IT8922175A1 - Derivati amminici di 2, 3-diaza-antracene-9, 10-dioni come farmaci antitumorali - Google Patents
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Description
DESCRIZIONE DELL1 INVENZIONE
La presente invenzione si riferisce a derivati aitminici di 2,3--diaza-antracene-9 , 10-dioni , a un metodo per la loro preparazione e a composizioni farmaceutiche che li contengono.
Il maggior problema cornine a quasi tutti i farmaci attualmente impiegati nella chemioterapia antitumorale ? il loro ristretto indice terapeutico. Inoltre, molti agenti antineoplastici non seno privi di effetti collaterali tossici gravi o persino fatali. E' pertanto senpre particolarmente sentita l'esigenza di nuovi agenti antitumorali. Sebbene l'antibiotico antraciclinico doxorubicina abbia un ruolo consolidato nel trattamento di vari neoplasmi solidi ed ematologici, un suo grave svantaggio ? dato dalla grave cardiotossicit? dose correlata. Seno stati preparati diversi analoghi della doxorubicina nel tentativo di separare gli effetti antitumorali da quelli cardiotossici, con risultati talvolta incoraggianti (B.I. Sikic, Science, 228, 1544, (1985)) .
(Aia nuova classe di agenti antitumorali ? costituita da 1,4-bis-[(aminoalchil) amino ]~antracene-9 ,10-dioni simmetricamente sostituiti, i cui eserrpi rappresentativi sono ametantrone (l,4-bis[(2-(2-idrossietilamino)etil)amino]-antracene-9,10-dione e mitoxantrone (5,8-diidrossi--1,4-bist ( 2- ( 2-idrossietilamino) et il ) amino ]-antracene-9 , 10-dione (R.K.Y. Zee-Cheng e al. J.Med. Chem. (1978) , 21, 291-294; K.C. Murdock e al. , J. Med. Chem. (1979), 22, 1024-1030) .
Sia 1 'amentantrone sia il mitoxantrone hanno mostrato notevoli attivit? antineoplastiche e ridotti effetti tossici rispetto alla doxorubicina, ma ancora non costituiscono la soluzione definitiva del problema per la persistenza di effetti collaterali talvolta gravi.
La facilit? sintetica e l'attivit? antitumorale di detti entracene dioni ha comunque stimolato la ricerca di nuovi analoghi dotati di un maggior spettro di attivit? e di un pi? favorevole indice terapeutico.
Attualmente, le principali variazioni strutturali considerate riguardano le catene laterali, la posizione dei gruppi idrossi e/o delle catene laterali del sistema antrachinonico (L.C. Cheng e al. , Drugs of th? Future, (1983) , 8^ 229; L.C. Cheng, Progress in Medicinal Chemistry, Ed. G.P. Ellis e G.B. Wtest, Elsevier 20, 83 (1983)) .
Sono stati descritti anche analoghi contenenti due gruppi antrachinonici e catene laterali fra loro diverse ( "asimmetriche" ) di tipo ( ami noalchil ) amino nelle posizioni 1,4 del sistema antrachinonico (US 4 278 605) , analoghi "asimmetrici" di ametantrone e di mitoxantrone con una catena (aminoalchil) amino alla posizione 1 e gruppi idrossi o amino alla posizione 4 (US 4 142 745, US 4 275 009, US 4 428 882) e analoghi di ametantrcne "asirnnetrici" cio? con differenti catene (aminoalchil)amino alle posizioni l e 4 (A.P. Krapcho e al. , J. Med. Chem. (1986) , 29, 1370).
Alcuni antraiminochinoni quali alchilamino-antra[l,9-c,d]pirazol--6(2H)-cni e gli analoghi benzotiopiran[4,3,2-c,d]indazoli seno stati descritti da H.D. Shcwalter e al. , (J. Med. Chem. , (1987) , 30, 121 e J. Med. Chem. , (1988) , 31, 1527.
Poco ? noto al riguardo di analoghi eterociclici di antracene-9 , 10--dioni antitumorali ad esclusione di alcuni 5-aza-antrachinoni descritti da A.P. Krapcho (J. Med. Chem. , (1985) , 28, 1124) come dotati di attivit? antitumorale molto modesta in modelli "in vivo".
Altri aza-analoghi aventi una singola catena leterale, quali 1-- [ ( aminoalchil ) amino] -5 , 8-diidrossi-2-aza-antracene-9 , 10-dioni sono stati descritti essere inattivi come agenti antitumorali malgrado la loro capacit? di intercalarsi al DNA (M. Croisy Delcey e al. , Eur. J. Med. Chem. , (1988) , 23, 101) .
Una certa attivit? antitumorale "in vitro" verso cellule Hela ? stata notata per pi? semplici 2 , 3-diaza-an traceni , privi del sistema chinonico centrale, quali quelli descritti da Navarro e al. in Eur. J. Med. Chem. , (1986) , 21, 143, ma anche tali, carpo sti sono risultati privi di attivit? citostatica in modelli "in vivo", a conferma di quanto noto in precedenza.
Non sono noti fino ad ora esenpi di 2 , 3-diaza-antracenedioni che possano confermare tali risultati.
Quanto noto finora sull'attivit? dei 5-aza-antracenedioni porta comunque a suggerire che la sostituzione di uno o pi? atomi di carbonio dei due anelli fenilici del si stana antracene-9 , 10-dione sia dannosa per l'attivit? citostatica.
Contrariamente agli insegnamenti della tecnica nota, si ? ora sorprendentemente trovato che analoghi di 2 , 3-diaza-antracenedioni correlati all 1 ametantrone sostituiti in 1,4 da gruppi auminici variamente sostituiti sono dotati di notevole attivit? citostatica.
I composti dell'invenzione hanno la seguente formula (I)
(I)
in cui:
R^ e R^, uguali o diversi, sono idrogeno o un gruppo Ra-CO-;
R3 e R4, uguali o diversi, rappresentano idrogeno; alchile lineare o ramificato; alchile C^-C^Q lineare o ramificato sostituito da almeno un gruppo di una delle seguenti formule Rc-O-, -CHO, -CO-,
fenile, anello eterociclico a 5 o 6 membri, aromatico o non aromatico, contenente uno o pi? atomi di ossigeno, azoto o gruppi di formula -N(Rb)-, detta catena (^-C^ ) alchil ic a potendo essere eventualmente interrotta da uno o pi? atomi di ossigeno o da gruppi di formula -N(Rb)-, e potendo contenere uno o pi? doppi o tripli legami;
Ra rappresenta idrogeno; fenile; (C_-C,ft)-aralchile; (C.-C,.) -alchile lineare o ramificato eventualmente sostituito da uno o pi? atomi di alogeno o da gruppi di formula Rf-O-, (Rd) (RejN-iCH^)- ;
Rb rappresenta idrogeno; fenile; (C^-C^ ) -aralchile ; (C^-C^ ) -alchile ; (Cj-C^) -alchile lineare o ramificato con almeno un sostituente scelto nel gruppo di Rc-O- , -N(Rd) (Re) fenile, anello eterociclico aromatico o non aromatico a 5 o 6 membri contenente almeno un atomo di azoto, ossigeno o un gruppo di formula NH, -N(-CO-Ra)- essendo Ra come sopra definito, -N[ (C^-C^) -alchile]- o -N ( -CH^-CgH^ ) - ; un gruppo di formula Ra-CO- in cui Ra ? come sopra definito;
Re ? idrogeno; alchile (C -C^Q) lineare o ramificato; benzile; 4-metossibenzile o un gruppo Ra-CO- in cui Ra ? cerne sopra definito; Rd e Re, uguali o diversi, rappresentano idrogeno; {C^-C^Q ) -alchile lineare o ramificato eventualmente sostituito da fenile, anello eterociclico a 5 o 6 membri carne sopra definito o gruppo Ra-CO-; oppure Rd ed Re, presi assieme all'atomo di azoto a cui sono legati, formano un anello eterociclico aromatico o non aromatico a 5 o 6 membri opzionalmente contenente uno o pi? eteroatemi quali azoto o ossigeno o un gruppo di formula -NH-, -N(-CO-Ra)- essendo Ra cane sopra definito,
Rf ? benzile; 4-metossi-benzile; alchile (C^-C^) lineare o ramificato eventualmente sostituito da uno o pi? atomi di alogeno;
n ? un intero da 1 a 6;
come basi libere e loro sali con acidi farmaceuticamente accettabili.
