【発明の詳細な説明】
２０、２１−ジノルエブルナメニンの新規の置換誘導体、それらの製造方法及び
得られる新規の中間体、それらの薬剤としての使用ｌびにそれ な る
この発明は、２０．２１−ジノルエブルナメニンの新規の置換誘導体、それらの
製造方法及び得られる新規の中間体、それらの薬剤としての使用並びにそれらを
含有する製薬組成物に関する。
この発明の主題は、次式（１）：
（式中、Ｒｔ 、Ｒｔ及びＲ３は同−又は異なり、水素原子、ハロゲン原子、１
〜５個の炭素原子を有するアルキル若しくはアルコキシ基、ヒドロキシル基、ト
リフルオルメチル基、ニトロ基、アミノ基、アルキル基が１〜５個の炭素原子を
有するアルキルアミノ若しくはジアルキルアミノ基又はアシル基が６個までの炭
素原子を有する脂肪酸の残基な表わすアシルアミノ基を表わし、Ｒｔ、Ｒｔ及び
Ｒ１が同時に水素原子を表わすことはできず、
のいずれかを表わす）
の新規の化合物（この式（Ｉ）の化合物は全ての可能なラセミ又は光学活性形に
ある）並びにこの式（Ｉ）の化合物の無機又は有機酸付加塩にある。
式（１）の化合物中、３位置の水素原子及び１６位置の水素原子はそれぞれα及
びβ配置の一方又は他方を占めることができ、これがｃｉｓ及びｔｒａｎｓジア
ステレオマーの存在を決定する。また、式（Ｉ）の化合物中、基キシル基はα又
はβ形にあることができる。
Ｒｒ、Ｒｓ及びＲ３がアルキル基を表わす場合、メチル、エチル、ｎ−プロピル
又はイソプロピル基であるのが好ましいが、しかしこれらの置換基はまた、ｎ−
ブチル、イソブチル又はｎ−ペンチル基を表わすこともできる。
Ｒ，、Ｒ１及びＲ１がアルコキシ基を表わす場合、メトキシ又はエトキシ基であ
るのが好ましいが、しかしこれらはまた、プロポキシ、インプロポキシ又は線状
、第２若しくは第３ブトキシ基を表わすこともできる。
Ｒ，、Ｒｒ及びＲ１がハロゲン原子を表わす場合、塩素、臭素又は沃素原子を表
わすこともできる。
Ｒｒ、Ｒｒ及びＲ１がアルキルアミノ基を表わす場合、メチルアミノ、エチルア
ミノ又はプロピルアミノ基であるのが好ましい。
Ｒ１、Ｒｒ及びＲ１がジアルキルアミノ基を表わす場合、ジメチルアミノ又はジ
エチルアミノ基であるのが好ましい。
Ｒ１，Ｒｚ及びＲ１がアシルアミノ基を表わす場合、アセチルアミノ、プロピオ
ニルアミノ又はブチリルアミノ基であるのが好ましい。
式（りの化合物の無機又は有機酸付加塩は例えば次の駿と共に形“成された塩で
あることができる：塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硝酸、硫酸、燐酸、プロピ
オン酸、酢酸、ｔｉ駿、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、琥珀駿、酒石酸、拘
構酸、蓚酸、グリオキシル酸、アスパラギン酸、アルコルビン酸；メタンスルホ
ン駿、エタンスルホン酸、プロパンスルホン酸のようなアルキルモノスルホン酸
；メタンジスルホン酸、αβ−エタンジスルホン酸のようなアルキルジスルホン
酸；ベンゼンスルホン駿のようなアリールモノスルホン酸：及びアリールジスル
ホン酸。
本発明の主題は特にＲｒ、Ｒｘ及びＲ１が同−又は異なり、水素原子又はメチル
、エチル、メトキシ若しくはエトキシ基、塩素原子、ヒドロキシル基、トリフル
オルメチル基又はニトロ基を表わすことを特徴とする式（Ｉ）の全ての可能なラ
セミ又は光学活性異性体の形にある化合物並びにその無機又は有機酸付加塩にあ
る。
また、本発明の主題は特に３種の置換基Ｒｒ、Ｒ＊又はＲ３の１種がｌＯ又は１
１位置にあってメチル、エチル、メトキシ若しくはエトキシ基、塩素原子、ヒド
ロキシル基、トリフルオルメチル基又はニトロ基を表わし、他の２種の置換基が
水素原子を表わすことを特徴とする式（Ｉ）の全ての可能なラセミ又は光学活性
異性体の形にある化合物並びにその無機又は有機酸付加塩にある。
また、本発明の主題は特に３種の置換基Ｒ＋、Ｒｔ又はＲｓの２種が９、ｌＯ又
は１１位置にあって塩素原子、メチル基、エチル基、メトキシ基又はエトキシ基
゛を表わし、第３の置換基が水素原子を表わすこと、或いは、Ｒ，、Ｒ，及びＲ
１の３種全てがこれらの位置にあって塩素原子又はメチル、エチル、メトキシ若
しくはエトキシ基を表わすことを特徴とする式（Ｉ）の全ての可能なラセミ或い
は光学活性異性体の形にある化合物並びにその無機或いは有機酸付加塩にある。
本発明の主題は全く特定的には３位置の水素原子と１６位置の水素原子とがｔｒ
ａｎｓ配置にあることを特徴とする式（Ｉ）の全ての可能なラセミ又は光学活性
異性体の形にある化合物及びその無機又は有機酸付加塩、並びにことを特徴とす
る式（Ｉ）の全ての可能なラセミ又は光学活性異性体の形にある化合物及びその
無機又は有機酸付加塩にある。
本発明の式（Ｉ）の好ましい化合物は、下記の名称のものである：
・［（＋ ）（１４ａ、１６ａ ）］ −］１４．Ｉｓ−ジヒドロー１０−メト
キシ２０、２１−ジノルエブルナメニン−１４−オール、・
【（±）（１４ａ、
１６ａ ）］ （］１４．１５−ジヒドロー１１−メチル２０、２１−ジノル
エブルナメニン−１４−オール、・【（±）（１６α）］−］１１−クロルー２
０２１−ジノルエブルナメニン、
・【（±）（１６α）］−］１１−メトキシー２０２１−ジノルニブルナ・【（
±）（１６α）］−］１１−メチルー２０．２１−ジノルエブルナメニン
並びにそれらの無機又は有機酸付加塩にある。
また、本発明は、次式（■）：
（式中、Ｒｒ、Ｒｘ及びＲ８は前記の意味を持つ）０Ｈ
得て、
必要ならばこの式（Ｉ 、）の化合物を脱水して、式式（ニー）の対応する化合
物を得て、
必要ならばこの式（■、）の化合物を還元して、式る式（Ｉ ｅ）の対応する化
合物を得て。
必要ならば得られた式（Ｉ）の前記の全ての化合物を無機又は有機酸で処理して
塩形成させることを特徴とする式（Ｉ）の化合物の製造方法にも関する。
本発明の好ましい操作条件において、上記の方法は以下の態様で実施される：
（ｎ）の化合物の還元は、水素化物、特に混合水素化物、例えばリチウムとアル
ミニウムとの混合水素化物、ナトリウムとアルミニウムとのジエチル水素化物、
硼水素化ナトリウム、硼水素化リチウム又は水素化ジイソブチルアルミニウムに
よって実施される。
は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン
酸のような酸又はこの酸のトリフルオルメタンスルホン酸銅のような誘導体であ
り、触媒量で用いられる。
Ｒ＋、Ｒ＊又はＲ８がアシルアミノ基を表わす式（工お）の化合物は、必要なら
ば塩基性加水分解にかけてアシル基を除去することができる。
用いられる塩基は好ましくは水酸化ナトリウム又はめに式（’Ｉｌ）の化合物に
作用させる還元剤は、白金又はパラジウムのような触媒の存在下における水素で
ある。
・式（Ｉ）の３位置の水素原子と１６６位置水素原子とがｃｉｓ又はｔｒａｎｓ
配置にある化合物は、対応する立体化学形を持つ式（Ｉｌ）の化合物から得られ
る。
Ｈ
る化合物の酸性媒体中における五ビ化によって得られる。
・式（１）の光学活性形の化合物は、式（ｎ）のラセミ化合物を分割して式（■
°）の３α化合物及び式（■“）の１６ａ化合物を得て、これらを前記の還元及
び脱水反応にかけて（Ｉ ｎ）、（■、）、（■。）の３α化合物にそれぞれ対
応する式（Ｉ ’ａ）、（Ｉ ’、）、（１’Ｃ）の化合物及び（■、）、（Ｉ
ｍ）、（■。）の１６ａ化合物にそれぞれ対応する式（Ｉ 、）、（１，）、
（■。）の化合物を得るか、又は式（１）のラセミ化合物を直接分割するかのい
ずれかによる慣用の方法に従ったラセミ体の分割によって製造することができる
。
・ （＋） （−）ジー０．０“−ピバロイルＤ−又はＬ−酒石酸のような光
学活性化合物が好ましく用いられる。
前記の式（１）の化合物並びにそれらの酸付加塩は、有用な薬理特性を示す。
いくつかの化合物は特にα２−アドレナリン受容体にっいての親和性を示す。
また、いくつかの化合物は有用なヌードローブ（ｎｏｏｔｒｏｐｅ） （抗健
忘作用及び中隔コリン作動損傷後の記憶欠陥からの回復）特性、抗抑うつ、神経
保護、抗低これらの特性が治療にこれらの化合物を使用することを正当化し、本
発明の主題はまた、薬剤としての、前記の式（Ｉ）によって定義される全ての可
能なラセミ又は光学活性異性体の形にある化合物並びに式（Ｉ）の化合物の製薬
上許容できる無機又は有機酸付加塩にもある。
より特定的には、本発明の主題は、薬剤としての下記の化合物（Ｉ）：
・［（±） （１４ａ、 １６ｃｚ ）］ −１４，１５−ジヒドロ−１Ｏ−メ
トキシ−２０、２１−ジノルエブルナメニン−１４−オール、・【（±）（１４
ｃＬ １６ａ ）］ −］１４．１５−ジヒ下ロー１１−メチル２０、２１−ジ
ノルエブルナメニン−１４−オール、・【（±）（１６α）］−］１１−クロル
ー２０．２１−ジノルエブルナメニン
・【（±）（１６α）］−］１１−メトキシー２０２１−ジノルエブルナメニン
、
・【（±）（１６α）］−］１１−メチルー２０２１−ジノルエブルナメニン
並びにそれらの製薬上許容できる無機又は有機酸付加塩にある。
本発明の主題である薬剤は、低酸素又は虚血に起因する大脳機能不全並びに記憶
及び注意の障害の治療に用いることができる。また、これらは抗抑うつ剤として
用いることもできる。
本発明は、前記薬剤を活性成分として含有する製薬組成物にも及ぶものである。
これら製薬組成物は、経口若しくは直腸経路で、非経口で、又は皮膚及び粘膜上
への局部的適用のような局所経路で投与することができる。
これら組成物は固体状又は液状であることができ、ヒトの医薬に通常用いられる
製薬上の形、例えば無味錠剤、糖衣錠剤、カプセル、顆粒、座薬、注射用製剤、
