührten Suspension des Anhydrids (48 g) in Eisessig (1,2 l) zugesetzt, und die Mischung wird 6 Stunden lang auf Rückflußtemperatur erhitzt.
- Nach Abkühlen, Verdünnen mit Wasser (1,2 l) und Filtration werden 49,1 g 1,4-Dihydroxy-2,3-diazaanthracen erhalten; Schmp. 360ºC.
- Eine Suspension dieser Verbindung (48 g) in Phosphoroxidchlorid (480 ml) wird mit Pyridin (29 ml) versetzt und 2,5 Stunden lang auf 100ºC erhitzt. Nach Abdestillieren des Phosphoroxidchlorid-Überschusses unter vermindertem Druck und Zugabe von Diethylether (200 ml) wird der erhaltene gelbe Niederschlag filtriert und dann unter kräftigem Rühren zwischen eiskaltem Wasser (1 l) und Ethylacetat (1 l) verteilt. Der sich abscheidende kristalline Feststoff wird filtriert und unter Vakuum getrocknet, um 43,69 g 1,4-Dichlor-2,3-diazaanthracen zu ergeben; Schmp. 224-228ºC
- Unter einer Stickstoff-Atmosphäre wird 1,4-Dichlor-2,3-diazaanthracen (3,16 g) trockenem 2-(2-Aminoethylamino)ethanol (30 ml) zugesetzt; die Mischung wird 4 Stunden lang auf 120ºC erhitzt, und dann wird die rote Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt und in 20 wäßriges Ammoniumsulfat (100 ml) gegossen.
- Nach Abtrennen der Verunreinigungen durch Extraktion mit Ethylacetat (2 x 25 ml) wird die wäßrige Phase mit Tetrahydrofuran (10 x 50 ml) extrahiert. Diese Extrakte werden vereinigt und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand durch azeotrope Destillation mit absolutem Ethanol (150 ml; dreimal) getrocknet.
- Schließlich wird eine Lösung des Rückstands in absolutem Ethanol (6 ml) auf -20ºC abgekühlt und dann nach 12 Stunden mit Ethylacetat (70 ml) verdünnt.
- Es wird ein gelber Niederschlag abfiltriert, um 2,03 g 1,4- Bis(N-(2-(2-hydroxyethylamino)ethyl)amino]-2,3-diazaanthracen zu ergeben; Schmp. 129-131ºC.
- Eine Mischung aus 1,4-Dichlor-2,3-diazaanthracen (4,84 g) und rockenem 1-Amino-3-propanol (40 ml) wird 24 Stunden lang in einem Autoklaven auf 130ºC erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur und Verdünnen der Reaktionsmischung mit einer Lösung von Kaliumcarbonat (96 g) in Wasser (240 ml) scheidet sich ein kristalliner Feststoff ab, der filtriert und aus wäßrigem Ethanol umkristallisiert wird, um 6,09 g 1,4-Bis[N-(3-hydroxypropyl)amino]-2,3-diazaanthracen zu ergeben; Schmp. 225-228ºC.
- In Anlehnung an die in den Beispielen 2 und 3 beschriebene Arbeitsweise werden die folgenden Verbindungen durch Umsetzung von 1,4-Dichlor-2,3-diazaanthracen mit den passend ausgewählten Aminen hergestellt:
- 1,4-Bis[N-(2-dimethylaminoethyl)amino]-2,3-diazaanthracen, Schmp. 150-154ºC;
- 1,4-Bis[N-(2,2-dimethoxyethyl)amino]-2,3-diazaanthracen, Schmp. 176-178ºC;
- 1,4-Bis[N-(3-dimethylaminopropyl)amino]-2,3-diazaanthracen;
- 1,4-Bis[N-(2-(4'-methylpiperazin-1'-yl)ethyl)amino]-2,3-diazaanthracen;
- 1,4-Bis[N-(2-(4'-morpholinyl)ethyl)amino]-2,3-diazaanthracen;
- 1,4-Bis[N-(2-(2-dimethylaminoethylamino)ethyl)amino]-2,3- diazaanthracen;
- 1,4-Bis[N-(2-acetylaminoethyl)amino]-2,3-diazaanthracen;
- 1,4-Bis[N-(2-(1'-aziridinyl)ethyl)amino]-2,3-diazaanthracen;
- 1,4-Bis[N-(2-(2-benzyloxyethoxy)ethyl)amino]-2,3-diazaanthracen;
- 1,4-Bis[N-(2-(1'-piperidinyl)ethyl)amino]-2,3-diazaanthracen;
- 1,4-Bis(N-(2-diethylaminoethyl)amino]-2,3-diazaanthracen.