Sono comprese nell'antoito dell'invenzione anche le forme tautomere, lemiscele racemiche e diastereoisomere dei composti di formula (I) cos? come i singoli enantiomeri e i diastereoiscmeri.
Esempi di acidi farmaceuticamente accettabili che possano salificare i caiposti di formula (I) sono costituiti da acidi inorganici quali acido cloridrico , bromidrico, solforico, fosforico, pirofosforico e/o acidi organici quali acido acetico, propionico, citrico, benzoico, lattico, maleico, malico, furaarico, succinico, tartarico, glutanmico, aspartico, gluccnico, ascorbico o altri acidi convenzionalmente impiegati nel settore.
Nei ccnposti di formula (I), i termini fenile e anello eterociclico a 5 o 6 membri significano anelli fenilici o anelli eterociclici che possono essere eventualmente sostituiti da gruppi (C^-C^)-alchile, (C^-C^)-polialogenoalchile, atomi di alogeno, gruppi nitro, amino, (C..-C,.)-acclamino, (C..-C.)-alchilamino, (C,-C.)-alchil-(C.,-C,)-acilamino, di{C_l-Co_)-alchil-amino, idrossi, (C1.-Cb-)-acilossi, (Cl,-Co,)-alcossi-Esenpi preferiti di anello eterociclico aromatico o non aromatico a 5 o 6 mentori contenente almeno un atomo di ossigeno o azoto saio, per esempio, 1-imidazolile, 1-pirrolile, 1-tetraidropirrolile, ?^-, ?- e ^-piridile,, 1-pirazolile, 2-pirimidinile, 1-aziridinile, N-morfolinile, 1-piperidinile, 1-piperazinile, l-(4-metil)-piperazinile, 1-(4-benzil)-piperazinile e pi? genericamente unapiperazina sostituita da Rb come sopra definito, 2-furanile, 2-tetraidrofuranile, 2-(1,4-diossanile), 2-{1,3-diossolanile), 3-(tetraidro-1,3-ossazolile), 3-(tetraidro--2,2-dimetil-1,3-ossazolile) e 3-(tetraidro-2-oxo-l,3-ossazolile).
Esempi preferiti di gruppi (C^-C^ ) -aralchile seno benzile, 4-metossi-benzile , cinnamile e 4-metossi-cinnamile.
Quando nei ccnposti della presente invenzione uno di e ? un gruppo (C2-C1Q ) -alchile lineare o ramificato eventualmente interrotto da uno o pi? eternatomi, almeno 2 atomi di carbonio seno preferibilmente interposti fra detti eteroatomi.
Esenpi preferiti di (C^-Cg)-alchili sostituiti da uno o pi? atomi di alogeno saio trif luorometile , mono-, di- e triclorcmetile, 1-cloro e 1 , 1-dicloroet ile , 2 , 3-dic lorcprcpile .
Specifici esenpi dei conposti dell'invenzione sono:
- 1 , 4-bis [N- ( 3-idrossipropil ) amino ] -2 , 3-diaza-antracene-9 , 10-dione ;
- 1 , 4-bis [N- ( 3-acetossipropil ) -N- ( acet il ) amino ] -2 , 3-diaza-antracene-9 , 10 -dio ne;
- 1 , 4-bis [N- ( 3-acetossiprcpil ) amino ] -2 , 3-dia za-antracene-9 , 10-dione ; - 1- [N- ( 3-acetossipropil ) -N- ( acetil ) amino ] -4- [N- ( 3-acetoss ipropil ) amino ] --2 , 3-diaza-antracene-9 , 10-dione ;
- 4-amino-l- [N- ( 3-idros siprcpil ) amino ] -2 , 3? diaza-antracene-9 , 10-dione ; - 4-amino-l- [N- ( 3-acetoss ipropil ) -N- ( acetil ) amino ] -2 , 3-diaza-antracene--9, 10-dione;
- 4-amino-l- [N- { 3-idrossiprcpil ) -N- ( acetil ) amino ] -2 , 3-diaza-antracene--9 , 10-dione ;
- 1- [N-( 3-idrossiprcpil ) -N- ( acetil ) amino] -4- [N- ( 3-idrossipropil ) amino ] --2 , 3 -diaza-antracene-9 , 10-dione ;
- 1 , 4-bis [N- ( 2-dimetilaminoet il ) amino ] -2 , 3 -dia z a -an tr acene-9 , 10-dione ; - 1- [N- ( 2-dimetilaminoet il ) -N- ( acetil ) amino ]-4-[N-( 2-dimetilaminoet il ) amino ] -2 , 3-diaza-antracene-9 , 10-dione ;
- 4-amino-l- [N- ( 2-dimet?laminoet il ) amino ] -2 , 3-diaza-antracene-9 , 10--dione;
- 4-amino-l- [N- ( 2-dimetilaminoetil ) -N- ( acetil ) amino ] -2 , 3-diaza-an tracene -9 , 10-dione ;
- 1 , 4 -bis [N-(2-( 2-idrossietilamino) etil ) amino ] -2 , 3-diaza-an trace ne- 9 , 10--dione;
- ?,?' ,N" ,N"* -tetracet?l-1, 4-bis[N-( 2- {2-acetossietilamino) etil lamino ]-?2 , 3 -dia za-an trace ne-9 , 10-dione ;
- 4-amino-l- [N- { 2- ( 2-idrossietilamino )etil ) amino] -2 , 3-diaza-antracene--9 , 10-dione .
I ccnposti dell'invenzione di formula (I) possono essere preparati in un processo multi-stadio che conprende l'ossidazione di un composto di formula (II)
(II)
in cui:
R^' , R^' , R^' e R4? hanno gli stessi significati di R^, R^ R3 e R4 come sopra definiti oppure rappresentano un gruppo o atomo convertibile in
a dare un composto di formula (la)
(la)
che pu? quindi essere sottoposto a uno o pi? dei seguenti stadi:
a ) quando R^ ? , ' , R^ 1 e R^ 1 seno diversi da R^, R^, e R^, i gruppi R^' , R^ , R3 ,O R4? seno trasformati in gruppi R^, R^, o R^ a dare un composto di formula (I);
b) quando R^* , R^ , R^ e R4' sono uguali a R^, R^ R2 e R^, uno o pi? di tali gruppi pu? essere convertito in un altro gruppo R^, R^, R^ o a dare un composto di formula ( I ) ;
c) salificazione e/o solva fazione del composto ottenuto di formila (I) o separazione dei suoi isomeri.