軟膏、クリーム、ゲル及びエーロゾル製剤の形であることができる。これらは、
慣用の方法に従って製造される。
活性成分はこれら製薬組成物に通常用いられる賦形剤、例えばタルク、アラビア
ゴム、ラクトース、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、ココアバター、水性又は
非水性ビヒクル、動物性又は植物性の脂肪物質、パラフィン誘導体、グリコール
類、各種の湿潤剤、分散剤又は乳化剤及び保存剤と共に配合することができる。
通常の薬量は使用する化合物、治療される患者及び対象とする病気に応じて変化
するが、例えば成人に対して経口投与する場合には、１日につき１０〜２００ｍ
ｇの範囲であってよい。
また、本発明の主題は、式（Ｉ）の化合物を製造するために必要な新規の化学物
質としての、式（ｎ 、） ：（ここで、Ｒ及びＲｏは同−又は異なり、ヒドロ
キシル又はメトキシ基を表わす）
の化合物を除く式（ｎ）の化合物にもある。
式（ｎａ）の化合物は、ベルギー国特許第７６４．１６６号の式（Ｉ）のある種
の化合物に相当する。
式、（■）の化合物は、式（Ｉ）の化合物について前記したいくつかの薬理学的
特性を示し得る。
式（ｎ）の化合物は、次式：
の２，３，４，６，７．１２−へキサヒドロインドロ（２，３−ａ）キノリジン
から出発するデスエチルエブルナモニンのための仏閣特許第２．１６８．８５３
号に記載された方法に従って製造される。従って、本発明の２０．２１−ジノル
エブルナメニンの置換誘導体は、２，３，４，６，７．１２−へキサヒドロイン
ドロ（２，３−ａ）キノリジンに対応する置換誘導体から製造される。
式（ＩＩ）の化合物の別の製造方法は１次式：（式中、Ｚは水素原子を表わす）
の化合物をニトロ化反応にかけて次式（ｎ Ａ） ：の化合物を得て、必要なら
ばこれを還元して次式％式％）：
の化合物を得て、必要ならばこれをアルキル化若しくはアシル化反応にかけるか
又はジアゾニウム塩に転化させ、これから出発して既知の方法によって次式（ｎ
ｅ） ：（式中、Ｚｌはヒドロキシル基又はハロゲン原子を表わす）
の誘導体を製造し、必要ならばこれをＺ＋がアルコキシ又はアルキル基を表わす
対応する誘導体に転化させることから成る。
式（Ｉｆ）の化合物の製造のための対応する例は、下記の実験の項に与える。
以下の実施例は、本発明゛を限定することなくこれを例トルエン５０ｃゴ中に
（±）（１６α）−１１−クロル−２０，２１−ジノルエブルナメニン−１４（
１５Ｈ）−オン４．６ｇの溶液を一１０℃に冷却し、トルエン中２．３６ Ｍの
二本素化ジエチルアルミニウムナトリウムの溶液１２ｃｒｒｒを、この媒体の温
度を約−５℃に保持しながらゆっくり添加した。０℃において３０分間撹拌した
後に、過剰の還元剤を分解するために水を添加し、次いで水１００ｃｒｒｒを添
加し、得られた懸濁液を１６時間撹拌した。この懸濁液を分離し、水で洗浄水の
ｐＨが中性になるまで充分に洗浄し、減圧下で１００℃において乾燥させ、塩化
メチレンとメタノールとの混合物（２： １）中に溶解させ、済遇し、乾固させ
た。残渣をメタノールと５Ｎ水酸化ナトリウムとの混合物（１００ｃｒｒｒ ：
３０ｃｒｒｒ）によって粉砕し、１５時間還流した。沈殿を分離し、水で洗浄
し、還流下のメタノールで数回粉砕し、乾燥させて、所期の化合物２．５ｇが得
られた。融点２５７℃。
ＮＭＲスペクトル ＤＭＳＯ１２５０ＭＨｚ％ 簡 ：軸結合のＯＨを持つ異性
体
赤道結合のＯＨを持つ痕跡量（２％）の異性体ナメニン ｔｒａｎｓ 、 ｄｉ
びその フマル 声トルエン４０ｍ１ｌ中のｐ−トルエンスルホン酸４
０ｍｇ及び【（±）（１４ａ、１６ａ）］−］１１−クロルー１４１５−ジヒド
ロ−２０，２１−ジノルエブルナメニン−１４−オール１．９ｇを１５時間還流
した。炉遇した後に、不溶性部分を塩化メチレンで洗浄し、ろ液を濃縮乾固させ
た。残渣をシリカを用いたクロマトグラフィーにかけて酢酸エチルと塩化メチレ
ンとの混合物（１： １）で溶出させて、所期の化合物１．２ｇが得られた。融
点１１８℃。
この生成物１．１６ ｇを無水エタノール５０ｃｒｄ中に溶解させ、フマル酸４
７２ｍｇを添加し、撹拌下に３時間保持した１分離し、エタノールから再結晶し
た後に、中性フマル酸塩１．０６ｇが得られた。融点２１５℃。
ＮＭＲスペクトル ＣＤＣｊ、 、 ２５０ ＭＨｚ ％ｍ ：（塩基）
５．１１ （ｄｄ） Ｊ＝２及び７．５：インドールのβ位置のエチレンのＨ
６、８８（ｄｄ） Ｊ＝３及び７．５：インドールのα位置のエチレンのＨ
ｌ、３〜３．２＝ 他のプロトン匠ユニ ± １４−１Ｏ−クロ
ル−１４１５−ジヒドロ−２０２１−ジノルエブルナメニン−１４−オール ｃ
ｉｓ、旦１
トルエン５０ｃｒｒｒ中の （±） １０−クロル−２０，２１−ジノルエブル
ナメニン−１４（１５Ｈ）−オン５．５ｇを０℃に冷却し、二本素化ジエチルア
ルミニウムナトリウム溶液１４ｃｒｒｒを滴下し、０℃において１時間撹拌した
０次いで０℃において水５０ｃｒｒｒを非常にゆっくり添加し、得られた懸濁液
の撹拌を１時間続けた。分離し、水で充分に洗浄した後に、未精製生成物４．７
３ ｇが得られた。融点２４４℃。
この生成物２．４ｇをテトラヒドロフラン５０Ｃｒｒ！から再結晶し、−２０℃
に冷却し、分離し、減圧下で乾燥させて、生成物１゜７ｇが得られた。融点２５
１℃。
この生成物を塩化メチレンとメタノールとの混合物で取り出し、濾過し、乾固さ
せた。得られた固体をメタノール５０ｃｒｒｒで洗浄した。減圧下で７０℃にお
いて乾燥させた後に、生成物１．４２ｇ（赤道結合のＯＨ）が得られた。融点２
５２℃。
ＮＭＲスペクトル ＤＭＳＯ１２５０ＭＨｚ、 ｔａ ：未精製生成物＝赤
道結合０Ｈ８５〜９０％に対して軸結合の０Ｈ１０〜１５％を含有する混合物０
．６３（閣）＝ＩＨ
１，３〜３．２：他のプロトン
６．４８ （ｄ） ：ＯＨ
７，０６（ｄｄ） ： Ｈ，インドール７−４１ （ｄ） ：Ｈ，インドー
ルＬ４＝ ± １４ａ、 １６ａ −１０−クロル−１４１５−ジヒドロ−２
０２１−ジノルエブルナメニン−１４−オール工迫Ｊ２１庄
［（±）（１６α）］−］１０−クロルー２０．２１−ジノルエブルナメニン１
４（１５Ｈ）−オン７．５ｇをトルエン１００ｃｒｒｒ中に溶解させ、トルエン
中の二本素化ジエチルアルミニウムナトリウムの溶液（１，８Ｍ） １９．５
ｃｒｒ（を０℃において滴下した０次いでこの混合物を０℃において１時間、撹
拌下に保持した０次いで５℃以上に上げることなく水を非常にゆっくり添加し、
１５分間撹拌を保った。沈殿を分離し、水で充分に洗浄し、減圧下で７０℃にお
いて乾燥させて、赤道結合ＯＨを持つ異性体に相当する未精製生成物７．４６ｇ
が得られた。この未精製生成物３ｇをＩＮ塩酸３０Ｃｒｒ！中に懸濁させ、周囲
温度において１５時間撹拌した。水酸化ナトリウムを添加することによってｐＨ
を１０にし、次いで分離し、水で洗浄した。生成物２．８ｇが得られた。テトラ
ヒドロフランから２回再結晶した後に、所期の化合物７６０ｍｇが得られた。母
液を濃縮乾固させ、残渣をＩＮ塩酸で処理し、アルカリ性にし、前記のようにし
て再結晶して、所期の化合物１．０３ｇが回収された。
ＮＭＲスペクトル ＤＭＳｏ、 ２５０ ＭＨｚ ％Ｑｌ ：赤道結合ＯＨ
６．２７ （ｄ、 Ｊ＝７） ：軸結合ＯＨ７，０５（ｄ、ｄ
％Ｊ＝２及びＪｌ、５）：Ｈｓインドール７．３９ （ｄ、 Ｊ＝２）
： Ｈ，インドール７．４４ （ｄ、 、Ｔ’８．５）
： Ｈｔゼインール１．１〜３．１：他のプロトン
匠１： ± １６α −１Ｏ−クロル−２０２１−ジノルエブルナニン ｔｒａ
ｎｓ ｄ １ の フマルトルエン１００ｃｒｒｒ中に【（±）（１４ａ、
１６ａ ）］ −］１０−クロルー１４１５−ジヒドロ−２０，２１−ジノルエ
ブルナメニン−１４−オール６ｇを含有する懸濁液を調製した。ｐ−トルエンス
ルホン酸３００ｍｇを一気に添加し、この全体を１０時間還流した０周囲温度に
冷却した後に、不溶性部分を分離し、酢酸エチルで洗浄し、３戸液を乾固させた
。
残渣を重炭酸ナトリウム溶液５０ｃｒｒｒ中で粉砕し、分離し、水で充分に洗浄
し、減圧下で乾燥させ、次いでシリカを用いたクロマトグラフィーにかけて塩化
メチレンとメタノールとの混合物（９７：３）で溶出させて、生成物３．９ｇが
塩基の形で単離された。融点１５１℃。
この生成物１．５ｇを酢酸エチルとイソプロピルアルコールとの混合物（８：
２）中に溶解させ、フマル酸３０５ｍｇを添加し、周囲温度において１時間３０
分撹拌を保った０分離し、酢酸エチル５０ｃｔｒｒ及び次いでイソプロピルアル
コール２５ｃ％で洗浄し、減圧下で７０℃において乾燥させた後に、生成物１．
５７ ｇが得られた。融点２４１℃。
ＮＭＲスペクトル ＣＤＣｊｓ 、２５０ Ｍ）Ｉｚ 、 ｍ ：５、１０
（ｄ、ｄ） Ｊ＝２及び ７．５＝Ｎのβ位置のエチレンのＨ
６，８９（ｄ、ｄ） Ｊ＝３及び ７．５：Ｎのα位置のエチレンのＨ
７゜０９ （ｄ、ｄ） Ｊ＝２及び８．５：Ｈａインドール７、２ （ｄ、
Ｊ＝８．５） ： Ｈｔインドール７．４１ （ｄ、 Ｊ＝２）
： Ｈ４インドール１．３〜３．２＝他のプロトン
［（±）（１４β）］−］１０−クロルー１４１５−ジヒドロ−２０，２１−ジ
ノルエブルナメニン−１４−オール１．６ｇを酢酸２０Ｃゴ中に溶解させ、２時
間還流した。この溶液を濃縮し、水を添加し、これを濃水酸化ナトリウムによっ
てｐＨ１０のアルカリ性にした。得られた沈殿を塩化メチレンで抽出し、有機相
を水で洗浄し、乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をキシレン５０ｃｒｒｒで数回
粉砕し、次いで減圧下で８０℃において濃縮した。残渣をシリカを用いたクロマ