- Acetanhydrid (13 ml) wird einer gerührten Suspension von 1,4-Bis[N-(2-(2-hydroxyethylamino)ethyl)amino]-2,3-diazaanthracen (3,03 g) in trockenem Pyridin (15 ml) zugesetzt, und die erhaltene Lösung wird 3,5 Stunden lang im Dunklen auf 85ºC erhitzt.
- Nach Abdestillieren von überschüssigem Pyridin und Acetanhydrid unter vermindertem Druck wird der Rückstand in Methylenchlorid (100 ml) aufgenommen, und die organische Lösung wird mit 5% Natriumbicarbonat (4 x 60 ml) gewaschen.
- Nach abermaliger Extraktion der wäßrigen Schichten mit Dichlormethan (50 ml) werden die vereinigten organischen Phasen mit Salzlösung gewaschen, getrocknet, und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgezogen.
- Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (SiO&sub2;; Elutionsmittel Dichlormethan/Methanol 20/1) gereinigt, um 4,02 g N,N',N",N"'-Tetraacetyl-1,4-bis[N-(2-(2-acetoxyethylamino)ethyl)amino]-2,3-diazaanthracen als hellgelben Schaum zu ergeben.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1,92, 2,01, 2,08 und 2,21, 45, 18H; δ 3,35-4,05, m, 10H; δ 4,15, m, δ 4,29, m und δ 4,50-4,75, m, 6H; δ 7,81, m, 2H; δ 8,22, m, 2H; δ 8,60, m, 2H.
- IR (KBr); 1741, 1673, 1643 cm&supmin;¹.
- Unter einer Stickstoff-Atmosphäre wird Trifluoressigsäureanhydrid (4,23 ml) langsam einer gerührten, gekühlten (-20ºC) Lösung von 1,4-Eis(N-(2-(2-benzyloxyethoxy)ethyl)amino]-2,3-diazaanthracen (2,80 g) in Pyridin (20 ml) zugesetzt.
- Nach 3 Stunden bei -20ºC und 12 Stunden bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (SiO&sub2;; Elutionsmittel Ethylacetat/Triethylamin 20/0,1) gereinigt, um 2,20 g 1,4-Bis[N-(2-benzyloxyethoxy)ethyl)-N- (trifluoracetyl)aminol-2,3-diazaanthracen zu ergeben.