I gruppi ictrossi o amino eventualmente presenti nei c apposti di formula (II) seno preferibilmente protetti, per esempio sotto forma di eteri benzilici, 4-metossi-benzilici o derivati acilici di formula Ra-CO-, dove Ra ? come sopra definito oppure ? un gruppo uguale a Ra avente le eventuali funzioni idr oss?liche o antnino a loro volta protette.
Adatti a^nti ossidanti per la trasformazione di un carpo sto di formula (II) in un composto di formula (la) seno l'anidride cromica o sali di acido cranico o bicramico con metalli alcalini o a Ica li no- terrosi quali, per esenpio, cromato di sodio, bicromato di potassio, magnesio o sodio. La reazione di ossidazione di un ccnposto di formula (II) richiede almeno 1 1 impiego di un eccesso molare dell'agente ossidante; la reazione ? effettuata in un solvente quale acido acetico, acido propionico, acido trifluoroacetico, acido me tansol fonico, acqua o loro miscele, eventualmente in presenza di acido solforico, a una tenper atura ccnpresa fra 20 ?C e la temperatura di riflusso del solvente, per tenpi conpresi fra alcuni minuti ed alcune ore. Preferibilmente si impiegano da 5 a 10 equivalenti molari di un ccnposto di cromo esavalente in acido acetico acquoso, ad una tenper atura di 40-60?C, per tenpi di reazione di circa 4 ore.
L'eventuale aggiunta di acido solforico e/o acido metansol fenico alla miscela di reazione pu? essere particolarmente preferita quando si desideri ottenere carpo sti l,4-bis(amino-sostituiti) "asirmetrici" di formula (la) partendo dai conposti 1 , 4-bis ( ami no-sostituiti ) " Simmetrie i" di formula (II) . Infatti, in presenza di quantit? variabili di detti acidi, l'ossidazione dell'anello fenilico centrale a chinale ? associata anche a una parziale demolizione ossidativa di una delle due catene laterali l,4-bis(aminoalchiliche) .
La demolizione ossidativa selettiva di una di queste catene dei composti di formula (II) pu? essere preferibilmente effettuata partendo dai ccnposti di formula (II) in cui R^1 ? idrogeno, ad esenpio per reazione in acido acetico acquoso in presenza di un eccesso da 15 a 20 equivalenti molari di triossido di erano, aggiunto gradualmente. La reazione ? ccnpleta in circa 6-8 ore alla tenper atura di 55 ?C. L'eventuale rimozione dei gruppi protettori dei gruppi airminici primari e secondari e dei gruppi idrossi presenti nei carpo sti di formula (la) pu? essere effettuata inpiegando metodi ben noti, per idrolisi di amidi e esteri dei composti di formula (la) con acidi e basi organici o inorganici, o per scissione selettiva dei gruppi protettori impiegando opportuni agenti riducenti e ossidanti; ovviamente il reagente preferito iirpiegato dipende dalla natura del gruppo protettore.
Ad esempio, l'idrolisi di gruppi estere o amido pu? essere condotta con idrossidi, bicarbonati o carbonati di litio, sodio o potassio in solventi acquosi, alcolici o loro miscele. Qualora siano contemporaneamente presenti gruppi estere o amido, ? possibile una loro scissione selettiva scegliendo una base o acido opportuno, e opportune condizioni di reazione (tenperatura e tempi) . Gruppi protettori quali benzilossicarbonati e benzilossicazbanmati possalo essere rimossi ridutti vanente. In particolare, 2 , 2 , 2-trialogenoetilcarbonati possono essere rimossi ri dutti vanente con zinco in polvere o con lega Cu-Zn in acido acetico a tenperatura ambiente oppure in metanolo a riflusso.
I composti di formula (II) non seno noti in letteratura e sono preparati secondo l'invenzione facendo reagire l,4-dicloro-2,3-diaza-antracene di formula (III)
con un eccesso molare di una amina di formula (IV)
(IV) in cui P ? un gruppo R^ o cerne sopra definito ad esclusione di idrogeno,
a dare un composto di formula (V)
(V)
dove P ? cane sopra definito, il quale viene quindi fatto reagire con una forma attivata di un acido carbossilico di formula (VI) Ra'-CO^H dove Ra 1 ha gli stessi significati di Ra ad esclusione di idrogeno, a dare i ccnposti di formula (II).
La sintesi di l,4-dicloro-2,3-diaza-antracene (III) e il suo uso nella preparazione di alcuni 1 , 4-bis ( alchilamino ) -2 , 3-diaza-antraceni di formula (V) sono stati descritti da P. Navarro e al. (sopra citato) .
Le amine di formula P-NH^ sono ampiamente descritte e alcune di esse seno conmercialmente disponibili. L'acilazione di un l,4-bis(alchilamino ) -2 , 3-diaza-antr acene di formula (V) a dare le rispettive 1, 4-bis amidi di formula (II) per reazione con una forma attivata di un acido di formula (VI) quale un cloruro aci li ?? o una anidride pu? essere effettuata secondo le solite condizioni di ac ilazicne note agli esperti. Vengono contemporaneamente acilati anche tutti i gruppi aminici primari o secondari o i gruppi idrossi eventualmente presenti nel sostituente P dei composti di formula (V) .
Preferibilmente si opera in piridina inpiegando un eccesso da 1,5 a 3 equivalenti molari dell'agente acilante per ogni gruppo amino e idrossi presente nel ccnposto di formula (V) , a una temperatura di 70?C per circa 12 ore. L'impiego di un equivalente molare del reagente acilante porter? alla mono- ac ilazione di un conposto di formula (V) .
Alternativamente, ? possibile ottenere monoamidi di formula (II) per idrolisi selettiva di un gruppo amido dalle corrispondenti 1,4-bis amidi. Preferibilmente la reazione di idrolisi ? effettuata in una miscela 1/1 di metanolo /idrossido di sodio alla temperatura di 50 ?C per alcune ore.
E' ovvio che nelle reazioni di monoamidazione altri gruppi aminici e idrossi presenti nelle catene P devono essere selettivamente protetti.