トグラフィーにかけて塩化メチレンとメタノールとの混合物（９５：５）で溶出
させて、生成物１．０１ｇが塩基の形で単離された。この生成物１ｇを酢酸エチ
ルとイソプロピルアルコールとの混合°物（２０：１０）中に溶解させ、フマル
酸２０４ｍｇを添加し、周囲温度において４８時間撹拌した０分離した後に、イ
ソプロピルアルコール１０ｃｒｒｒ及び次いで酢酸エチル２０ｃｒｒｒでの洗浄
を実施した。減圧下で７０℃において乾燥させた後に、所期の化合物７５０ｍｇ
が得られた。融点１８８℃。
ＮＭＲスペクトル ＤＭＳＯ１２５０ＭＨｚ％ｍ ：４．５３ （＋ｏ）
： ＣＨ−ｃｉｓ結合Ｎ５．４１ （ｄ、ｄ、 Ｊｒ
６及び８）：ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ７．３１ （ｄ ％Ｊｒ ８） ：
Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ７、１４（ｄ、ｄ、 Ｊ＝２．５及び９）：Ｈ＠インドール７．
４８（ｄ％Ｊ＝２．５ ） ： Ｈ，インドール７．６１（ｄ、Ｊ約９）
：Ｈ？ゼインール０．６〜３．３：他のプロトン
６．６（ｓ） ：フマル酸のエチレンのＨ匠ユニ ± １４
．１６α −１４１５−ジヒドロ−１１−メチＬ二」」上ヱ１」ｊじケ巳し江と
乙二旦二エニ１−りはエリ−」−υ−
【（±） １６αｌ−１１−メチル−２０，２１−ジノルエブルナメニン−１４
（１５Ｈ）−オン２．１ｇを用いて出発して例１におけるように操作を実施した
。試薬を導入した後に、０℃において１時間撹拌を保持した０次いで水５０ｃｒ
ｒｒを非常にゆっくり添加し、さらに０℃において１時間撹拌した。沈殿を分離
し、水で充分に洗浄し、減圧下で８０℃において乾燥させた。生成物１．７ｇが
得られた。これを塩化メチレンとメタノールとの混合物（２：１）中に溶解させ
た。濾過した後に、ろ液を乾固させた。残渣をメタノール２０Ｏｃｒｒｒ中で粉
砕し、乾燥させて、生成物１．１ｇが得られた。融点的２５５℃。
ＮＭＲスペクトル ＤＭＳＯ１２５０ＭＨｚ、 ｍ ：可能な赤道結合ＯＨ
２，３８（ｓ） ： ＣＨｓ−φ５．４６ （ｄｔ） （Ｊ
＝９及び５．５）ｓＣＨ軸結合ＯＨ６，３７（ｄ） （Ｊ−９） ：
赤道結合ＯＨ６，８４（ｄ、ｄ） （Ｊ＝８及び１）：Ｈｓインドール７．２４
（ｄ％ Ｊ−８） ：Ｈ，インドール７．４６ （ｗｉｄｅ％ｓ）
： Ｈｔゼインール１．１〜３．０＝他のプロトン
［（±）（１４β、１６α）］ −１４，１５−ジヒドロ−１１−メチル−２０
゜２１−ジノルエブルナメニン−１４−オール３．８ｇを０．５Ｎ塩酸１００ｍ
１中に撹拌下且つ不活性雰囲気下において２４時間懸濁させた。４０℃において
水８００ ｃｒｄを添加して塩酸塩を溶解させ、この混合物を２０％アンモニア
を添加することによってアルカリ性にした。１５分間撹拌した後に、沈殿を分離
し、水で洗浄水のｐＨが中性になるまで充分に洗浄し、減圧下で７０℃において
乾燥させた。所期の化合物３，３ｇが得られた。融点２３２℃。
ＮＭＲスペクトル ＤＭＳＯ１２５０ＭＨｚ％ｔａ ：２．３９ （ｓ）
： ＣＨｓ φ６．８３ ：Ｈｓインドール
７．２３ ：Ｈ４及びＨ？インドール６．０８ ：軸結合ＯＨ
匠亙： ± １４ −１４１５−ジヒドロ−１１−メチル−２０２１−ジノル
エブルナメニン−１４−オール ｃｉｓ、但Ｌ
（±） １１−メチル−２０，２１−ジノルエブルナメニン−１４（１５Ｈ）−
オン９．７ｇを用いて出発して例１におけるように操作を実施し、試薬の導入後
に１時間撹拌した。０℃において水を非常にゆっくり添加して過剰の還元剤を分
解し、次いで水１００ｃｒｒｒを添加し、周囲温度において３時間撹拌した０分
離した後に、沈殿を洗浄水のｐＨが中性になるまで充分に洗浄して、未精製生成
物８． ｌ ｌ ｇが得られた。この生成物３ｇを塩化メチレンとメタノールと
の混合物（２： １）１００ｃｒｄ中に溶解させた。濾過後、ろ液な乾固させた
。残渣を酢酸エチル６０ｃｒｒｆから再結晶し、分離し、減圧下で７０℃におい
て乾固させて、所期の化合物１．６３ｇが得られた。融点２００℃。
ＮＭＲスペクトル ０ＭＳＯ１２５０ＭＨｚ％ｒｎ Ｈ赤道結合ＯＨ
４，１５（ｄ） ： −ＣＨ−Ｎ
３．４９（Ｗ） ： −Ｃ■軸結合−ＯＨ６，２９（ｄ） ：赤道結合
ＯＨ
１，１６〜３．ｔ４（ｍ）：他のプロトン４旦： （± １６α −１１−メチ
ル−２０２１−ジノルエブルナメニン ｔｒａｎｓ、 ｄ １ のフマル 声
【（±）（１４β、１６α）１（±） １４．１５−ジヒドロ−１１−メチル−
２０，２１−ジノルエブルナメニン−１４−才−ル６．８ｇを用いて出発して例
２におけるように操作を実施し、８時間還流し、塩化メチレンとメタノールとの
混合物（９５：５）を用いて溶出させた。生成物４．８ｇが塩基の形で単離され
た。融点１３０℃、この生成物１．２ｇをイソプロピルアルコールと酢酸エチル
との混合物（５０ｃ ｒｄ ：５０ｃｒｒｒ）中に溶解させ、フマル酸５２７ｍ
ｇを添加し、この全体を周囲温度において１６時間撹拌した。沈殿を分離し、イ
ソプロピルアルコール４０ｃｒｒｒで洗浄し、減圧下で８０℃において乾燥させ
て、所期の化合物１．３８ｇが得られた。融点２６０’Ｃ以上。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｊｍ 、２５０ ＭＨｚ 、 ｍ ：（塩基）
ｔｒａｎｓ結合の可能な構造
１．４１〜３．１７ ： ＣＨ＊及びＣＨ５，０５（ｄ、ｄ、 Ｊ
＝２及び ７）二Ｃ■＝ＣＨ−Ｎ６．９１〜６．９６ ：Ｈｓ及び
他の＝ＣＨ７、１３： Ｈｙインドール
７．３４ ：Ｈｓインドール医土し ± １１−メチル−２
０２１−ジノルエブルナメニンｃｉｓ％ｄ１ のフマル
【（±）（１４β））−１４，１５−ジヒドロ−１１−メチル−２０，２１−ジ
ノルエブルナメニン−１４−オール５．３３ ｇを用いて出発して例２における
ように操作を実施し、塩化メチレンとメタノールとの混合物（９３ニア）で溶出
させて、生成物５ｇが塩基の形で単離され赳、融点６６℃、この生成物２ｇをイ
ソプロピルアルコールと酢酸エチルとの混合物（６： ４）１００ｃゴ中に溶解
させ、フマル酸４３９ｍｇを添加し、１６時間撹拌した０分離し、エタノール４
０ｃｒｒｒで洗浄した後に、所期の化合物１．８９ｇが得られた。融点２５０℃
。
ＮＭＲスペクトル ＣＤＣｌ５ 、２５０ ＭＨｚ、 ｍ ：（塩基）
ｃｉｓ結合
２．４７ （ｓ） ： ＣＨ，＊５．２９ （ｄｄ、 Ｊ＝
６ 及ヒｓ） ：０＝ｃＨ−Ｎｏ、８〜３．４：他のプロトン
肚： ± １６ａ −１４１５−ジヒド０−１１−メチル−２０２１−ジノル
エブルナメニン ｔｒａｎｓ％ｄｉ の二ヱ及且１
【（±）（１６α）］−］１１−メチルー２０２１−ジノルエブルナメニン２．
９ｇをエタノール９０ｃｒｒｒ中で酸化白金の存在下で２時間水素化させた。濾
過後、ろ液を乾固させて、生成物３ｇが塩基の形で得られた。融点１４３℃、こ
の生成物２．８７ｇを用いて出発して例２におけるように操作を実施して、所期
のフマル酸塩２．８３ｇが得られた。融点２３５℃。
ＮＭＲスペクトル ＣＤＣｌ５ 、２５０ ＭＨｚ 、 ｍ ：（塩基）
２．４６： ＣＨ，−
−←江見凹−エ１月−
【（±）（１６α））−１０−メチル−２０，２１−ジノルエブルナメニン−１
４（１５Ｈ）−オン２．６ｇを用いて出発して例３におけるように操作を実施し
て、未精製生成物２．７ｇが得られた。これを塩化メチレンとメタノールとの混
合物（２：１）で取り出し、濾過した。ろ液を濃縮乾固させ、残渣をメタノール
で洗浄した。所期の化合物２ｇが得られた。融点２６０℃以上。
ＮＭＲスペクトル ＤＭＳＯ１２５０ＭＨｚ％ｖａ ：赤道結合ＯＨを持つｔ
ｒａｎｓ結合
２．３６ （ｓ） ： ＣＨｓ６．４（ｄ、Ｊ＝９）
、赤道結合ＯＨ１，１〜３．０：他のプロトン
ＬＬ４： ± １４ −１４１５−ジヒド’Ｃｌ−１０−；ｄ５−）Ｌ、−
２０２１−ジノルエブルナメニン−１４−オール ｃｉｓ 。
匹
（±） １０−メチル−２０，２１−ジノルエブルナメニン−１４（１５Ｈ）−
オン７．９ｇを用いて出発して例３におけるように操作を実施して、未精製生成
物６．７３ ｇが得られた。
この生成物３ｇを塩化メチレン中に溶解させ、濾過した。ろ液を乾固させ、残渣
を酢酸エチル６５ｃｎ（から再結晶した。所期の化合物２．１３ ｇが得られた
。融点ｃｉｓ結合、赤道結合ＯＨ
２，３６７ＣＨｓ
５．４７：−Ｃ■−軸結合ＯＨ
１長： ± １４α１６α −１４１５−ジヒドロ−１Ｏ−メチルニー圓より二
乏、仁ル！ ７ ）Ｌ二しノ」≧：／−１４−二仁二ノと−Ｌ江ｌ凹二工亘υ−
［（±）（１４１］、１６ａ ）］ −］１４．１５−シヒＦｏ −１０−メｆ
ルー２０゜２１−ジノルエブルナメニン−１４−オール２．２ｇを用いて出発し
て例８におけるように操作を実施して、未精製生成物２ｇが得られた。この生成
物をテトラヒドロフラン１５０ｃｒｒｒから再結晶して、軸結合ＯＨを持つ生成
物８５０ｍｇを単離した。母液を再処理した後に、さらに生成物４５５ｍｇが回
収された。
ＮＭＲスペクトル ＤＭＳｏ、 ２５０ ＭＨｚ ％ｍ ：２．３６ （ｓ
） ： ＣＨｓ ６６．１０ （ｄ 、 Ｊ＝６．５ ） ：軸結
合ＯＨ１、１〜３．０５ ：他のプロトン性基： ± １６α −ｌロ
ーメチル−２０２１−ジノルエブルナメニン ｔｒａｎｓ％ｄｌ の フマル
声［（ｆ ）（１４β、１６ａ ）］ −］１４．１５−ジヒドＯ−１０−メ
チル−２０゜２１−ジノルエブルナメニン−１４−オール４．４ｇを用いて出発
して例２におけるように操作を実施した。残渣をシリカを用いたクロマトグラフ
ィーにかけて塩化メチレンとメタノールとの混合物（９７：３）で溶出させて、