- Unter Verwendung der passend ausgewählten Acylierungsmittel bei den in den Beispielen 5 und 6 beschriebenen Arbeitsweisen werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
- 1,4-Bis[N-(3-acetoxypropyl)-N-(acetyl)amino]-2,3-diazaanthracen, Schmp. 157-158ºC;
- 1,4-Bis(N-(2,2-dimethoxyethyl)-N-(acetyl)amino]-2,3-diazaanthracen, Schmp. 145-146ºC;
- 1,4-Bis[N-(2-dimethylaminoethyl)-N-(acetyl)amino]-2,3-diazaanthracen;
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1,88, s, 6H; δ 2,12, s, 12H; δ 2,61, t, 4H; δ 4,13 und δ 4,29, 2m, 4H; δ 7,75, m, 2H; δ 8,20, m, 2H; δ 8,75, m, 2H;
- 1,4-Bis[N-(2-(4'-methylpiperazin-1'-yl)ethyl)-N- (trifluoracetyl)amino]-2,3-diazaanthracen;
- 1,4-Bis[N-(2-acetylaminoethyl)-N-(acetyl)amino]-2,3-diazaanthracen;
- 1,4-Bis[N-(3-dimethylaminopropyl)-N-(trifluoracetyl)amino]- 2,3-diazaanthracen;
- 1,4-Bis[N-(2-(1'-aziridinyl)ethyl)-N-(trifluoracetyl)amino]-2,3-diazaanthracen;
- N,N',N",N"'-Tetraacetyl-1,4-bis[N-(2-(2-dimethylaminoethylamino)ethyl)amino]-2,3-diazaanthracen;
- 1,4-Bis[N-(2-morpholinoethyl)-N-(acetyl)amino]-2,3-diazaanthracen;
- N,N'-Bis(3-diethylaminopropionyl)-1,4-bis[N-(2-dimethylaminoethyl)amino]-2,3-diazaanthracen;
- 1,4-Bis(N-(2-piperidinylethyl)-N-(acetyl)amino]-2,3-diazaanthracen;
- 1,4-Bis[N-(2-diethylaminoethyl)-N-(acetyl)amino]-2,3-diazaanthracen.
- Eine Lösung von 1,4-Bis(N-(3-dimethylaminopropyl)amino]- 2,3-diazaanthracen (0,76 g) in Pyridin (0,6 ml) und Acetanhydrid (94 ml) wird 15 Stunden bei Raumtemperatur belassen. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Rückstand in Ethylacetat (20 ml) gelöst, und die organische Lösung wird mit 5% Natriumbicarbonat (2 x 15 ml) und mit Salzlösung (5 ml) gewaschen. Trocknen über Natriumsulfat und Abziehen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergibt 0,57 g 1-[N-(3-dimethylaminopropyl)-N-(acetyl)amino]-4-[N-(3-dimethylaminopropyl)amino]-2,3-diazaanthracen.
- Eine Lösung von 1,4-Bis[N-(2-dimethylaminoethyl)-N(acetyl)amino]-2,3-diazaanthracen (0,83 g) in Methanol und 28% Natriumhydroxid (0,85 ml) wird 3 Stunden lang auf 50ºC erhitzt und dann in Salzlösung (8,5 ml) gegossen.
- Nach Extraktion mit Ethylacetat (4 x 20 ml) werden die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgezogen, um 0,48 g 1-(N-(2-Dimethylaminoethyl)-N-(acetyl)amino]-4-(N-(2-dimethylaminoethyl)amino]-2,3-diazaanthracen zu ergeben.
- H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1,85, s, 3H; δ 2,17 und δ 2,36, 25, 12H; δ 2,60, m, 2H; δ 2,75, m, 2H; δ 3,73 und δ 4,29, 2m, 2H; δ 6,50, br s, 1H; δ 7,69, m, 2H; δ 8,15, m, 2H; δ 8,45, s, 1H; δ 8,51, s, 1H.
- Unter Anwendung der in den Beispielen 8 und 9 beschriebenen Arbeitsweisen werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
- 1-[N-(2-Morpholinoethyl)-N-(acetyl)amino]-4-[N-(2-morpholinoethyl)amino]-2,3-diazaanthracen;
- 1-[N-(2-(4'-Methylpiperazin-1'-yl)ethyl)-N-(acetyl)amino]- 4-[N-(2-(4'-methylpiperazin-1'-yl)ethyl)amino]-2,3-diazaanthracen;
- Eine Lösung von thromtrioxid (3,31 g) in Wasser (2,8 ml) und Essigsäure (22 ml) wird während 45 min einer gerührten Lösung von N,N',N",N"'-Tetraacetyl-1,4-bis[N-(2-(2-acetoxyethylamino)ethyl)amino]-2,3-diazaanthracen (3,82 g) in Essigsäure (33 ml) zugesetzt.
- Nach 3 Stunden bei 6ºCC wird die dunkle Lösung abgekühlt, mit Isopropanol (8 ml) behandelt, in 5% Natriumbicarbonat (600 ml) gegossen und mit thloroform (3 x 200 ml) extrahiert.