L'attivit? antitumorale dei ccnposti della presente invenzione ? stata valutata con il saggio "in vitro" M.T.T. su linee di cellule tumorali umane. Il saggio M.T.T. ? stato scelto secondo il programma di screening del N.C.I. per nuovi farmaci anticancro (Ad hoc review oonmitee proceedings for N.C.I. "in vitro" - "in vivo" Disease oriented Screening project. N.I.H. , Bethesda, Md., Dee. 8-9, 1986). I composti della presente invenzione mostrano un'attivit? citotossica significativamente maggiore rispetto all 'ametan t rane e al mitoxantrene contro varie linee cellulari tumorali umane. In particolare i composti 1 , 4-bis [N-{ 2-dimet ilamino) etilamino]-2 , 3-diaza-antracene-9 , 10-dione ( 1 ) e 1- [N- ( 2-dimetilamino) etilamino ] -4-amino-2 , 3-diaza-antracene-9 , 10-dione (2) mostrano centro un eterotrapianto di adenocarcincma del colon umano una ID_. di i x 10 M e 1 x 10 M rispettivamente mentre il mitaxantrone ? dieci e cento volte meno efficace (ID 50 = 1 x 10 M). I composti (1) e (2) mostrano contro un eterotrapianto di melanoma umano una ID50 di l x lO -9M e l x lO -10 M rispettivamente mentre il mitoxantrane ha una IDgg uguale a 1 x 10 M e 11 ametantrone ha una ID^ di 2 x 10
Sulla stessa linea di melanoma umano i composti l,4-bis[N-(3-idross?prcpil ) amino ] -2 , 3-diaza-antracene-9 , 10-dione (3) e 1- [N- ( 3-idrossipropil ) amino ] -4-amino-2 , 3 -di a za -antrace ne- 9 , 10-dicne (4) hanno una ID^ di 2 x 10 -9 M e l x 10 -9 M rispettivamente mentre il composto l,4-bis[N-(3--idross iprop il ) amino] -2, 3-diaza-an tracene ha una IDr-1 di 5 x 10 -4 M.
Inoltre il conposto 1- [N- ( 2- { 2-idrossiet ilamino ) et il ) amino ] -4-amino--2 , 3-diaza-antracene-9 , 10-dione (5) presenta una ?D? "in vitro" contro un carcinoma epitelioide della cervice umano di 3 x 10 M. Il carpo sto (5) ha la stessa attivit? del mitaxantrone centro questa linea cellulare (IDe = 5 x 10 M) ma e sicuramente piu attivo dell 1 ametantrone (ID_n = 5 x 10 Contro la stessa linea cellulare di carcinoma epitelioide della cervice umano i composti (1) e (2) hanno ID^ di 1 x 10 ?9 H e 2 x 10 ^M, rispettivamente.
In "in vivo" gli stessi caiposti si seno dimostrati in grado di inibire la crescita delle sopracitate linee tumorali umane trapiantate nel topo nudo.
I composti della presente invenzione possono essere pertanto impiegati come principi attivi di ccnposizicni terapeutiche per indurre la regressione e/o la cura palliativa di tumori in marmiferi, quando scnministrati in quantit? vari?bili da 1 mg a circa 0,4 g per chilogrammo di peso corporeo al giorno. Un regime di dosaggio preferito al fine di ottenere risultati ottimali ? quello che prevede l'uso da circa 1 mg a circa 50 mg per chilogrammo di peso corporeo al giorno, impiegando dosi unitarie cos? da somministrare da circa 70 mg a circa 3,5 g del composto attivo ad un soggetto di circa 70 kg di peso corporeo in un periodo di 24 ore. Questo regime di dosaggio pu? essere regolato per fornire la risposta terapeutica ottimale. Per esempio, possono essere somministrate diverse dosi suddivise a seconda delle esigenze della situazione terapeutica. Un vantaggio pratico notevole ? che il composto attivo pu? essere somministrato per via orale, endovenosa, intramuscolare o sottocutanea. Le corposi zioni oggetto dell'invenzione contenenti composti di formula (I) possono essere inpiegate per trattare malattie cancerose del sangue quali leucemia o altri tumori solidi e non solidi quali carcinoma del polmone, carcinoma del colon, melanocarcincma e tumori della mammella. Per regressione o cura palliativa si intende l'arresto o il ritardo della crescita del tumore. Forme adatte di saiministrazione per iniezione endovenosa sono costituite da soluzioni sterili fisiologiche. Per somministrazione intramuscolare o intr aperitoneale seno adatte anche preparazioni oleose o acquose iniettabili mentre per la s dirmi ni s trazione orale esenpi di opportune formulazioni seno sciroppi, preparazioni liquide e solide quali capsule, conpresse e simili.
Si ammette che alcune delle sostanze di formili a (I) possono avere una tossicit? elevata o un indice terapeutico eccessivamente basso cos? da essere inadatte per la terapia antitimorale in pazienti. Tuttavia tali parametri possano essere facilmente determinati con metodi convenzionali di screening, per esempio impiegando cellule di leucemia murina L-1210 trapiantate in topi o con tumori umani trapiantati nei topi nudi, e tali sostanze saranno ovviamente evitate.
L'invenzione ? descritta ulteriormente ma non limitata dai seguenti esempi.
ESEMPIO 1
Una sospensione agitata di acido 2 , 3-naftalen-dicarboss?lico (55,6 g) in anidride acetica (380 mi) viene posta a riflusso fino a ottenere soluzione empiet? (circa 20 minuti) .
Dopo raffreddamento a temperatura ambiente si separa un solido che viene filtrato per dare 50,1 g di anidride dell'acido 2,3-naftalen-dicarbossilico, p.f. 148,2-150?C.
Una soluzione all '80% di idrato di idrazina (70 mi) viene aggiunta a temperatura ambiente a una sospensione agitata della anidride (48 g) in acido acetico glaciale (1,2 1) e la miscela viene scaldata per 6 ore alla tenper atura di riflusso. Dopo raffreddamento, diluizione con acqua (1,2 1) e filtrazione, si ottengono 49,1 g di l,4-diidrossi-2,3-diaza--an tracene , p.f. > 360?C.
Una sospensione di questo composto (48 g) in ossicloruro di fosforo (480 mi) viene trattata con piridina (29 mi) e scaldata per 2 ore e mezza a 100 ?C. Dopo distillazione dell 'eccesso di ossicloruro di fosforo a pressione ridotta e aggiunta di dietiletere (200 mi) il precipitato giallo ottenuto viene filtrato e poi ripartito, sotto energica agitazione, tra acqua raffreddata ccn ghiaocio (11) e acetato d'etile (11). Il solidocristallino che si separa viene filtrato ed essiccato sotto vuoto a dare 43,69 g di l,4-dicloro-2,3-diaza-entracene, p.f.
224-228-C.
ESEMPIO 2
In atmosfera d'azoto si aggiunge l,4-dicloro-2,3-diaza-antracene (3,16 g) a 2-(2-aminoetilamino)etanolo anidro (30 mi), la miscela viene scaldata a 120?C per 240 minuti e la soluzione rossa ottenuta viene poi raffreddata a tenperatura antoiente e versata in solfato d'armonio acquoso al 20% (100 mi). Dopo eliminazione delle impurezze per estrazione oon acetato d'etile (2 x 25 mi) la fase acquosa viene estratta ccn tetraidrofurano (10 x 50 mi). Questi estratti vengono combinati, anidrificati su solfato di sodio ed il solvente ? evaporato sotto vuoto; il residuo viene disciolto in etanolo assoluto (6 mi) e la soluzione ottenuta^raffreddata a -20?C, per diluizione oon acetato d'etile (70 mi) lascia separare un precipitato giallo che viene filtrato per dare 2,03 g di l,4-bis[N-(2-(2-idrossietilamino)etil)amino]-2,3--diaza-antracene, p.f. 129-131eC.
ESEMPIO3
Una miscela di 1,4-dicloro-2,3-diaza-antracene (4,84 g) e di l-amino-3-propanolo anidro (48 mi) viene scaldata a 130?C per 24 ore in autoclave. Dopo raffreddamento a tenperatura ambiente e diluizione della miscela di reazione con una soluzione di carbonato di potassio (96 g) in acqua (240 mi), si separa un solidocristallino che viene filtrato e ricristallizzato da etanolo acquoso a dare 6,09 g di l,4-bis[N-(3-idroesiprcpil)amino]-2,3-diaza-antracene, p.f. 225-228?C.