生成物３ｇが塩基の形で得られた。融点１５４℃。
この生成物１．４ｇをイソプロピルアルコールと酢酸エチルとの混合物（１：
１）８０ｃｒｒｒ中に溶解させ、フマル酸３０７ｍｇを添加し、周囲温度におい
て４時間撹拌した０分離し、酢酸エチルで洗浄し、次いでイソプロピルアルコー
ルで洗浄し、減圧下で８０℃において乾燥させた後に、所期の化合物１．３ｇが
得られた。融点２１０℃。
ＮＭＲスペクトル ＣＤＣｌ５．２５０ ＭＨｚ 、 ｒａ ：ｔｒａｎｓ
結合
１．４２〜３．１８ ： Ｃ旦、及びＣＨ２，４４：＝Ｃ−Ｍｅ
５．０５ （ｄ、ｄ、 Ｊ＝２及び ７）：ＣＨ＝ＣＨ−Ｎｃｉｓ 、 ｄｉ
のフマル 声
（±） １４α−１４，１５−ジヒドロ−１Ｏ−メチル−２０，２１−ジノルエ
ブルナメニン−１４−オール４．１ｇを用いて出発して例１６におけるように操
作を実施して、油状生成物３．６ｇが得られた。この生成物１．５０８ ｇをイ
ソプロピルアルコール５０ｃｒｒｒ中に溶解させ、フマル酸３３１ｍｇを添加し
、周囲温度において５時間撹拌を実施した０分離し、イソプロピルアルコールで
洗浄し、次いでイソプロピルエーテルで洗浄した後に、所期の化合物１． ｌ
６．が得られた。融点１８０℃。
ＮＭＲスペクトル ＣＤＣｊｓ 、 ２５０ ＭＨｚ％ Ｌｌ＝（塩基）
２．４４ （ｓ） ： ＣＨｓ ｃｂＯ６９（ｍ） ：
ＩＨ
ｌ、４４〜３．４：他のプロトン
ニン１．６ｇを用いて出発して例１２におけるように操作な実施して、所期の化
合物１．４ｇが塩基の形で得られた。
融点１４６℃、この生成物１．３６９ ｇ及びフマル酸２９８ｍｇを用いて出発
して、エタノールから再結晶した後に、所期のフマル酸塩０．８４ ｇが得られ
た。融点ｔｒａｎｓ結合
１．２２ （ａ＋） ：ＩＨ
１，５５〜３．２：１３Ｈ他のプロトン性基： ± １４１５−ジヒドロ−１Ｏ
−メチル−２０２１−ジノルエブルナメニン ｃｉｓ％ｄ１ の半フマル 声
（±） １０−メチル−２０，２１−ジノルエブルナメニン２ｇを用いて出発し
て例１２におけるように操作を実施して、生成物１．８ｇが塩基の形で得られた
。融点１３８℃、この生成物１．６ｇを酢酸エチル１００ｃｒｒｒ及びイソプロ
ピルアルコール５０ｃｒｒｒ中でフマル酸６９７ｍｇによって塩形成させ、イソ
プロピルアルコールから結晶化させた後に、所期の化合物１．５５ ｇが得られ
た。融点２１０℃。
ＮＭＲスペクトル ＣＤＣ１，，２５０ＭＨｚ ％ｒｒ＋ ：ｃｉｓ結合
２１−ジノルエブルナメニン−１４−オール ｃｉｓ 。
匹
（±） １１−メトキシ−２０，２１−ジノルエブルナメニン−１４（１５Ｈ）
−オン３，５ｇを用いて出発して例３におけるように操作を実施して、赤道結合
ＯＨを持つ異性体８ｇがエチルとイソプロピルアルコールとの混合物（１： １
）から再結晶して、所期の化合物２ｇが回収された。融点２３０℃。
ＮＭＲスペクトル ＤＮＳｏ、 ２５０ ＭＨｚ ％ｍ ：赤道結合ＯＨ
３，７６（ｓ）： ＯＣＨ＊
５．４９（ｄｔ％Ｊ＝５−９及び９）：ＣＨ−軸結合ＯＨＯ，６３：ＩＨ
１，２〜３．２： 他のプロトン九且： 士 １４．１６α −１４１
５−ジヒドロ−１１−メトキシ−２０２１−ジノルニブルナ エン−１４−オー
ルー←江且凹！」工υ−
【（±）（１６α）ｌ−１１−メトキシ−２０，２１−ジノルエブルナメニン−
１４（１５Ｈ）−オン８ｇを用いて出発して例３におけるように操作を実施して
、未精製生成物７．９１ｇが得られた。融点２５０℃、この生成物１．５ｇを１
５Ｎ水酸化ナトリウム１５ｃｒｒｒ及びメタノール１５ｃｍ中で粉砕し、３時間
還流した。冷却後、沈殿を分離しメタノールで洗浄し、次いで水で充分に洗浄し
て、所期の化合物１１ｇが得られた。
ＮＭＲスペクトル ＤＭＳｏ、 ２５０ ＭＨｚ 、 ｍ ：赤道結合ＯＨ
３，７５（ｓ） ：ＯＣＨ。
６．４７ （ｄ 、 Ｊ＝９ ） ：赤道結合ＯＨ１，０５〜３．０
２ ：他のプロトンシー２０２１−ジノルエブルナメニン−１４
−オール１１０ユしよ」はと
ＩＮ塩酸１００ｃｎｆ中の［（±）（１４β、１６ａ ）］ −］１４．１５−
ジヒドロー１１−メトキシ２０．２１−ジノルエブルナメニン−１４−オール５
ｇを７２時間撹拌した。２Ｎ水酸化ナトリウムを添加することによってこの懸濁
液のｐＨを７にした。沈殿を分離し、水で充分に洗浄し、減圧下で７０℃におい
て乾燥させて、未精製生成物４．４ｇが得られた。
テトラヒドロフランから再結晶した後に、所期の化合物２、１６ ｇが得られた
。融点２４５℃。
ＮＭＲスペクトル ＤＭＳＯ１２５０ＭＨｚ、 ｍ ：軸結合ＯＨ
３，７７（ｓ）： ０ＣＨｓ
６．１８（ｄ％Ｊ＝６．５） ：軸結合ＯＨ１，０５〜３．０５
：他のプロトン九ｎ： ± １１−メトキシ−２０２１−ジノルエブ
ルナメニン ｃｉｓ ：ｄｉ の フマル 声［（±）（１４β）］−］１４
．１５−ジヒドローｌ−メトキシ−２０，２１−ジノルエブルナメニン−１４−
才一ル１．１５ ｇを用いて出発して例２におけるように操作を実施した。溶液
を乾固させ、残渣を塩化メチレンで取り出し、０．ＩＮ水酸化ナトリウムで洗浄
し、次いで水で洗浄し、有機相を乾燥させ、乾固させた。残渣をクロマトグラフ
ィーにかけて酢酸エチルとトリエチルアミンとの混合物（９５： ５）で溶出さ
せて、生成物７５０ｍｇが塩基の形で得られた。融点１０５℃、塩基１．２０８
ｇをイソプロピルアルコールと酢酸エチルとの混合物（１： １）４０ｃｍ中
に溶解させ、フマル酸２５０ｍｇを添加し、周囲温度において１６時間撹拌した
０分離し、イソプロピルアルコール及び酢酸エチルで洗浄した後に、生成物１．
１０７ ｇが得られた。融点２２５℃。
ＮＭＲスペクトル ＣＤＣｊ＊ 、２５０ ＭＨｚ ％ｖ ：ｃｉｓ結合
３．８６ （ｓ） ：０ＣＨ−５、２９（ｄ、ｄ １Ｊ＝
６及び７．５）：エチレン６．８９ （ｄ 、Ｊ＝７゜５） ：エチ
レン０．９０（ｍ） ：ＩＨｌ、４５〜３．４０
：他のプロトン九Ｂ＝ ± １６α −１１−メトキシ−２０２１−ジ
ノルニブル【（±）（１４β、１６α）］ −１４，１５−ジヒドロ−１１−メ
トキシ−２０、２１−ジノルエブルナメニン−１４−オール２．２ｇを用いて出
発して例２３におけるように操作を実施し、シリカを用いたクロマトグラフィー
（溶出液は塩化メチレン−酢酸エチル（１：１））にかけた後に、生成物１．２
７ｇが塩基の形で得られた。融点１２８℃、塩基１．２７ ｇがらフマル酸塩を
調製して、所期の化合物１．２３ｇが得られた。融点１９３℃。
ＮＭＲスペクトル ＤＭＳＯ１２５０ＭＨｚ％ｔａ ：３、７８ （ｓ）
： ＯＣＨ，ｓ５、０９ （ｄｄ、 Ｊ＝２及び８）二Ｎのβ位
置のエチレンのＨ６、６ｇ （ｄｄ、 Ｊ＝２及び８）二Ｎのα位置のエチレン
のＨ７，１９（ｄ、 Ｊ＝２） ： Ｈｔインドール７．２５〜７．３
５ ：Ｈｓ及びＨ，インドール６．６１ ：フ
マル酸のエチレンのＨｌ、２〜３．１５ ：他のプロトン２０２１
−ジノルエブルナメニン ｔｒａｎｓ 、 ｄｉ のメニン２．２３ ｇ及び
１０％パラジウム担持炭素２２０ｍｇを用いて出発して例１２におけるように操
作を実施して、油状生成物２．２ｇが得られた。これをイソプロピルエーテルを
用いて粉砕し、分離し、減圧下で５０℃において乾燥させて、生成物１．１７
ｇが塩基の形で得られた。融点１２６℃、母液から、生成物７４０ｍｇが回収さ
れた。イソプロピルアルコール２０ｃｒｄ及び酢酸エチル３０ｃｒｒｒ中に溶解
させた塩基１．１７ ｇから、中性フマル酸塩を調製した。所期の化合物１ｇが
得られた。融点３．８８ ｐｐｍ ： ０ＣＨｓ
６．７２〜６．８３：Ｈｓ及びＨ，インドール７．３１〜７．４２：Ｈ，インド
ール
１．２４〜４．２８：他のプロトン
１且： ± １４ −１４１５−ジヒドロ−１Ｏ−メトキシ−２０２１−ジノル
エブルナメニン−１４−オール ｃｉｓ 。
Ｕ工
（±） １０−メトキシ−２０，２１−ジノルエブルナメニン＝１４（１５Ｈ）
−オン８．７ｇを用いて出発して例３におけるように操作を実施して、未精製生
成物５．７３ ｇが得られた。融点２２５℃、これをテトラヒドロフランから再
結晶して、所期の化合物３．６４ ｇが得られた。融点２２５℃。
ＮＭＲスペクトル：
赤道結合ＯＨ
３、７５（ｓ） ： ＯＣＨｓ６．３２（ｄ％Ｊ＝９ ）
：赤道結合ＯＨ【（±）（１６α）］−］１０−メトキシー２０２１−
ジノルエブルナメニン−１４（１５Ｈ）−オン３．６７ ｇから出発して例３に
おけるように操作を実施して、未精製生成物３．７ｇが得られた。これをクロロ
ホルムとメタノールとの混合物（２：１）で取り出し、濾過し、濃縮した。得ら
れた生成物のテトラヒドロフラン１５０ｃｒｒｒ中の溶液を調製し、イソプロピ
ルエーテル５０ｃｒｒｆをゆっくり添加した。所期の化合物２．４１ｇが分離し
た。
ＮＭＲスペクトル ＤＭＳＯ１２５０ＭＨｚ、 ｍ ：３．７４ （ｓ）
： ＯＣＨｓ１．１〜３．０５ ：他のプロトン
４■： ± １４α１６α −１４１５−ジヒドロ−１Ｏ−メトキシ−２０２１
−ジノルエブルナメニン−１４−オールーロＵ工」二肛工」−
【（±）（１４β、１６α）］−］１４．１５−ジヒドロー１Ｏ−メトキシ２０
、２１−ジノルエブルナメニン−１４−オール４．８ｇを５Ｎソーダ５０ｃｒｄ
及びメタノール５０ｃｒｄ中に懸濁させ、この全体を２時間３０分還流した０周
囲温度において分離を実施し、次いで水で洗浄水のｐＨが中性になるまで充分に
洗浄し、メタノール１００ｃｒｄで洗浄した。未精製生成物４．１２ ｇが得ら
れた。これを前記と同じ条件下で１５分間還流した０回収された生成物をクロロ
ホルムとメタノールとの混合物（２：１）で取り出し、次いで濾過し、濃縮し、
乾燥させた。所期の化合物３．８５ｇが得られた。
ＮＭＲスペクトル ＤＭＳＯ１２５０ＭＨｚ、 ｃ ：軸結合ＯＨ