- Die vereinigten organischen Schichten werden mit Wasser (2 x 100 ml), 5) eiskaltem Natriumbicarbonat (3 x 100 ml) und dann mit Salzlösung (100 ml) gewaschen.
- Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Abziehen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie (SiO&sub2;) gereinigt.
- Durch Elution min Ethylacetat, gefolgt von Ethylacetat/Methanol/Triethylamin 16/2/0,2 wird etwas des weniger polaren Materials abgetrennt. Die weitere Elution mit Ethylacetat/Methanol/Triethylamin 16/2/0,2 ergibt 1,34 g N,N',N",N"'-Tetraacetyl-1,4-bis[N-(2-(2-acetoxyethylamino)ethyl)amino]-2,3-diazaanthracen-9,10-dion als orangefarbenen Schaum.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1,80, 1,95, 2,05, 2,16, 2,19 und 2,51, br, s, 18H; δ 3, 62, 4,20 und 4, 85, br, m, 16H; δ 7,86, m, 2H; δ 8,13, m, 2H.
- Eine Lösung dieser Verbindung (0,43 g) in 37% HCl (5,5 ml) wird 6 Stunden lang auf 85ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen auf 0ºC wird die Lösung mit 20% Natriumhydroxid alkalisch gemacht und mit Chloroform (4 x 70 ml) extrahiert.
- Die vereinigten organischen Schichten werden mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird aus absolutein Ethanol umkristallisiert, um 0,14 g blauschwarzer Kristalle von 1,4-Bis[N-(2-(2-hydroxyethylamino)ethyl)amino]-2,3-diaza-anthracen-9,10-dion zu ergeben; Schmp. 116-120ºC.
- 96% Schwefelsäure (0,47 ml) wird bei Raumtemperatur einer gerührten Lösung von 1,4-Bis[N-(2-dimethylaminoethyl)-N- (acetyl)amino]-2,3-diazaanthracen (0,73 g) in Essigsäure (9,5 ml) zugesetzt. Dann wird während 20 min eine Lösung von Chromtrioxid (1,01 g) in Wasser (0,7 ml) und Essigsäure (7,0 ml) zugegeben. Nach 4stündigem Erhitzen auf 60ºC wird die Reaktionsmischung abgekühlt, mit Isopropanol (0,5 ml) behandelt, mit Salzlösung (10 ml) verdünnt und mit 200 Natriumhydroxid bei 0ºC alkalisch gemacht.
- Der erhaltene Niederschlag wird filtriert und gründlich mit Ethylacetat (60 ml) gewaschen. Das wäßrige Filtrat wird mit Ethylacetat (3 x 4 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Lösungen werden über Natriumsulfat getrocknet. Durch Abziehen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck werden 0,30 g einer Mischung aus 1-[N-(2-Dimethylaminoethyl)-N-(acetyl)amino]-4-[N-(2-dimethylaminoethyl)amino]-2,3-diazaanthracen-9,10-dion und 4-Amino-1-[N-(2-dimethylaminoethyl)-N-(acetyl)amino]-2,3-diazaanthracen-9,10- dion erhalten. Eine Lösung dieser Mischung in Wasser (0,7 ml) und 37% HCl (1,3 ml) wird 8 Stunden lang auf 90ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsinischung mit Wasser (3 ml) verdünnt und mit 200 Natriumhydroxid alkalisch gemacht (pH 9), unter Bildung eines blauen Niederschlags, der filtriert, getrocknet und durch Säulenchroinatographie (SiO&sub2;) gereinigt wird. Durch Elution mit Methylenchlorid/Methanol 16,5/3,5, werden 36 mg kristallines blaues 4-Amino-1-[N-(2-dimethylaminoethyl)amino]-2,3-diazaanthracen-9,10-dion erhalten, Schmp. 181-184ºC.