ESEMPIO4
Seguendo le procedure descritte negli Esenpi 2 e 3, vengono preparati i seguenti carposti per reazione tra 1,4-dicloro-2,3-diaza-antracene e le opportune anmine:
- 1,4-bis[N-(2-dimetilaminoetillamino]-2,3-diaza-antracene,
p.f. 150-154?C;
- 1,4-bis[N-(2,2-dimetossietil)amino]-2,3-diaza-antracene,
p.f. 176-178?C;
- 1,4-bis[N-(3-dimetilaminopropil)amino]-2,3-diaza-antracene;
- 1,4-bis[N-(2-dietilaminoetillamino}-2,3-diaza-antracene;
- 1,4-bis[N-(2-{piperidin-l1-il)etillamino]-2,3-diaza-antracene;
- 1,4-bis[N-(3-dietilaminopropil)amino]-2,3-diaza-antracene;
- 1,4-bis[N?(2?(4T-metilpiperazin-11-il)etil)amino]-2,3-diaza-antracene; - 1,4-bis[N?(2?(morfolin-41-il)etillamino]-2,3-diaza-antracene;
- 1,4-bis[N-(2-(2-dimetilaminoetilamino)etil)amino]-2,3-diaza-antracene; - 1,4-bis[N-(2-acetilaminoetil)amino]-2,3-diaza-antracene;
- 1,4-bis[N-(2-(11-aziridinil)etil)amino]-2,3-diaza-antracene;
- 1,4-bis[N-(2-(2-benzilossietossi)etil)amino]-2,3-diaza-antracene.
ESEMPIO 5
Anidride acetica (13 mi) viene aggiunta a una sospensione agitata di 1,4-bis[N-(2-(2-idrossietilamino)etil)amino]-2,3-diaza-antracene (3,03 g) in piridina anidra (15 mi) e la soluzione ottenuta viene scaldata a 85?Cper 3 ore e mezza al riparo della luce. Dopo distillazione a pressione ridotta dell'eccesso di piridina e di anidride acetica, il residuo viene ripreso in metilene cloruro (100 mi) e la soluzione organica viene lavata con bicarbonato di sodio al 5% (4 x 60 mi).
Dopo riestrazione delle fasi acquose con dicloranetano (50 mi) le fasi organiche riunite vengalo lavate con salamoia,essiccate su Na2SC>4 e il solvente eliminato a pressione ridotta. Il residuo viene purificato per cromatografia su colonna (SiC^;eluente diclorcmetano/metanolo 20/1) a dare 4,02 g di ?,?',N",N,M-tetraacetil-l,4-bis[N-(2-(2-acetossietilamino)etil)amino]-2,3-diaza-entracene sotto forma di schiuma giallo chiara; 1H-N.M.R. (CDC13) : ? 1,92, 2,01, 2,08,e 2,21, 4s,18H; ? 3,35-4,05,m 10H; ^4,15, m, ?4,29,me ?4,50 ? 4,75, m, 6H; ? 7,81,m, 2H; &8,22,m,2H; ? 8,60,m,2H.
I.R. (KBr) ?.1741, 1673, 1643 cnf1.
ESEMPIO 6
In atmosfera d'azoto si aggiunge lentamente anidride trifluoroacetica (4,23 mi) a una soluzione raffreddata (-20?C) e agitata di 1,4-bis[N-(2-(2-benzilossietossi)etil)amino]-2,3-diaza-antracene (2,80 g) in piridina (20 mi).
Dopo 3 ore a -20?C e 12 ore a terperatura ambiente, si distilla il solvente a pressione ridotta e si purifica il residuo per cromatografia su colonna (Si02;eluente acetato d'etile/trietilaiimina 20/0,1) a dare 2,20 g di l,4-bis[N-(2-benzilossietossi)etil)-N-(trifluoroacetil)amino]--2,3-diaza-antracene.
ESEMPIO 7
Utilizzando nelle procedure descritte negli Esenpi 5 e 6 gli opportuni agenti acilanti,vengono preparati i seguenti composti: - 1,4-bis[N-(3-acetossiprcpil)-N-(acetil)amino]-2,3-diaza-antracene, p.f. 157-158?C;
- 1,4-bis[N-(2,2-dimetossietil)-N-{acetil)amino]-2,3-diaza-antracene, p.f. 145-146?C;
- 1,4-bis[N-(2-dimetilaminoetil)-N-(acetil)amino]-2,3-diaza-antracene; ? N.M.R. (CDC13) : & 1,88, s, 6H; ?>2,12, s, 12H; ? 2,61, t, 4H; 64,13 e &4,29, 2m, 4H; ^7,75,m, 2H; 68,20,m, 2H; ^8,75,s, 2H; - l,4-bis[N-(2-(4,-metilpiperazin-l'-il)etil)-N-(trifluoroacetil)amino]--2,3-diaza-antracene;
- 1,4-bis[N-(2-acetilaminoetil)-N-(acetil)amino]-2,3-diaza-antracene; - 1,4-bis[N-(2-dietilaminoetil)-N-(acetil)amino]-2,3-diaza-antracene; - 1,4-bisCN?(2?(piperidin-11-il)etil)-N-(acetil)amino]-2,3-diaza-antracene;
- 1,4-bis[N-(3-dietilaminoprcpi1)-N-(acetil)amino]-2,3-diaza-antracene; - 1,4-bis[N-{3-dimetilaminoprcpil)-N-(trifluoroacetil)amino]-2,3-diaza--antracene;
- 1,4-bis[N-(2-(1*-aziridinil)etil)-N-(trifluoroacetil)amino]-2,3-diaza--antracene;
- ?,?',?'1,?'1,-tetraacetil-l,4-bis[N-(2-(2-dimetilaminoetilamino)etil)-amino]-2,3-diaza-antracene;
- 1,4-bis[N-(2-(morfolin-41-il)etil)-N-(acetillamino]-2,3-diaza-antracene;
- N,N'-bis-(3-dietilaminopropionil)-l,4-bis[N-{2-dimetilaminoetil)-ami no] -2, 3-diaza-antracene .
ESEMPIO 8
Una soluzione di l,4-bis[N-(3-dimetilaminopropillamino]-2,3-diaza--antracene (0,76 g) in piridina (0,6 mi)e anidride acetica (94 ??) viene lasciata a tenperatura ambiente per 15 ore. Dopo distillazione del solvente a pressione ridotta il residuo viene sciolto in acetato d'etile (20 mi) e la soluzione organica viene lavata con bicarbonato sodico al 5% (2 x 15 mi) e con salamoia (5 mi).Per essiccamento su solfato di sodio ed eliminazione del solvente a pressione ridotta si ottengono 0,57 g di 1-[N-(3-dimetilaminopropil)-N-(acetil)amino]-4-[N-(3-dimetilaminopropil)amino3-2,3-diaza-antracene.