３，７４（ｓ） ：０ＣＨｓ
１．０５〜３．０５：他のプロトン
乳腫： ± （１６α −１Ｏ−メトキシ−２０２１−ジノルエブルナメニン
ｔｒａｎｓ 、 ｄｉ の フマル 声【（±）（１４β、１６α）］−］１
４．１５−ジヒドロー１０−メトキシ２０、２１−ジノルエブルナメニン−１４
−オールＩｇを用いて出発して例２におけるように操作を実施した。得られた溶
液を濾過し、減圧下で乾固させた。残渣を重炭酔ナトリウム溶液を用いて粉砕し
、次いで分離し、水で洗浄水のｐＨが中性になるまで充分に洗浄し、減圧下で７
０℃において乾燥させた。残渣を石油エーテル（沸点４０〜７０℃）２０ｃｒｒ
ｒで取り出した。生成物８２０ｍｇが塩基の形で得られた。融点１４５℃、酢酸
エチル５０ｃｒｒｒ中に溶解させた塩基１．７ｇからフマル酸塩を調製した。
所期の化合物１．５５ ｇが得られた。融点２１２℃。
ＮＭＲスペクトル ＣＤＣ１，，２５０ＭＨｚ 、 ｍ ：３．８５ （
ｓ）： ＯＣＨｓ５．０４（ｄｄ％Ｊ＝２及び７．５） ：Ｎ
のβ位置のエチレンのＨ
６，９０（ｄｄ％Ｊ＝３及び７．５） ：Ｎのα位置のエチレンのＨ
１，３〜３．２＝他のプロトン
九赳：±ｌＯ−メトキシ−２０２１−ジノルエブルナメニン ｃｉｓ 、 ｄｉ
の フマル 声【（±）（１４β）］−］１４．Ｉｓ−ジヒドロー１Ｏ−メ
トキシ２０．２１−ジノルエブルナメニン−１４−オール２．０２ｇを用し）で
出発して例６におけるように操作を実施して、生成物１．４ｇが塩基の形で得ら
れた。融点１３４℃、この生成物１．３２ｇを用いて出発してフマル酸塩を調製
し、所期の化合物１．１４ ｇが単離された。融点１９０℃。
ＮＭＲスペクトル ＣＤＣ１ｘ 、 ２５０ ＭＨｚ ％ｍ ＝３．８６
（Ｓ） ：０ＣＨｓ
６．８９ （ｄ 、 Ｊ＝８ ） ： Ｎ−Ｃ■−Ｃ５，２７（ｄｄ
％Ｊ＝６及びｓ） ニーＣ■−ＣＨ製造した。
九■： ± １４ａ、１６ａ −９１１−ジクロル−１４１５−ジヒＬ三二」
」士ジ１」αど７７Ｌ＝ ＋ 、ム＝乙ユ旦ニヱニ五工お１匣、−戯り
融点２６０℃、アルミナを用いたＲｔ値０．５、（塩化メチレン／アセトン＝８
７２）。
ｆｌｕ： ± １４β、１６ａ −１０１１−メトキシ−１４１５−ジヒ五
ｊユニ任二Ｕ二Ｚノ」ヨヒズ五じ−り三］鴬二Ｂユニり二基工１島旦とよ」はと
融点２５２℃、 −
１ｕ： ± １４β、１６ａ −９，１０１１−トリメトキシ−１４１５二乏
」ＬＬユニ」几ユと２２５虹五ノ」二札り三」亡二Ｕ二オール ｔｒａｎｓ ％
ｄｉ
融点２４０℃。
肋： ± １４β、１６α −９−メトキシ−１４１５−ジヒドロ−２０２１−
ジノルエブルナメニン−１４−オール１１■二とよ」はと
融点２３３℃。
例３２．３３及び３４において得られたアルコールについて前記のように脱水を
実施することによって、下記の化合物を塩の形で製造した。
４至： （± １６α −１０１１−ジメトキシ−２０２１−ジノルエブルナメ
ニン ｔｒａｎｓ％ｄｉ の７ マレイン塩
融点２１６℃（塩）、融点２０８℃（塩基）。
１旦： ± （１６α −９１０１１−） １ メトキシ−２０２１−ジノルエ
ブルナメニン ｔｒａｎｓ％ｄ１ の フマル■
融点２１１℃（塩）、融点１３０℃（塩基）。
江Ｅ： （± （１６α −９−メトキシ−２０２１−ジノルエブルナメニン
ｔｒａｎｓ％ｄｉ の マレイン 声融点２０５℃（塩）、融点１４６℃（
塩基）。
九丑： ± １６ａ −１１−二トロー１４１５−ジヒドロ−２０２１−ジノル
エブルナメニン−１４−オール［（±）（１６α）］−］１１−ニトロー２０２
１−ジノルエブルナメニン−１４（１５Ｈ）−オン２ｇ及びメタノール１００ｃ
ｒｄを含有する溶液に硼水素化ナトリウム２ｇを少量ずつ添加した。この混合物
を５０分間加熱還流し、氷冷水２００Ｃゴを添加した。沈殿を分離し、水で洗浄
し、減圧下で７５℃において乾燥させて、所期の化合物１．７５ｇが得られた。
融点２６０℃以上。
１．１０〜３．１０：他のプロトン 。
乳腫＝ ± １６ａ−１１−ニトロ−２０２１−ジノルニブルナ ニブの マ
レイン 声
キシレン１２５ｃｒｒｆ中に例３８において得られた生成物１．２５ｇを含有す
る懸濁液にトリフルオルメタンスルホン酸銅６０ｍｇを添加した。この混合物を
１５時間加熱還流し、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。残渣をシリカを用いた
クロマトグラフィー（溶出液は酢酸エチル）にかけて、生成物９９０ｍｇが塩基
の形で得られた。融点１７２℃、上記のようにして製造した塩基１．２４ｇをエ
タノールと酢酸エチルとの混合物（１： １）２０Ｏｃｒｄ中に溶解させ、エタ
ノール５０ｃｒｒｒ中に熱溶解させたマレイン酸４８７ｍｇを添加し、周囲温度
において２時間撹拌した。沈殿を分離し、エタノールで洗浄し、減圧下で７０℃
において乾燥させた。所期の化合物１．４４ｇが回収された。融点２６０℃以上
。
７、 ＯＯ（ｄｄ、 Ｊ＝３及び８ ） ＣＨｌ、３５〜３．２５：Ｃ
Ｈ及びＣＨ。
ｆＭＡ！２＝（± （１６α −９−二トロー１４！５−ジヒドロ−２０２１−
ジノルエブルナメニン−１４−オール【（±）（１６α）ｌ−９−ニトロ−２０
，２１−ジノルエブルナメニン−１４（１５Ｈ）−オン２ｇを用いて例３８にお
けるように操作を実施して、所期の化合物１．９ｇが得られた。融点２６０℃以
上。
６．４９（ｄ） 軸結合ＯＨ
６，７５（ｄ） 赤道結合ＯＨ
１，１５〜３．２：ＣＨ及びＣＨ。
ＩＬ！ｉ＝ ± １６α −９−ニトロ−２０２１−ジノルエブルナメニンの
マレイン
例４０において得られた生成物１．９ｇ、）リフルオルメタンスルホン酸銅１０
０ｍｇ及びキシレン２００ｃｒｒｒを用いて例３９におけるように操作を実施し
た。生成物１、６５ ｇが塩基の形で得られた。融点１９８℃。塩基１．５７ｇ
及びマレイン酸６１５ｍｇを用いて、所期の酸性マレイン酸塩１．４２ｇが得ら
れた。融点２２８℃。
ＮＭＲスペクトル ＣＤＣ１，、２５０ＭＨｚ ％ｍ ：１．３ ６ 〜３．
４ １ （１） 二 １ ２ Ｈ且ノニニ■工Ｕ二Ｚノ」し五
ノ」二た差三じ６二１辷二交：ノビ製造例４に３けるようにして製造した［（１
６α）（±）】−１１−ジメチルアミノ−２０，２１−ジノルエブルナメニン−
１４（１５Ｈ）−オン１．９４ ｇ及びメタノール２００ｃｒｒｒを含有する懸
濁液に硼水素化ナトリウム１ｇを少量ずつ添加した。この混合物を２時間加熱還
流し、周囲温度に冷却し、さらに硼水素化ナトリウム１ｇを添加し、還流下で２
時間撹拌した。氷冷水５００ｃｎｆを添加し、沈殿を分離し、水で洗浄し、減圧
下で８０℃において乾燥させて、所期の化合物１．６４ ｇが得られた。融点約
２６０℃。
ＮＭＲスペクトル ＤＭＳＯ１３００Ｍ）ｆｚ、 ｒｎ ：５．４１ （
＋ｏ ％ｄｄ％Ｊ＝６及び９） 軸結合ＯＨ５，８４（ｄ、ｓ）
赤道結合ＯＨ２，８７（ｓ） ：ＣＨ。
１．１〜３．１＝他のプロトン
えす：（１θα ± −Ｎ、Ｎ−ジメチル−２０２１−ジノルエブルナメニン−
１１−アミンのマレイン 声トルエン４０ｃｒｒｒ中に例４２において製造した
生成物４００ｍｇを含有する懸濁液にｐ−トルエンスルホン酸２０ｍｇを添加゛
した。この混合物を１５時間加熱還流し、 ２ＩＪＩｔａ乾固させた。残渣をシ
リカを用いたクロマトグラフィー（溶８液は酢酸エチル）にかけて、生成物２９
０ｍｇが塩基の形で得られた。融点１３２℃、上記のようにして製造した塩基９
００ｍｇを酢酸エチル５０ｃｒｄ及びエタノール１ｏｃｒｒｒ中に溶解させた。
沸騰エタノール１０ｃｒｒｒ中の溶液状のマレイン酸７１２ｍｇを添加した０周
囲温度において３時間撹拌下に保持した後に、沈殿を分離し、エタノールで洗浄
し、減圧下で７０℃において乾燥させた。所期のマレイン酸塩１ｇが得られた。
融点２２８℃。
５．０１（ｄ、ｄ％Ｊ＝２及び７．５ ）： Ｎ−ＣＨ＝Ｃ■６．９４ （ｄ
、ｄ％Ｊ＝２及び７．５）：Ｎ−Ｃ■＝ＣＨキシ−２０２１−ジノルエブルナメ
ニン−１５−イル乙立エヱよ上
メタノール１００ｃｒｒｒ中に製造例５に示したようにして製造した
【（１６α
）（±）１− Ｎ−（１４，１５−ジヒドロ−１４−オキソ−２０，２１−ジノ
ルエブルナメニン−１１−イル）アセトアミド１．７５ ｇを含有する懸濁液に
、硼水素化ナトリウム１．７５ ｇを少量ずつ添加した。この混合物を３時間加
熱還流し、周囲温度に冷却し、氷冷水２００ ｃｒｒｒを添加した。沈殿を分離
し、水で洗浄し、メタノール５０ｃｔｒｒ中で粉砕し、減圧下で８０℃において
乾燥させた。所期の化合物１．３ｇが得られた。融点２６０℃以上。
ＮＭＲスペクトル ＤＭＳＯ１３００ＭＨｚ％ｍ ：２．０３ ニア
セチル
５．９９（ｔ） ：軸結合ＨＮ−ＣＨ−０Ｈ５、７５：赤道結合Ｈ
Ｓ、ＯＯ：可変性Ｈ
７，０９〜７．２５ ： Ｈ，及びＨｓ インドール７．８０ ：Ｈ
ｙ インドール９．８１ ：可変性Ｈ
１，１５〜２．９８：他のＣＨ，及びＣＨ工旦： １６ａ （ｆ −Ｎ−
２０２１−ジノルエブルナメニン−１１−イル アセトアミドの マレイント
ルエン１５０ｃｒｒｒ中に例４４において製造した生成物１．２ｇを含有する懸
濁液にＩ）−）−ルエンスルホン酸６０ｍｇを添加し、この混合物を１６時間加
熱還流した。冷却し、濾過し、減圧下で溶媒を除去した後に、残渣をシ＋７’力
を用いたクロマトグラフィー（溶出液は塩化メチレン−メタノール（９５：５）
）にかけて、生成物１ｇが塩基の形で得られた。融点２０８℃、上記のようにし
て得られた生成物１．２ｇを酢酸エチル１００ｃｒｒｒ中に懸濁させ、前もって
酢酸エチル５０ｃｒｒ？及びエタノール１０ｃｎｆ中に溶解させておいたマレイ
ン酸４５３ｍｇを添加した０周囲温度において４時間撹拌し、分離し、減圧下で