- Die weitere Elution mit Methylenchlorid/Methanol/Triethylamin 18/2/0,2 ergibt 0,14 g kristallines blaues 1,4-Bis[N- (2-dimethylaminoethyl)amino]-2,3-diazaanthracen-9,10-dion, Schmp. 195-197ºC (aus Methylenchlorid/Methanol)
- Eine Lösung von Chromtrioxid (5,44 g) in Wasser (3,5 ml) und Essigsäure (31 ml) wird einer gut gerührten Lösung von 1,4-Bis[N-(3-acetoxypropyl)-N-(acetyl)amino]-2,3-diazaanthracen (5,40 g) in Essigsäure (31 ml) mit einer solchen Geschwindigkeit zugesetzt, daß die Temperatur nicht über 35ºC ansteigt. Die Zugabe erfordert etwa eine Stunde. Die Mischung wird dann eine Stunde lang auf 85ºC erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das überschüssige thromtrioxid mit Isopropanol (8 ml) zerstört, und die Reaktionsmischung wird in Wasser gegossen. Nach Neutralisation mit Natriumbicarbonat wird die wäßrige Phase mit thloroforin extrahiert (3 x 100 ml). Die vereinigten organischen Schichten werden unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft; die verbleibende Mischung von 1,4-Bis(N-(3- acetoxypropyl)-N-(acetyl)amino]-2,3-diazaanthracen-9,10- dion und 4-Amino-1-[N-(3-acetoxypropyl)-N-(acetyl)amino]- 2,3-diazaanthracen-9,10-dion (3,99 g) wird in Methanol (30 ml) gelöst und 45 min lang mit 1N Natriumhydroxid (16 ml) bei Raumtemperatur behandelt. Nach Verdünnen mit einer gesättigten Lösung von NaH&sub2;PO&sub4; (100 ml) und Wasser (200 ml) wird die Mischung mit Methylenchlorid (3 x 100 ml) extrahiert. Abziehen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergibt einen Rückstand, der durch Säulenchroinatographie an Kieselgel gereinigt wird.
- Durch Elution mit Ethylacetat/n-Hexan/Methanol 20/5/1 werden 0,42 g kristallines braunes 4-Amino-1-[N-(3-hydroxypropyl)-N-(acetyl)ainino]-2,3-diazaanthracen-9,10-dion erhalten; Schmp. 201-203ºC (aus Isopropanol) . Durch weiteres Eluieren mit Ethylacetat/Methanol 92/8 werden 2,04 g 1-[N-(3- Hydroxypropyl)-N-(acetyl)amino]-4-[N-(3-hydroxypropyl)amino]-2,3-diazaanthracen-9,10-dion als purpurfarbener Feststoff erhalten; Schmp. 67-70ºC (aus Diethylether).
- Eine Lösung von Chromtrioxid (0,62 g) in Wasser (0,53 ml) und Essigsäure (3,2 ml) wird innerhalb etwa 15 min einer gut gerührten Lösung von 1-[N-(2-Dimethylaminoethyl)-N- (acetyl)amino]-4-[N-(2-dimethylaminoethyl)amino]-2,3-diazaanthracen (0,20 g) in Essigsäure (1,5 ml) zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird 6,5 Stunden lang auf 55ºC erhitzt, wobei in Abständen von etwa 2 Stunden zwei weitere Portionen thromtrioxid (0,16 g), gelöst in Wasser (0,15 ml) und Essigsäure (0,8 ml), der Reaktionsmischung zugesetzt werden. Zur sechsten Stunde wird eine letzte Portion Chromtrioxid (74 mg), gelöst in Wasser (0,15 ml) und Essigsäure (0,4 ml), zugesetzt.
- Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das überschüssige Chromtrioxid mit lsopropanol (0,5 ml) zerstört; die Mischung wird über Nacht bei Raumtemperatur belassen, wird dann mit Wasser (15 ml) verdünnt, abgekühlt und mit 20% Natriumhydroxid alkalisch gemacht (pH 9).