ESmPIO 9
Una soluzione di l,4-bis[N-(2-dimetilaminoetil)-N-(acetil)amino]--2,3-diaza-antracene (0,83 g) in metanolo (0,85 mi)e idrossido di sodio al 20% (0,85 mi)viene scaldata a 50?C per 3 ore e poi versata in salamoia (8,5 mi).Dopo estrazione con acetato d'etile (4 x 20 mi) le fase organiche riunite vengono essiccate su solfato di sodio e il solvente viene eliminato a pressione ridotta per dare 0,48 g di l-[N-(2--dimetilaminoetil)-N-(acetil)amino]-4-[N-(2-dimetilaminoetil)amino)-2,3-diaza-antracene; ? N.M.R. (CDCl^) : ? 1,85, s, 3H; i 2,17 e ? 2,36, 2s, 12H; ?2,60,m, 2H; ? 2,75,m, 2H; 63,73 e 64,29, 2m, 2H; ? 6,50, hr s, IH;& 7,69,m,2H; 68,15,m,2H; ? 8,45, s, IH; ? 8,51, s, IH. ESEMPIO 10
Usando le procedure descritte negli Esenpi 8 e 9,vengano preparati i seguenti composti:
- 1-[N-(2-dietilaminoetil)-N-(acetil)amino]-4-[N-(2-dietilaminoetil)amino)-2,3-diaza-antracene;
- 1-[N-(2-(piperidin-l1-il)etil)-N-(acetil)amino]-4-[N-(2-(piperidin-11-il)etil)amino]-2,3-diaza-antracene;
- 1-[N-(3-dietilaminopropil)-N-(acetil)amino]?4-[N-(3-dietilaminopropil) amino]-2,3-diaza-antracene;
- 1-[N-(2-(morfolin-41-ilJetil)-N-(acetil)amino]-4-[N-(2-(morfolin-4'--il)etil)amino]-2,3-diaza-antracene;
- 1-[N-(2-(41-metilpiperazin-1'-ilJetil)-N-(acetil)amino]?4?[N?(2?(4'-metilpiperazin-1'-il)etil)amino]-2,3-diaza-antracene.
ESEMPIO 11
Una soluzione di triossido di erano (3,31 g) in acqua (2,8 mi) e acido acetico (22 mi)viene aggiunta in 45'a una soluzione agitata di ?,?',?" ,N" 1-tetra-acetil-l,4-bis[N-(2-(2-acetossietilamino)etil)amino} -2,3-diaza-antracene (3,82 g) in acido acetico (33 mi). Dopo 3 ore a 60?C la soluzione scura viene raffreddata, trattata ccn isoprcpanolo (8 mi),versata in bicarbonato sodico al 5% (600 mi)raffreddando a 0?C, e estratta ccn cloroformio (3 x 200 mi).
Gli strati organici riuniti vengono lavati ccn acqua (2 x 100 mi), con una soluzione fredda di bicarbonato sodico al 5% (3 x 100 mi) e poi con salamoia (100 mi).
Dopo essiccamento su solfato di sodio anidro ed eliminazione del solvente a pressione ridotta, il residuo ottenuto viene purificato per cromatografia su colonna (SiC^)- L'eluizione ccn acetato d'etile seguita da acetato d'etile/metanolo/trietilamina 16/2/0,2 elimina dei materiali meno polari.L'ulteriore eluizione ccn acetato d'etile/metanolo/trietilamina 16/2/0,2 d? 1,34 g di ?,?',?'1,?'11-tetra-acetil-1,4-bis[N-(2-(2-acetossitilamino)etil)amino]-2,3-diaza-antracene-9,10-dione sotto forma di schiuma arancione; ? N.M.R. (CDCl^) : S 1,80, 1,95, 2,05, 2,16, 2,19 e 2,51,br s, 18H; ? 3,62, 4,20 e 4,58,br m, 16H; ?*7,86,m, 2H; ? 8,13,m,2H.
Una soluzione di questo ccnposto (0,43 g) in Hd al 37% (5,5 mi) viene scaldata a 85?C per 6 ore. Dopo raffreddamento a 0?C la soluzione viene alcanilizzata con idrossido di sodio al 20% ed estratta con cloroformio (4 x 70 mi). Gli strati organici riuniti vengono lavati con salamoia,essiccati su solfato di sodio e il solvente ? distillato a pressione ridotta. Si riscristallizza il residuo da etanolo assoluto a dare 0,14 g di cristalli blu di 1,4-bis[N-(2-(2-idrossietriamino)etillamino]-2,3-diaza-antracene-9,10-dione,p.f. 116-120?C.
ESEMPIO 12
Acido solforico al 96% (0,47 mi) viene aggiunto a tenperatura anfoiente a una soluzione agitata di 1,4-bis[N-(2-dimetilaminoetil)-N--(acetil)amino]-2,3-diaza-antracene (0,73 g) in acido acetico (9,5 mi). Una soluzione di triossido di cromo (1,01 g) in acqua (0,7 mi) e acido acetico (7,0 mi)viene poi aggiunta in 20'.Dcpo riscaldamento a 60?C per 4 ore la miscela di reazione viene raffreddata, trattata con isoprepanolo (0,5 mi), diluita con salamoia (10 mi)e alcalinizzata ccn idrossido di sodio al 20% a 0?C.
Il precipitato ottenuto viene filtrato e lavato a fondo con acetato d'etile (60 mi). Il filtrato acquoso viene estratto con acetato d'etile (3 x 4 mi)e le soluzioni organiche riunite seno anidrificate su solfato di sodio anidro.L'eliminazione del solvente a pressione ridotta d? 0,30 g di una miscela di 1-[N-(2-dimetilaminoetil)-N-(acetil)amino]-4-[N-(2--dimetilaminoetil)amino]-2,3-diaza-antracene-9,10-dicne e 4-amino-l-[N--(2-dimetilaminoetil)-N-(acetil)amino]-2,3-diaza-antracene-9,10-dione. Una soluzione di questa miscela in acqua (0,7 mi)e H31 al 37% (1,3 mi) viene scaldata a 90?C per 8 ore.Dopo raffreddamento la miscela di reazione viene diluita con acqua (3 mi) e alcalinizzata (pH 9) con idrossido di sodio al 20%, a dare un precipitato blu che viene filtrato, essiccato e purificato per cromatografia su colonna (SiC^). Per eluizione con cloruro di metilene/metanolo 16,5/3,5, si ottengono 36 mg di 4-amino-l-[N-(2-dimetilaminoetil)amino]-2,3-diaza-antracene-9,10-dione, sotto forma di solido cristallino blu,p.f. 181-184?C.
L'ulteriore eluizione ccn cloruro di metilene/metanolo/trietilamina 18/2/0,2 d? 0,14 g di 1,4-bis[N-(2-dimetilaminoetil)amino]-2,3-diaza--antracene-9,10-dione sotto forma di solido cristallino blu, p.f.
195-197?C (da cloruro di metilene/metanolo).