５０℃において乾燥させた後に、所期の酸性マレイン酸塩１．２２ｇが得られた
。融点２１７℃。
６．９７ （ｄｄ、 Ｊ＝７．５及び３）：Ｎ−Ｃ■＝ＣＨ５，０８（ｄｄ％
Ｊ＝７．５及び２ ）： Ｎ−ＣＨ＝Ｃ■７．２４ ：Ｎ
Ｈｌ、４〜３．２：他のプロトン
九且： １６ａ ｆ −２０２１−ジノルエブルナメニン−１１アミンの
マレイン 声
例４５において得られた塩基１．５ｇのエタノール１００ｃｎｆ中の溶液に５０
％水酸化カリウム溶液３ｃｒｔｆを添加した。この混合物を２４時間加熱還流し
、水２００ｃｒｄを添加した。沈殿を分離し、酢酸エチル中に取り出した。この
有機相を水で中性になるまで洗浄し、乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカ
を用いたクロマトグラフィー（溶出液は９：１の酢酸エチル−トリエチルアミン
）にかけた、６５℃において乾燥させた後に、生成物Ｉｇが塩基の形で得られた
。融点２５２℃、この塩基８５０ｍｇを酢酸エチル１００ｃｒＩ？とエタノール
２０ｃｒｒｒどの混合物中に溶解させ、前もってエタノール１０ｃｒｒｒ中に溶
解させておいたマレイン酸７４３ｍｇを添加し、周囲温度において３時間撹拌し
た。沈殿を分離し、エタノールで洗浄し、減圧下で５０℃において乾燥させた。
所期の化合物１ｇが回収された。融点２５０℃、これを酢酸エチルとエタノール
との混合物（１： １）中で粉砕することによって精製した。
６．８４ （ｄｄ、 Ｊ＝７．５及び２）：Ｎ−Ｃ■＝ＣＨ３゜５０（ｅｐ）
：可変性２Ｈ１，３０〜３．１８ ：他のプ
ロトン’ＭＡＥ、 ： １６α ± −１１−ブ０Ａ−１４１５−ジヒドロ
−２０２１−ジノルエブルナメニン−１４−オールベルギー国特許第４４．０８
７ Ｂ号に示されたようにして製造した［（±）（１６ａ ）］ −］１１−ブ
ロムー２０２１−ジノルエブルナメニン−１４（１５）−オン７５０ｍｇ及びメ
タノール２０ｃｒｒｒを含有する懸濁液に硼水素化ナトリウム４１２ｍｇを少量
ずつ添加した。塩化リチウム１８４ｍｇを添加し、周囲温度において２時間撹拌
し、次いで４０℃において３０分間撹拌した。この反応媒体を氷冷水１００ｃｒ
ｄ上に注入し、沈殿を分離し、水で洗浄し、減圧下で８０℃において乾燥させた
。所期の化合物７１１ｍｇが得られた。融点２４５℃。
５．５２（＋ｓ％ｄｄ交換後）：軸結合 ＣＨ−ＯＨ５，８８（ｄ％Ｊ＝６．５
） ：赤道結合ＣＨ−ＯＨ６，６１（ｄ％Ｊ＝８．５） ：ＯＨナメニ
ンの マレイン
例４７におけるようにして製造した生成物１．５ｇをトルエン１００ｃｒｒｒ中
に含有する懸濁液にｐ−）ルエンスルホン酸８０ｍｇを添加し、この全体を１５
時間加熱還流した。濾過し、乾固させた後に、残渣をシリカを用いたクロマトグ
ラフィー（溶出液は酢酸エチル）にかけ、減圧下で５０℃において乾燥させた後
に、生成物１．１４ｇが塩基の形で得られた。融点１３３℃、塩基１．０８ ｇ
を酢酸エチル１００ｃｎｆ及びエタノール２０ｃｒｒｒ中に溶解させ、周囲温度
において３時間撹拌した。沈殿を分離し、酢酸エチルで洗浄し、減圧下で７０℃
において乾燥させた。所期の酸性マレイン酸塩１．３３ｇが回収された。融点２
４７℃。
ＮＭＲスペクトル ＣＤＣｊｓ 、４００ ＭＨｚ ％ｍ ：５．１２（ｄｄ
％Ｊ＝７．５及び２）：ＣＨ６，８８（ｄｄ％Ｊ＝７．５及び２）：Ｃ■−Ｎ他
のプロトン：
１．４２ （ｍ）： Ｉ Ｈ： １．８７ （■）：２Ｈ；１．９８
（ｏ）＝ ＩＨ； ２．２９〜２．４１ （ａ）： ２Ｈ；２．６１（
ｍ）：ＩＨ； ２．７０（＋ａ）：ＩＨ；２．８９ （ｄｉ） ： Ｉ
Ｈ； ２．９７〜３．０８ （ｍ）： ２Ｈ：３．１４（ｄｄ％Ｊ＝１１及
び５．５）：ＩＨ。
九且： （± （１６α −１４１５−ジヒドロ−１１−エチル−２０２１−ジ
ノルエブルナメニン−１４−オール製造例６に示したようにして製造したＬ（１
６α）（±）】−１１−エチル−２０，２１−ジノルエブルナメニン−１４（１
５Ｈ）−オン１．３ｇ及びメタノール１００ｃｒｄを含有する懸濁液に硼水素化
ナトリウム８４０ｍｇ及び次いで塩化リチウム３７０ｍｇを少量ずつ添加した。
この混合物を６時間加熱還流し、氷冷水３００ ｃｒｒｒを添加した。形成した
沈殿を分離し、水で洗浄し、次いで減圧下で１００℃において乾燥させた。未精
製生成物をメタノール中で粉砕することによって精製して、所期の化合物９８０
ｍｇが回収された。融点２４７℃。
５．８８ ：赤道結合Ｎ−Ｃ■−０ｆ（６，４０（ｄ）
：ＯＨ
１，２２（＠） ： ＣＨｓ−ＣＨＨＩ３０〜３，１（■） ：他
のプロトン１堕： ± １６α −１１−エチル−２０２１−ジノルエブルナメ
ニンの マレイン
例４９において得られた生成物９４０ｍｇのトルエン１００ｃｒｒｒ中の懸濁液
にｐ−）ルエンスルホン酸５０ｍｇを添加し、次いでこの全体を１時間加熱還流
した。
この溶液を濃縮乾固させ、残渣をシリカを用いたクロマトグラフィー（溶出液は
９７：３の塩化メチレン−メタノール）にかけた、所期の化合物８７０ｍｇが塩
基の形で得られた。融点１３１”Ｃ，この塩基７７０ｍｇを酢酸エチル５０ｃｒ
ｒｆ及びエタノール２Ｏｃｒｄ中に溶解させ、前もってエタノール１０ｃｒｒｒ
中に溶解させておいたマレイン酸３２０ｍｇを添加した１周囲温度において２時
間撹拌を実施し、次いで分離し、減圧下で６０’Ｃにおいて乾燥させた。所期の
マレイン酸塩９１０ｍｇが回収された。融点１７６℃。
５、０５ （ｄ 、 Ｊ＝７．５及び２ ）： Ｎ−ＣＨ＝Ｃ■６．９５（ｍ
） ：Ｈｓ及び他のエチレン７．１５（ｓ）
：Ｈフッ、３６（ｄ％Ｊ＝８） ：Ｈ。
η） ２に２−仁に五二乙止−＋、ム三ユ住二にヒ≦も二ノと製造例７に示した
ようにして製造したＬ（１６α）（±）】−１１−エトキシ−２０，２１−ジノ
ルエブルナメニン−１４（１５Ｈ）−オン４．６４ ｍ ｇ及びメタノール２０
ｃｒｒｒを含有する懸濁液に硼水素化リチウム１６０ｍｇを少量ずつ添加した０
周囲温度において１時間撹拌した後に、水１００ｃｒｄを添加した。沈殿を分離
し、水で洗浄し、減圧下で７０℃において乾燥させて、所期の化合物３８５ｍｇ
が得られた。融点２１８℃。
５．４３ （ｍ ％ｄｄ交換後）：軸結合 Ｃ■−０Ｈ５，８３（ｍ 、 ｄ
ｄ交換後）：赤道結合Ｃ■−０Ｈ６，４４（ｄ、Ｊ＝８．５） ：ＣＨ−０■
７．２１（ｍ） ’インドールのＨ４及びＨ７１，１０〜３．ＯＣ
ｌ（ｍ） ：他のプロトン匠Ｂ：１６α ± −１１−エトキシ−２０２１
−ジノルエブルナメニンの マレイン
例５１において得られた生成物３５０ｍｇ及びトルエン２０ｃｒｒｆを含有する
懸濁液にｐ−トルエンスルホン酸２０ｍｇを添加した。この溶液を１５時間加熱
還流し、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。残渣をシリカを用いたクロマトグラ
フィー（溶出液は酢酸エチル）にかけた、生成物２８６ｍｇが塩基の形で得られ
た。融点１０５℃、この塩基２６０ｍｇを酢酸エチル５０ｃｒｒ！中に溶解させ
、酢酸エチル１０ｃｒｒｆ中に溶解させたマレイン酸１０３ｍｇを添加し１周囲
温度において３時間撹拌した０分離し、減圧下で７０℃において乾燥させた後に
、所期の化合物３１５ｍｇが回収された。融点２１１℃。
６、７４ （ｄｄ、 Ｊ＝８及び３） Ｈ１インドール６．８４ （ｄ 、
Ｊ＝２ ） Ｈｔインドール１．３〜３．１５ ：他
のプロトン五二：１６α ± −１４１５−ジヒドロ−１１−ヒドロキシニュ虹
１ヒｖｉｔｂ王タフに丈ｌ」運Ｚニュ對二、ｔ −Ｊ）トルエン９０ｃゴ中の
【
（１６α）（±）］−］１１−ヒドロキシー２０．２１−ジノルエブルナメニ：
／−１４（１５Ｈ）−オニ／９００ｍｇを用い、硼水素化ナトリウムの代わりに
水素化ジイソブチルアルミニウム５．３ ｍ ｇを用いて例５１におけるように
操作を実施した。所期の化合物２６０ｍｇが得られた（エピマーの混合物）、融
点２４０℃。
ＮＭＲスペクトル ＤＭＳＯ１３００ＭＨｚ％ｍ ：５．３４（ｄむ、Ｊ＝６
及び９）：軸結合Ｃ■−ＯＨ（２０％）ａ７４ （ｄ） ：赤道
結合Ｃ■−ＯＨ（８０％）８．８３（ｓ） ：可変性フェノールＯＨ１
，０５〜３．０５（０１）：他のプロトン例５３において得られた生成物３６０
ｍｇを用いて出発し、トルエン２Ｏｃｒｒｒ中のトリフルオルメタンスルホン酸
数ｍｇを用いて例５２におけるように操作を実施した。
所期の化合物２５０ｍｇが得られた。融点２６０”Ｃ以上。
６、５６ （ｄｄ、 Ｊ＝７及び２）：Ｎ−Ｃ■＝ＣＨ６、８８（ｓｌ）
Ｈｙインドール７、１７ （ｍ） Ｈｓ及びＨ
４インドール９．０６（ｓ） ：ＯＨ１，２〜３．１
（ｍ） ：他のプロトン九号：３α１１−メチル−２０２１−ジノル
エブルナメニンのマレイン
ｘＬＸＡ： （３ａ ）（−）１１−メｆルー２０．２１−シ／ ルエフＩｌ
ｚ＋メニン−１４（１５Ｈ）−オン
【（±）（１６ａ ）］ −］１１−メチルー２０２１−ジノルエブルナメニン
−１４（１５Ｈ）−オン（ｔｒａｎｓ 、 ｄｉ） ３．６ ｇをエタノール５
０ｃｒｒｒ中に熱溶解させた。エタノール２２ｃｒｒｒ中の溶液状ノ（−）−ジ
ーｏ、０°−ピバロイルし一酒石酸２．０４ｇを添加した。２分間撹拌した後に
、この溶液を周囲温度に１６時間保持した。結晶化した生成物を分離し、エタノ
ールで洗浄し、減圧下で６０℃において乾燥させた。未精製生成物４．６７ ｇ
が得られ、これをメタノールから再結晶した。中間体の塩［融点２６０℃、 ［
（２，１＝−１３７，５＠±３．５’ （ｃ ＝０．５％、ジメチルホルムア
ミド）１２．１７ｇが回収され、これを水５０ｃｒｒｆ及び酢酸エチル５０ｃｒ
ｒｆ中に懸濁させた。アンモニア５ｃｒｒｆを添加し、３０分間撹拌した。相分