- Extraktion mit Ethylacetat (3 x 20 ml), Trocknen der vereinigten organischen Schichten und Abziehen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergibt 57 mg 4-Amino-1-[N-(2- dimethylaminoethyl)-N-(acetyl)amino]-2,3-diazaanthracen-9,10-dion als roten Schaum.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1,90, s, 3H; δ 2,09, s, 3H; δ 2,50, m, 3H; δ 3,60, m, 1H; δ 4,11, m, 1H; δ 7,80, m, 2H; δ 8,18, m, 2H.
- Eine Verbindung der Formel (II), hergestellt gemäß den Arbeitsweisen der Beispiele 5-10, wird unter Anwendung der Arbeitsweisen der Beispiele 11-14 oxidiert, unter Bildung der folgenden Verbindungen:
- 1,4-Bis[N-(3-hydroxypropyl)amino]-2,3-diaza-anthracen-9,10dion, Schmp. 173-176ºC;
- 4-Amino-1-[N-(3-hydroxypropyl)amino]-2,3-diazaanthracen- 9&sub1;10-dion, Schmp. 179-181ºC;
- 1-[N-(2-Dimethylaminoethyl)-N-(acetyl)amino]-4-[N-(2-dimethylaminoethyl)amino]-2,3-diazaanthracen-9,10-dion; Schmp. 119-122ºC;
- 4-Amino-1-[N-(2-(2-hydroxyethylamino]ethyl)amino]-2,3-diazaanthracen-9,10-dion; Schmp. 155ºC;
- 1,4-Bis[N-(3-dimethylaminopropyl)amino]-2,3-diazaanthracen- 9,10-dion; Schmp. 122-124ºC;
- 1,4-Bis[N-(2-(4'-methylpiperazin-1'-yl)ethyl)amino]-2,3-diazaanthracen-9,10-dion;
- 4-Amino-1-[N-(2-(4'-morpholinyl)ethyl)amino]-2,3-diazaanthracen-9,10-dion;
- 1,4-Bis[N-(2-(4'-morpholinyl)ethyl)amino]-2,3-diazaanthracen-9,10-dion;
- 1,4-Bis[N-(2-(2-dimethylaminoethylamino)ethyl)amino]-2,3- diazaanthracen-9,10-dion;
- 1,4-Bis(N-(2-aminoethyl)amino]-2,3-diazaanthracen-9,10- dion;
- 1,4-Bis[N-(2-acetylaminoethyl)-N-(acetyl)amino]-2,3-diazaanthracen-9,10-dion;
- 1,4-Bis[N-(2-(1'-aziridinyl)ethyl)amino]-2,3-diazaanthracen-9,10-dion;
- N,N'-Bis[3-diethylaminopropionyl)-1,4-bis[N-(2-dimethylaminoethyl)amino]-2,3-diazaanthracen-9,10-dion,
- 1,4-Bis[N-(2-(1-piperidinyl)ethyl)amino]-2,3-diazaanthracen-9,10-dion, Schmp. 203-204 ºC;
- 1,4-Bis[N-(2-diethylaminoethyl)amino]-2,3-diazaanthracen- 9,10-dion, Schmp. 173-175ºC;
- 4-Amino-1-[N-(2-(1'-piperidinyl)ethyl)amino]-2,3-diazaanthracen-9,10-dion;
- 4-Amino-1-[N-(2-diethylaminoethyl)amino]-2,3-diazaanthracen-9,10-dion.
- Man läßt wasserfreien Chlorwasserstoff in eine gekühlte (0ºC) Lösung von 1,4-Bis[N-(3-hydroxypropyl)amino]-2,3-diazaanthracen-9,10-dion (0,27 g) in Methanol/Chloroform 1/1 (26 ml) einperlen.
- Nach 15 min wird die Suspension mit Diethylether (80 ml) verdünnt, und der Niederschlag wird unter einer Stickstoff- Atmosphäre filtriert, um 0,23 g 1,4-Bis[N-(3-hydroxypropyl)amino]-2,3-diazaanthracen-9,10-dion-monohydrochlorid zu ergeben; Schmp. 186-188ºC.