ESEMPIO 13
Una soluzione di triossido di cremo (5,44 g) in acqua (3,5 mi) e acido acetico (31 mi)viene aggiunta a una soluzione di l,4-bis[N-(3--acetossiprcpil)-N-(acetil)amino]-2,3-diaza-antracene (5,40 g) in acido acetico (31 mi), sotto energica agitazione, a velocit? tale che la tenperatura non superi i 35?C. L'aggiunta richiede circa 1 ora. La miscela viene poi scaldata a 55?C per 1 ora.Dopo raffreddamento a tenperatura ambiente si elimina l'eccesso di triossido di cremo ccn iscpropanolo (8 mi) e si versa in acqua (500 mi) la miscela di reazione. Dopo neutralizzazione con bicarbonato di sodio, la fasa acquosa viene estratta con cloroformio (3 x 100 mi).Gli strati organici combinati vengono evaporati a secchezza a pressione ridotta; la miscela residua di 1,4-bis[N-(3-acetossipropil)-N-(acetil)amino]-2,3-diaza-antracene-9,10--dione e di 4-amino-1-[N-(3-acetossipropil)-N-(acetil)amino]-2,3-diaza--antracene-9,10-dione (3,99 g)viene sciolta in metanolo (30 mi) e trattata con idrossido di sodio IN (16 mi) a temperatura ambiente per 45'. Dopo diluizione con una soluzione satura di NaH^POj (100 mi) e acqua (200 mi) si estrae la miscela con cloruro di metilene (3 x 100 mi). Dopo anidrificazione su solfato di sodio anidro la rimozione del solvente a pressione ridotta fornisce un residuo che viene purificato per cromatografia su colonna di gel di silice.
Per eluizione con acetato d'etile/n-esano/metanolo 20/5/1, si ottengono 0,42 g di 4-amino-1-[N-(3-idrossipropil)-N-(acetil)amino]-2,3--diaza-antracene-9,10-dione sotto forma di solido cristallino marrone, p.f. 201-203eC (da isoprcpanolo). Per ulteriore eluizione con acetato d'etile/metanolo 92/8, si ottengono 2,04 g di l-[N-(3--idrossiprcpil)-N-(acetil)amino]-4[N-(3-idrossipropil)amino)-2,3-diaza--antracene-9,10-dione sotto forma di solido porpora, p.f. 67-70?C (da dietiletere).
ESEMPIO 14
Una soluzione di triossido di cremo (0,62 g) in acqua (0,53 mi) e acido acetico (3,2 mi)viene aggiunta in circa 15'a una soluzione ben agitata di 1-[N-(2-dimetilaminoetil)-N-(acetillamino]-4-[N-(2-dimetilaminoetil)amino]-2,3-diaza-antracene (0,20 g) in acido acetico (1,5 mi). Si scalda la miscela di reazione a 55?C per 6 ore e mezza, aggiungendo alla miscela di reazione, a intervalli di circa 2 ore, altre due porzioni di triossido di cromo (0,16 g) sciolto in acqua (0,15 mi) e acido acetico (0,8 mi).Alla sesta ora si aggiunge un'ultima porzione di triossido di erano (74 mg) sciolto in acqua (0,15 mi) e acido acetico (0,4 mi). Dopo raffreddamento a temperatura ambiente l'eccesso di triossido di creano viene distrutto con iscpropanolo (0,5 mi); si lascia la miscela a teirperatura ambiente durante la notte,poi la si diluisce con acqua (15 mi), si raffredda e si alcalinizza (pH 9)con idrossido di sodio al 20%.
L'estrazione con. acetato d'etile (3 x 20 mi), l'essiccamento delle fasi organiche riunite e 1'eliminazione del solvente a pressione ridotta danno 57 mg di 4-amino-l-[N-(2-dimetilaminoetil)-N-(acetil)amino]--2,3-diaza-antracene-9,10-dione sotto forma di schiuma rossa; ? N.M.R. (CDC13) : S 1,90, s, 3H; &2,09,s, 3H; ? 2,50,m, 3H; ^3,60, m, IH; ?4,11,m, IH; ^7,80,m, 2H; ?8,18,m, 2H.
ESEMPIO 15
Un catposto di formula (II),preparato secondo le procedure degli Esempi 5-10,viene ossidato utilizzando le metodiche degli Esempi 11-14 a dare i carrposti seguenti:
- 1,4-bis[N-(3-idrossipropil)amino]-2,3-diaza-antracene-9,10-dione, p.f. 173-176?C;
- 4-amino-l-[N-(3-idrossiprcpil)amino]-2,3-diaza-antracene-9,10-dione, p.f. 179-181?C;
- 1-[N-(2-dimetilaminoetil)-N-(acetil)amino]-4-[N-(2-dimetilaminoetil)am ino]-2,3-diaza-antracene-9,10-dione,p.f. 119-122?C;
- 4-amino-l-[N-{2-(2-idrossietilamino)etil)amino]-2 ,3-diaza-antracene--9,10-dione,p.f. 155?C;
- 1,4-bis[N-(3-dimetilaminopropil)amino]-2,3-diaza-antracene-9,10-dione, p.f. 122-124?C;
- 1,4-bis[N-(2-dietilaminoetil)amino]-2 ,3-diaza-antracene-9,10-dione, p.f. 173-175?C (dee.);
- 1,4-bis[N-(2-(piperidin-11-il)etil)amino]-2,3-diaza-antracene-9,10-dione,p.f. 203-204?C (dee.);
- 1,4-bis[N-(3-dietilaminopropil)amino]-2,3-diaza-antracene-9,10-dione; - 1,4-bis[N-(2-(41-metilpiperazin-1'-il)etil)amino]-2 ,3-diaza-antracene-9,10-dione;
- 4-amino-l-[N-(2-(morfolin-4'-il)etil)amino]-2,3-diaza-antracene-9 ,10--dione;
- 1 ,4-bis[N-(2-(morfolin-41-il)etil)amino]-2 ,3-diaza-antracene-9,10--dione;
- 1,4-bis[N-(2-(2-dimetilaminoetilamino)etil)amino]-2,3-diaza-antracene-9,10-dione;
- 1 ,4-bis[N-(2-aminoetil)amino]-2,3-diaza-antracene-9 ,10-dione;
- 1 ,4-bis[N-(2-acetilaminoetil)-N-(acetil)amino]-2 ,3-diaza-antracene-9,1 0-dione;
- 1 ,4-bis[N-(2-(1'-aziridinil)etil)amino]-2,3-diaza-antracene-9 ,10--dione;
- N,N1-bis[3-dietilaminopropionil]-1,4-bis[N-(2-dimetilaminoetil)amino]-2 ,3-diaza-antracene-9 ,10-dione.
ESEMPIO 16
Si gorgoglia acido cloridrico anidro in una soluzione raffreddata (0?C) di 1,4-bis[N-(3-idrossipropil)amino]-2,3-diaza-antracene-9,10--dione (0,27 g) in metanolo/cloroformio 1/1 (26 mi).
Dopo 15'si diluisce la sospensione con dietiletere (80 mi) e si filtra il precipitato sotto atmosfera d'azoto a dare 0,23 g di 1,4--bis[N-(3-idrossiprcpil)amino]-2,3-diaza-antracene-9,10-dione mcnocloridrato,p.f. 186-188?C.
ESEMPIO 17
Utilizzando nella procedura descritta in Esenpio 16 i canposti opportuni di formula (I), si preparano i composti seguenti:
- 4-amino-l-[N-(3-idrossipropil)amino]-2,3-diaza-antracene-9,10-dionemonocloridrato,p.f.204-205?C;
- 1,4-bis[N-(2-dimetilaminoetil)amino]-2,3-diaza-antracene-9,10-dione-^ -tricloridrato -1,5 H20,p.f. 252-255?C;
- 4-amino-l-[N-(2-dimetilaminoetil)amino]-2,3-diaza-antracene-9,10-dione -biscloridrato,p.f. 219,5-221,5eC;
- 1 , 4-bis [ 2- ( 2-( 2-idrossietilamino) etil )amino] -2 , 3 -di aza-antr ace ne -9 , 10-dione-triclor idrato, p.f. 210-211eC;
- 4-amino-l- [N- ( 2- ( 2-idrossietilamino ) et il ) amino] -2 , 3-diaza-an trace ne--9,10-dione-biscloridrato, p.f. 202-204 ?C.