離をし、有機相を水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。所期の３α
エナンチオマー１．３８ ｇが得られた。融点１９８’Ｃ−［（２ｏｌ＝ −１
６２，５°±３．５° （ｃ ＝ ０．５％、クロロホルム）。
１里１： （３α） １１−メチル−２０，２１−ジノルエブルナメニン
水１０％を含有するメタノール３０ｃｒｒｒ中に工程Ａに示したようにして製造
した生成物１．５３ｇを含有する懸濁液に硼水素化ナトリウム１．２４ ｇを５
分かけて添加した。この混合物を７時間加熱還流し、次いで水３０ｃｒｒｆ及び
酢酸１ｃｒｒｒを添加した０周囲一度において１５分間撹拌した後に、アンモニ
ア２ｃｒｒｒを添加し、さらに１５分間撹拌した。沈殿を分離し、中性になるま
で水で洗浄し、減圧下で６０℃において乾燥させた。生成物（軸結合及び赤道結
合ＯＨの混合物）１．４１ｇが得られ、これをトルエン２Ｓｃｒｒｒ中に懸濁さ
せた。ｐ−トルエンスルホン酸７０ｍｇを添加し、１００℃に１６時間加熱した
。溶液が得られ、これを減圧下で濃縮した。残渣をシリカを用いたクロマトグラ
フィー（溶出液は９：１の塩化メチレン−アセトン）にかけて、所期の化合物１
．２０ｇが得られた。融点１３４℃。
［α。］＝−４３３”±６° （ｃ ＝ ０．５％、クロロホルム）。
二里工： （３ａ ） １１−メチル−２０，２１−ジノルエブルナメニンの
マレイン酸塩
工程Ｂにおけるようにして製造した生成物１．６ｇを酢酸エチル６０ｃｒｒｒ中
に溶解させ、酢酸エチル１５ｃｒｒｒ中の溶液状のマレイン酸０．７０２ ｇを
添加し、周囲温度において１時間撹拌した。沈殿を分離し、減圧下で周囲温度に
おいて乾燥させた。所期のマレイン酸塩２．１２０ ｇが得られた。融点１９５
℃。
ｌｉＬｇｆＬ： Ｃ１−Ｈｌ。Ｈ，、Ｃ４Ｈ，Ｏ，： ３８０．４４８Ｃ％
８％ Ｎ％
計算値： ６９．４６ ６．３６ ７．３６実測値： ６９．６
６．５ ７．３九展：１６α１１−メチル−２０２１−ジノルエブルナメニ
ンのマレイン
、ｌＬＡ ： ［（１６α）（±）］−］１１−メチルー２０２１−ジノルエブ
ルナメニン−１４（１５Ｈ）−オン
例５５の工程Ａにおいて得られたエタノール及びメタノール母液を３αエナンチ
オマーの結晶化の際に採集して濃縮乾固させた。残渣を酢酸エチル２５０ｃｒｒ
ｒ及び水１５０ｃｒｒｒで取り出し、アンモニア１０ｃｒｒｒを添加し、３０分
間撹拌した。相分離をし、有機相を水で洗浄し、減圧下で濃縮した。［（±）（
１６α）］−］１１−メチルー２０．２１−ジノルエブルナメニン１４（１５Ｈ
）−オン２．３ｇが回収された。これは（１６α）エナンチオマーに冨んでいた
。上記の生成物２．３ｇ及び（＋）ジー０．０°−ピバロイル−Ｄ−酒石酸１．
３ｇを用いて例５５の工程Ａにおけるように操作することによって合成を続けた
。中間体の塩［融点２６０℃、 【α。］＝＋１０９．５°±３ ” （ｃ
＝ ０．４％、ジメチルホルムアミド）］１．９３ｇが得られ、次いで所期の化
合物（１６αエナンチオマー）１．２２ｇが得られた。融点１９８℃、 ［α
ｏ］＝＋１６３．５° ±３．５ ＠（ｃ ＝ ０．５％、クロロホルム）。
１里上＝（１６α）１１−メチル−２０，２１−ジノルエブルナメニン
上記の工程Ａにおけるようにして製造した生成物１、５３ ｇを用いて出発して
例５５の工程Ｂにおけるように操作を実施した。還元された生成物（軸結合及び
赤道結合ＯＨの混合物）１．１７ｇが得られ、次いで所期の脱水生成物１．０５
ｇが得られた。融点１３４℃。
ｒα。］＝＋４３５．５’±６′″ （ｃ ＝ ０．５％、クロロホルム）。
二互工：（１６α） １１−メチル−２０，２１−ジノルエブルナメニンのマレ
イン酸塩 ・
上記の工程Ｂにおいて得られた生成物１．５２ｇを用いて出発して例５５の工程
Ｃにおけるように操作を実施した。所期のマレイン酸塩２ｇが得られた。融点１
９５℃。
ｆＬｇｆＬ： ｃ＋ｓＬ。Ｎ、、Ｃ４Ｈ，Ｏ，： ３８０．４４８Ｃ％
８％ Ｎ％
計算値： ６９．４６ ６．３６ ７．３６実測値： ６９．３
６．４ ７．３出発時に酢酸エチル３２ｃｎｆ中の例１０において得られた
［（±）（１６α）］−］１１−メチルー２０．２１−ジノルエブルナメニン３
２ｇ及びアセトン１９ｃｒｒｒ中の溶液状の （−）−ジー０．０−ピバロイル
−Ｌ−酒石酸１．９３ ｇを用いて例５５の工程Ａにおけるように操作を実施し
た。中間体の塩［融点２１５℃、 ［α、］＝−３４０，５°±５．５ ＠（ｃ
＝ ０．５％、ジメチルホルムアミド）］１．１５．が得られ、次いで所期の
３０エナンチオマー０．７ｇが得られた。融点１３４℃、【α、］＝−４６６，
５°±６ ” （ｃ ＝ ０．５％、クロロホルム）。
例５７における３αエナンチオマーの合成の際に得られた母液を用いて出発して
例５６の工程Ａにおけるように操作を実施した。（（±）（１６α）］−］１１
−メチルー２０２１−ジノルエブルナメニン−１４（１５Ｈ）−オン２．４５ｇ
が得られた。
これは１６αエナンチオマーに富んでいた０次いで （＋）ジーｏ、ｏ’−ピバ
ロイルーＤ−酒石酸１；４８ｇを用いて合成を続けた。中間体の塩［融点２１５
℃、【αＥｌ］＝＋３０５．５°±５° （ｃ ＝ ０．５％、ジメチルホルム
アミド）］１．３３ｇが得られ、次いで所期の１６αエナンチオマー０．８１０
ｇが得られた。融点１３４℃。
【α。ｌ＝＋４４７．５°±６’（ｃ＝ｏ、５％、クロロホル出発時に例２にお
けるようにして製造した（±）−１１−クロル−２０，２１−ジノルエブルナメ
ニン４．６ｇ及び酢酸エチル５０ｃ％中の溶液状の （−）−ジー０．０°−ピ
バロイル−し−酒石酸２．５７ ｇを用いて例５５の工程Ａにおけるように操作
を実施した。中間体の塩［融点２１５℃、【α。］＝−３２１’″±５＠ （ｃ
＝０．５％、ジメチルホルムアミド）］１．７０ｇが得られ、次いで所期の３α
エナンチオマー１．０６ｇが得られた。融点１４５℃。
［α、］＝−４４１°±５° （Ｃ＝１％、クロロホルム）。
蓚酸を用いて蓚酸塩を製造した。融点約１３５℃。
比丘： ０％ ８％ Ｎ％ ＣＸ％Ｎ％値： ６０．８８
５．１１ ７．４７ ９．４６実測値： ６０．７ ５．２
７．２ ９．４例５９の３αエナンチオマーの合成の際に得られた母液を用
いて出発して例５６の工程Ａにおけるように操作を実施した。 １１−クロル−
２０，２１−ジノルエブルナメニン３．５ｇが得られた。これは１６αエナンチ
オマーに富んでいた０次いで （＋）ジー０．ｏｏ−ピバロイル−Ｄ−酒石酸１
、９５ ｇを用いて合成を続けた。中間体の塩［融点約２１５℃、［ａ ｐｌ
＝ ＋ ３２３ ’±６°（ｃ ＝ ０．５％、ジメチルホルムアミド）］１．
８２ｇが得られ、次いで所期の１６αエナンチオマー１．１５ ｇが得られた。
融点１４５’Ｃ、［ａ ａｌ ＝ ＋ ４４９°±５° （ｃ＝１％、 ｃｎｃ
ｉｓ ） 。
蓚酸を用いて蓚酸塩を製造した。融点１９５℃。
分量： ０％ Ｈ％ Ｎ％ ０２％計算値： ６０．８８
５．１１ ７．４７ ９．４６実測値：６０．７ ５．１ ７．
４ ９．５製造例１：例１の出発時に用いた［（±） １６α］−１１−ク
ロル−２０，２１−ジノルエブルナメニン−１４（１５Ｈ）−オン （ｔｒａｎ
ｓ ％ｄｉ）
：ＬＪＬＡ： １−［２−（６−クロル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチ
ル１−２−ピペリジノン
６−クロルトリブタミン２２．３７ ｇ及び炭酸カリウム９．２１ｇをエトキシ
エタノール２０Ｏｃｒｒｒ中で還流し、エトキシエタノール４２ｃｒｒｒ中のブ
ロム吉草酸エチル２１ｃｒｒ！を３時間３０分かけて導入し、さらに１時間還流
を保持した。冷却後、沈殿を分離し、メタノールで洗浄し、ろ液を濃縮乾固させ
た。残渣な２Ｎ塩酸５０ｃｒｒｒ中で粉砕し、次いで水１５０ｃｒｒｒ中で粉砕
した。得られた固体状生成物を水で洗浄水のｐＨが中性になるまで充分に洗浄し
た。これを塩化メチレン中に取り出し、有機溶液を乾燥させ、乾固させ、残渣を
イソプロピルエーテル２００ｃｒｄ中で粉砕した。所期の化合物２５．５ ｇが
得られた。融点１９１℃。
１丘１： ２１３１４．６１７１１２− ヘキサヒトｔ：ｌ −１０−クロルイ
ンドロ［２，３−ａ］キノリジン
ジオキサン１ｏｃｒｒｒ中の上記の得られた生成物２ｇを６０℃にし、オキシ塩
化燐２ｃｒｒｒをゆっくり添加し、次いでこの条件下で１時間撹拌を保った。こ
の懸濁液を水５０ｃｒｒｒ中の濃過塩素酸４ｃｒｒｒから成る０℃の溶液中にゆ
っ（り注入し、さらに１時間Ｏ℃において撹拌下に保持した。得られた過塩素酸
塩を湿分を含んだままで不活性雰囲気下で４０℃においてアセトン１０ｃｒｒｆ
中に溶解させ、光から遮断した。濃アンモニア２０ｃｒｒｒを４０℃において１
０分かけて導入し、４０℃において１５分間撹拌した。水１０ｃｒｒｒを添加し
、この全体をＯ’Ｃに３０分間冷却した。沈殿を分離し、水で充分に洗浄し、減
圧下で５０℃において乾燥させて、所期の化合物１．５４ ｇが得られた。融点
１６５℃。
二里工：例１の出発時に用いた【（±） １６α１−１１−クロル−２０，２１
−ジノルエブルナメニン−１４（１５Ｈ）−オン（ｔｒａｎｓ ％ｄｉ）
２、３．４，６．７．１２−へキサヒドロ−１Ｏ−クロルインドロ［２，３−ａ
ｌキノリジン１．３８ ｇをジメチルホルムアミド５ｃｒｒｒ中に溶解させ、ヨ
ード酢酸エチル０．８ ｃ ｒｄを添加し、この混合物を周囲温度において６時
間撹拌した。水５ｃｒｒｒ中の沃化水素酸５ｃｒｒｒを注意深く添加し、この全
体を１０時間還流した０周囲温度に冷却した後に、得られた懸濁液に水及び氷２
０ｃｒｒｒを添加し、０℃において１時間撹拌した。分離し、水で洗浄した後に
、生成物をテトラヒドロフランとメタノールとの混合物（６： ４）２５ｃｒｒ