- Unter Verwendung der passenden Verbindungen bei der in Beispiel 16 beschriebenen Arbeitsweise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
- 4-Amino-1-[N-(3-hydroxypropyl)amino]-2,3-diazaanthracen- 9, 10-dion-monohydrochlorid, Schmp. 204-205ºC;
- 1,4-Bis[N-(2-dimethylaminoethyl)amino]-2,3-diazaanthracen- 9,10-dion-trihydrochlorid 1,5 H&sub2;O; Schmp. 252-255ºC;
- 4-Amino-1-[N-(2-dimethylaminoethyl)amino]-2,3-diazaanthracen-9,10-dion-dihydrochlorid, Schmp. 219,5-221,5ºC;
- 4-Amino-1-[N-(2-(2-hydroxyethylamino)ethyl)amino]-2,3-diazaanthracen-9,10-dion-dihydrochlorid, Schmp. 202-204ºC;
- 1,4-Bis[N-(2-(2-hydroxyethylamino)ethyl)amino]-2,3-diazaanthracen-9,10-dion-trihydrochlorid, Schmp. 210-211ºC;
- 1,4-Bis[N-(3-dimethylaminopropyl)amino]-2,3-diazaanthracen- 9,10-dion-trihydrochlorid, Schmp. 241-243ºC.
- Acetanhydrid (4 ml) wird bei Raumtemperatur einer gerührten Suspension von 1,4-Bis[N-(3-hydroxypropyl)amino]-2,3-diazaanthracen-9,10-dion (0,29 g) in Pyridin (4 ml) zugesetzt.
- Nach 4 Stunden wird der Niederschlag abfiltriert, mit Diethylether gewaschen und aus Methanol umkristallisiert, um 0,19 g 1,4-Bis[N-(3-acetoxypropyl)amino]-2,3-diazaanthracen-9,10-dion zu ergeben; Schmp. 142-145ºC.
- Unter Verwendung der geeigneten Verbindungen der Formel (I) bei der in Beispiel 18 beschriebenen Arbeitsweise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
- 1-[N-(3-Acetoxypropyl)-N-(acetyl)amino]-4-N-(3-acetoxypropyl)amino]-2,3-diazaanthracen-9,10-dion,
- IR (CHCl&sub3;); 1733, 1653 cm&supmin;¹;
- 1,4-Bis{N-2-[N'-(2'-dimethylaminoethyl)-N'-(acetyl)amino]ethylamino}-2,3-diaza-anthracen-9,10-dion;
- 1,4-Bis[N-(2-acetylaminoethyl)amino]-2,3-diazaanthracen- 9, 10-dion;
- 1,4-Bis{N-2-[N'-(2'-acetoxyethyl)-N'-(acetyl)amino]ethylamino}-2,3-diazaanthracen-9,10-dion;
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 2,01 - 2,18 45, 12H; δ 3,58 - 3,79, 2m, 8H; δ 3,97, m, 4H; δ 4,18 und 4,25, 2m, 4H; δ 7,81, m, 2H; δ 8,20, m, 2H; δ 8,70, m, 2H.