ESH4PIO 18
A temperatura ambiente si aggiunge anidride acetica (4 mi) a una sospensione agitata di l,4-bis[N-(3-idrossiprcpil)amino]-2,3-diaza-antracene-9 , 10-dione (0,29 g) in piridina (4 mi) .
Dopo 4 ore si filtra il precipitato, si lava ccn dietiletere e si ricristallizza da metanolo a dare 0,19 g di 1 , 4-bis [N-{ 3-acetossipropil lamino] -2, 3-diaza-an.tracene-9, 10-dione, p.f. 142-145eC.
ESODIO 19
Utilizzando nella procedura descritta in Esenpio 18 i canposti opportuni di formula (I),vengono preparati i composti seguenti:
- 1-[N-(3-acetossipropil)-N-(acetil)amino]?4?[N?(3-acetossipropil)amino]--2,3-diaza-antracene-9,10-dione,I.R. (CHC13) :1733, 1653cnT^;
- l,4-bis{N-2-[N'-(2'-dimetilamino)acetamido]etilamino}-2,3-diaza-antracene-9,10-dione;
- 1,4-bis[N-(2-acetilaminoetillamino]-2,3-diaza-antracene-9,10-dione; - 1,4-bis{N-2-[N1-(21-acetossietil)acetamido]etilamino}-2,3-diaza-antracene-9,10-dione, ? N.M.R. (CDC13) : ? 2,01-2,18, 4s, 12H; ? 3,58-3,79, 2m, 8H; ? 3,97,m, 4H; ? 4,18 e 4,25, 2m,4H; $7,81,m, 2H; $ 8,20,m,2H; ? 8,70,m,2H.
Claims (7)
- RIVENDICAZIONI 1. Conposti di formula I (I) in cui: R^ e R2, uguali o diversi, sono idrogeno o un gruppo Ra-OO-; e , uguali o diversi, rappresentano idrogeno; alchile C^-C^Q lineare o ramificato; alchile lineare ? ramificato sostituito da almeno un gruppo di una delle seguenti formule Rc-O- , -CHO, -CO-, -CO- iC.-C. )alchile, -CH[-0-(C.-C. )alchile]_ -N(Rd) (Re) , 2 1 4 1 4 2fenile, anello eterociclico a 5 o 6 membri, aromatico o non aromatico, contenente uno o pi? atomi di ossigeno, azoto o gruppi di formula -N(Rb)-, detta catena (^-C^Jalchilica potendo essere eventualmente interrotta da uno o pi? atomi di ossigeno o da gruppi di formula -N(Rb)-, e potendo contenere uno o pi? doppi o tripli legami; Ra rappresenta idrogeno; fenile; {C -C1n)-aralchile; (C,-C,) -alchile 7 10 l o lineare o ramificato eventualmente sostituito da uno o pi? atomi di alogeno o da gruppi di formula Rf-O-, (Rd)(Re)N-(CH2>^; Rb rappresenta idrogeno; fenile; (C7-C10)-aralchile; (C^-C^l-alchile, ^ -C^)-alchile lineare o ramificato con almeno un sostituente scelto nel gruppo di Rc-O-,-N(Rd)(Re), fenile, anello eterociclico aromatico o non aromatico a 5 o 6 mentori contenente almeno un atomo di azoto, ossigeno o un gruppo di formula NH, -N(-CO-Ra)- essendo Ra come sopra definito,-N[(C1--Cj.,)-alchile]- o -N(-CH_ L?-CcOH D_)-; un gruppo di formula Ra-OO- in cui Ra ? come sopra definito; Re ? idrogeno; alchile (C^-C.^) lineare o ramificato; benzile; 4-metossibenzile o un gruppo Ra-CO- in cui Ra ? cane sopra definito; Rd e Re,uguali o diversi, rappresentano idrogeno; (C^-C^g)-alchile lineare o ramificato eventualmente sostituito da fenile, anello etereeiclioo a 5 o 6 mentori cane sopra definito o gruppo Ra-CO-; oppure Rd ed Re,presi assieme all'atomo di azoto a cui saio legati,formano un anello etereeidioo aromatico o non aromatico a 5 o 6 martori opzionalmente contenente uno o pi? eteroatomi quali azoto,ossigeno o gruppo di formula NH, -N{-CO-Ra)- essendo Ra cane sopra definito, -Ni(C^-C^)-alchile]- o -N(-CH2-C6H5)-; Rf ? benzile; 4-metossi-benzile; alchile {C^-C^) lineare o ramificato eventualmente sostituito da uno o pi? atomi di alogeno; n ? un intero da 1 a 6; come basi libere e loro sali con acidi farmaceuticamente accettabili.
- 2. Composti secondo la rivendicazione 1 in cui R^ e R2 sono entrantoi idrogeno.
- 3. Composti secondo la rivendicazione 1 in cui R^j^e R2 sono emtrairbi acetile.
- 4. Conposti secondo la rivendicazione 1 in cui R2 e R4 sono entrantoi idrogeno e uno di e ? diverso da idrogeno.
- 5. Composti secondo una qualunque delle rivendicazioni 1-4 in exai R^ e R^ sono scelti nel gruppo costituito da 2-idrossietile,2-acetossietile, 2-aminoetile, 2-acetilaminoetile, 2-dimetilaminoetile, 2-dietilaminoetile,2-(piperidin-l'-il)etile,2-(morfolin-4'-il)etile,2-(4'-metilpiperazin-l'-il)etile, 2-(l,-aziridinil)etile, 2-(2-(benzilossi)etossi)-etile, 2,2-dimetossietile, 3-acetossipropile, 3-idrossipropile, 3-diinetilaminoprcpile, 3-dietilaminopropile,2-(2-idrossietilamino)etile.
- 6. Processo per la preparazione dei composti di formula I che comprende l'ossidazione di un composto di formula (II) (II) in cuiR^1, ? 'e hanno gli stessi significati di R^,R^ R^ e R^ come sopra definiti oppure rappresentano un gruppo o atomo convertibile in *1*?' R_3 e R4. a dare un composto di formula (la) (la) che pud quindi essere sottoposto a uno o pi? dei seguenti stadi: a) quando R^?,R2',R^ e R^'seno diversi da R^,R^,R^ e R^; i gruppi R^1,Rj1,R^'o 'seno trasformati in gruppi R^,R^ R^ o a dare un composto di formula (I); b) quando R^',R^',R^'e R^1sono uguali a R^,R^, R^ e R^(uno o pi? di tali gruppi pud essere oonvertito in un altro gruppo R^,R^, o a dare un composto di formula (I); c) salificazione e/o soIvafazione del ccnposto ottenuto di formula (I)o separazione dei suoi isomeri.
- 7. Caiposizioni farmaceutiche contenenti come principio attivo un conposto delle rivendicazioni 1-4 in miscela con un veicolo accettabile.
Priority Applications (9)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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