Claims (8)
1. Verbindungen der Formel (I):
worin:
R&sub1; und R&sub2;, die gleich oder verschieden sein können,
Wasserstoff oder Ra-CO sind;
R&sub3; und R&sub4;, die gleich oder verschieden sein können,
Wasserstoff sind, geradkettiges oder verzweigtes
C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, ein geradkettiges oder verzweigtes C&sub2;-C&sub1;&sub0;-
Alkyl, das substituiert ist mit wenigstens einem
Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Rc-O-, -CHO-, -CO-,-CO&sub2;(C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl,
-CH[-O-(C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl]&sub2;, Ethylendioxyketal;
-N(Rd,Re), Phenyl, einem aromatischen oder
nichtaromatischen 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Ring, der
wenigstens ein Heteroatom enthält, ausgewählt aus der
Gruppe bestehend aus N, O und -N(Rb)-, wobei die
vorerwäbnte (C&sub9;-C&sub1;&sub0;)-Alkylkette gegebenenfalls durch ein
oder mehrere O-Atome oder durch -N(Rb)-, -CH=CH- (cis
oder trans) oder -C C- Gruppen unterbrochen sein kann;
Ra Wasserstoff, Phenyl, (C&sub7;-C&sub1;&sub0;)-Aralkyl, geradkettiges
oder verzweigtes (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl ist, das gegebenenfalls
durch Rf-O-, Rd(Re)N-(CH&sub2;)n- oder durch ein oder
mehrere Halogen-Atome substituiert ist,
Rb Wasserstoff ist, Phenyl, (C&sub7;-C&sub1;&sub0;)-Aralkyl, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-
Alkyl, ein substituiertes geradkettiges oder
verzweigtes (C&sub2;-C&sub1;&sub0;)-Alkyl mit wenigstens einem Substituenten
ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Rc-O-,
-N(Rd)Re, Phenyl, einem aromatischen oder
nichtaromatischen 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Ring
enthaltend wenigstens ein Heteroatom ausgewählt aus der
Gruppe N, O, -N(Rb)-, Ra-CO-, wobei Ra wie vorstehend
definiert ist;
Rc Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes (C&sub1;-
C&sub1;&sub8;)-Alkyl, Benzyl, 4-Methoxybenzyl und Ra-CO- ist,
wobei Ra wie vorstehend definiert ist;
Rd und Re, die gleich oder verschieden sind, ausgewählt
sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff,
geradkettigem oder verzweigtem (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkyl, das
gegebenenfalls substituiert ist durch Phenyl, einen 5- oder
6gliedrigen heterocyclischen Ring wie vorstehend
definiert oder Ra-CO; oder Rd und Re zusammengenommen mit
dem N-Atom einen 5- oder 6gliedrigen aromatischen oder
nichtaromatischen heterocyclischen Ring bilden, der ein
oder mehrere N-oder O-Atome enthält;
Rf Benzyl ist, 4-Methoxybenzyl, geradkettiges oder
verzweigtes (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl, das gegebenenfalls durch ein
oder mehrere Halogenatome substituiert ist;
n eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist;
und deren Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R&sub1; identisch mit R&sub2;
und R&sub3; identisch mit R&sub4; ist.
3. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R&sub2; und R&sub4; beide
Wasserstoff sind.
4. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R&sub1; und R&sub2;
Wasserstoff sind.
5. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R&sub1; und R&sub2; Acetyl-
Gruppen sind.
6. Verbindungen nach Anspruch 4 oder 5, worin R&sub3; und R&sub4;
(C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl-Gruppen sind, die durch Hydroxy-,
Acyloxy- oder (C&sub1;-C&sub6;) -Dialkylamino-Gruppen substituiert
sind.
7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I
gemäß Anspruch 1, umfassend die Oxidation einer
Verbindung der Formel (II):
worin R&sub1;', R&sub2;', R&sub3;' und R&sub4;' R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; wie für
Formel I definiert sind oder eine Gruppe oder ein Atom
sind, die in R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; oder R&sub4; überführbar sind, um
eine Verbindung der Formel Ia
zu ergeben, und danach gegebenenfalls das Ausführen von
einem oder mehreren der folgenden Schritte:
a) wenn R&sub1;', R&sub2;', R&sub3;' und R&sub4;' verschieden von R&sub1;, R&sub2;,
R&sub3; und R&sub4; sind, das Überführen von R&sub1;', R&sub2;', R&sub3;'
oder R&sub4;' in R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; oder R&sub4;, um eine Verbindung
der Formel I zu erhalten;
b) wenn R&sub1;', R&sub2;', R&sub3; und R&sub4;' R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; sind,
das überführen von einem R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; oder R&sub4; in ein
anderes R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; oder R&sub4;, um eine Verbindung der
Formel I zu erhalten;
c) das Bilden eines Salzes und/oder Solvats der
erhaltenen Verbindung der Formel T oder das Trennen der
Isomere derselben.
8. Pharmazeutische Zusammensetzungen mit Antitumorwirkung,
umfassend eine wirksame Menge einer Verbindung nach den
Ansprüchen 1-6 im Gemisch mit einem geeigneten Träger.
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