ｆ中に入れ、０℃に冷却し、硼水素化ナトリウムを少量ずつ添加し、０℃におい
てさらに１時間撹拌した。酢酸１．５ ｃ ｒｄをゆっ（り添加し、１Ｏ分間撹
拌し、次いで濃アンモニア３ｃｒｄを添加することによってアルカリ性にした。
水５０ｃｒｒｒを添加し、塩化メチレンで抽出を実施した。有機相を水で洗浄し
、乾燥させ、濃縮乾固させ、残渣をシリカを用いたクロ゛マドグラフィー（溶出
液は９５：５の塩化メチレン−メタノール）にかけた。
所期の化合物５００ｍｇが単離された。融点２０５℃。
同じ方法を用い、対応する置換トリプタミンを用いて出発して、下記の化合物を
製造した：
・例７の出発時に用いた［（：ｔ ）（１６ａ ）］ −］１１−メチルー２０
２１−ジノルエブルナメニン−１４（１５Ｈ）−オン（ｔｒａｎｓ、・例１３に
おイテ用いた［（ｆ ） （１６ａ ）］ −１０−メチル−２０，２１−ジノ
ルエブルナメニン−１４（１５Ｈ）−オン（ｔｒａｎｓ ５ｄ１）。
・例２１の出発時に用いた［（±）（１６α））−１１−メトキシ−２０，２１
−ジノルエブルナメニン−１４（１５Ｈ）−オン（ｔｒａｎｓ ％ｄｉ） ＊
・例２７の出発時に用いた【（±）（１６α）］−］１０−メトキシー２０．２
１−ジノルエブルナメニン１４ （１５Ｈ）−オン（ｔｒａｎｓ ％ｄｉ） ＊
・例４の出発時に用いたｒ（±）（１６σ）］−］１０−クロルー２０２１−ジ
ノルエブルナメニン−１４（１５Ｈ）−オン（ｔｒａｎｓ、ｄｉ）。
製造例２ｚ例３の出発時に用いた（±） １０−クロル−２０、２１−ジノルエ
ブルナメニン−１４（１５Ｈ）−オン（ｃｉｓ％ｄｉ）
ｘ！ＬＡ： １−（２−（５−りＣ１１ｚ）−１Ｈ−イ：／Ｆ−）Ｌ、−３−イ
ル）エチル］−２−ピペリジノン
５−クロルトリプタミン５７．６ ｇを用いて出発して製造例１の工程Ａにおけ
るように操作を実施して、所期の化合物３１．５ｇが得られた。融点１５２℃。
二旦Ｊ：９−クロル−２，３，４，６，７，１２−ヘキサヒドロインドロ［２，
３−ａ］キノリジン
前で得られた生成物２６．７ ｇをジメチルアニリン３゜ｃｒｒｒ及びジオキサ
ン１５０ｃｒｒｒ中に溶解させ、製造例１の工程Ｂにおけるように操作した。所
期の化合物２２．２ｇが得られた。融点１５０’Ｃ，これを素早く次の工程に使
用した。
１五Ｓ：９−クロル−１，２，３，４，６，７，１２，１２ｂ−オクタヒドロイ
ンドロ［２，３−ａ］キノリジン−２−酢酸エチル（ｃｉｓ％ｄｉ）
不活性雰囲気下で光から遮断して、ジメチルホルムアミド１００ｃｒｒｒを６０
”Ｃに加熱し、沃化ナトリウム１５、６４ ｇを添加し、この混合物をゆっくり
５５℃に戻した。ブロム酢酸エチル１１．６ｃｒｒｒを添加し、この混合物を６
０℃において１時間３０分撹拌下に保持し、ゆっくり周囲温度に戻した。ヒドロ
キノンを添加し、次いでβにおいて得られた生成物１８ｇを添加し、この全体を
７２時間撹拌した。これを氷冷水１℃中の過塩素酸５５ｃｒｒ！中に注入し、０
℃において１時間撹拌し、分離し、氷冷水で洗浄し、減圧下で乾燥させた。得ら
れた過塩素酸塩を２０℃より低い温度においてテトラヒドロフランとメタノール
との混合物（１： １）３００ｃｒｒｒ中に溶解させ、硼水素化ナトリウム４ｇ
を少量ずつ添加し、２時間撹拌を実施した。酢酸２０Ｃｆｒｒを添加し、１５分
間撹拌し、アンモニア４０ｃｒｒ！を導入し、次いで水５００ｃｒｒｒを導入し
た。この懸濁液を酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥させ、濃縮乾固させ、残渣
をシリカを用いたクロマトグラフィー（溶出液は酢酸エチル−塩化メチレン（１
：１））にかけた、所期の化合物９．９５ ｇが回収された。融点１６５℃。
１丘に例３の出発時に用いた（±）ｌＯ−クロル−２０゜２１−ジノルエブルナ
メニン−１４（１５Ｈ）−オン（ｃｉｓ％ｄｉ）
Ｃにおいて得られた生成物７．６５ ｇをメタノール５０ｃｒｒｒ中に含有する
溶液にナトリウムメチラー）１．８ｇを少量ずつ添加し、この混合物を４５分間
還流した。
周囲温度において得られた懸濁液を水５０ｃｒｒｒ上に注入した。沈殿を分離し
、水で洗浄水のｐＨが７になるまで洗浄し、減圧下で１００℃において乾燥させ
て、所期の化合物５．８７ｇが得られた。融点２１４℃。
同様にして操作して、対応する置換トリプタミンを用いて出発して、下記の化合
物を製造した：・例９において用いた（±）１１−メチル−２０，２１−ジノル
エブルナメニン−１４（１５Ｈ）−オン（ｃｉｓ 、 ｄｉ） ｅ・例１４にお
いて用いた（±）１０−メチル−２０，２１−ジノルエブルナメニン−１４（１
５Ｈ）−オン（ｃｉｓ 、 ｄｉ） ｍ・例２０において用いた（±） １１−
メチル−２０，２１−ジノルエブルナメニン−１４（１５Ｈ）−オン（ｃｉｓ％
ｄｉ） 。
・例２６において用いた（±）１０−メトキシ−２０，２１−ジノルエブルナメ
ニン−１４（１５Ｈ）−オン（ｃｉｓ 、ｄｉ） 。
製造例３：例３８及び４０の出発時に用いた【（±） １６α１−１１−ニトロ
−２０，２１−ジノルエブルナメニン−１４（１５Ｈ）−オン及び【（±）１６
α］−９−ニトロ−２０、２１−ジノルエブルナメニン−１４（１５Ｈ）−オン
硝酸３０ｃｒｒｒ及び酢酸３０ｃｒｒｒを含有する混合物に、温度を３０℃〜３
５℃の範囲に保ちながら、酢酸１００ｃｍ中の（３６，１６β）（±） ２０．
２１−ジノルエブルナメニン−１４（１５Ｈ）−オン２０ｇの溶液を添加し、１
時間撹拌した０次いで３回の操作単位で製造し、−緒にし、氷冷水２ρ中に注入
した。濃アンモニアを添加することによってアルカリ性にした。形成した沈殿を
分離し、水で洗浄し、減圧下で６．０℃において乾燥させ、シリカを用いたクロ
マトグラフィー（溶出液は酢酸エチル）にかけてた、１１−二トロ異性体（融点
１９６℃）４１．８ｇが得られ、９−ニトロ異性体（融点１７４℃）１５．７ｇ
が得られた。
１１−ニトロ異性体
ＮＭＲスペクトル ＣＤＣｌ、 、 ２５０ ＭＨｚ％ Ｌｌ＝１．２９（（１
） ：ＩＨ
ｌ、７６〜２．１４ （ｍ） ： ４ Ｈ２，３２〜３．２４（＋ａ）：９Ｈ
９−ニトロ異性体
ＮＭＲスペクトル ＣＤＣ１，，２５０ＭＨｚ 、 ｍ ：１．２９（ｍ）
：ＩＨ
１，８３〜３．２９ （１）約１３８製造例４：例４２の出発時に用いた［（
１６α）（±）］−］１．１−ジメチルアミノー２０．２１ジノルエブルナメニ
ン−１４（１５Ｈ）−オン
ｌｄ ： ［（１６α）（上目−１１−アミノ−２０，２１−ジノＪｌ、Ｌブル
ナメニン−１４（１５Ｈ）−オン
製造例３に示したようにして製造した［（１６α）（±）】−１１−ニトロ−２
０，２１−ジノルエブルナメニン−１４（１５Ｈ）−オン２２．１ ｇを酢酸エ
チル７５０ｃ％及びエタノール７５０ｃｒｒｒを含有する混合物中で酸化白金９
００ｍｇの存在下で５００ｇの圧力下で１４時間水素化した。濾過後、有機相を
濃縮乾固させ、残渣をイソプロピルエーテル中で粉砕し、減圧下で５０℃におい
て乾燥させて、所期の化合物１８．２ ｇが得られた。融点１７２℃、次いで１
．２１（ｏ＋） ：ｌＨ
ｌ、７５〜２．０３（＋＋＋）：４Ｈ
２，２５〜３．１５ （ｍ） ： ９ Ｈ３、７３（ｍ） ： Ｎ
Ｈを二重Ｂ ： ［（１６α）（±）］−］１１−ジメチルアミノー２０．２１
ジノルエブルナメニン−１４（１５Ｈ）−オンアセトニトリル５０ｃｎｆ及びホ
ルムアルデヒドを含有する混合物中の上記の製造した生成物２ｇの溶液を不活性
雰囲気下において１０分間撹拌した。シアノ硼水素化ナトリウム１゜３３ｇを添
加し、周囲温度において３０分間撹拌した。酢酸０．７ ｃ ｆを滴下し、１５
時間撹拌を続けた。水１００ｃｒｒｒを添加し、濃アンモニアを添加することに
よってアルカリ性にした。酢酸エチルで抽出を実施し、抽出液を水で洗浄し、乾
燥させ、減圧下で濃縮乾固させた。シリカを用いたクロマトグラフィー（溶出液
は酢酸エチル）の後に、純粋生成物ｌ・９４ｇが得ら０た、融点１６４℃。
製造例５：例４４の出発時に用いた［（１６α）（±）］−Ｎ −（１４，１５
−ジヒドｔ：ｌ −１４−オキソ−２０，２１−ジノルエブルナメニン−ｕ−’
イル）アセトアミド製造例４の工程Ａに示したようにして製造した
【（１６α）
（±）］−］１１−アミノー２０２１−ジノルエブルナメニン−１４（１５Ｈ）
−オン１．５ｇのテトラヒドロフラン３０ｃｒｒｒ中の溶液にトリエチルアミン
１．５ｃｒｒｒを添加した。塩化アセチル０．４ ｃ ｒｔ！を滴下し、周囲温
度において３０分間撹拌した。水１００ｃｎｆを添加し、沈殿を分離し、水で洗
浄し、減圧下で１００’Ｃにおいて乾燥させた。所期の化合物１．７５ ｇが得
られた。融点２６０’Ｃ以上。
１．２５（腸） ：ＩＨｌ、８〜３．２（＋＋） ：
他のプロトン製造例６ ： ［（１６α）（±）］−］１１−エチルー２０．２
１−ジノルエブルナメニン１４（１５Ｈ）−オン
二旦五： ［（１６α）（±）］−］１１−エチニルー２０．２１−ジノルエブ
ルナメニン１４（１５Ｈ）−オン
［（１６α）（±）］−］１１−ブロムー２０２１−ジノルエブルナメニン−１
４（１５Ｈ）−オン３ｇを含有する溶液にビニルトリブチル錫２．９ ｃ ｒｄ
、次いでテトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウムｌｏｏｍｇを添
加し、２４時間加熱還流した。濾過後、炉液な減圧下で濃縮乾固させ、残渣を酢
酸エチル中に取り出し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。シリカを用いたクロ
マトグラフィー（溶出液は酢酸エチル）の後に、所期の化合物２．１ｇが得られ
た。融点１６４℃。
：丘Ｂ ： ［（１６α）（±）］−］１１−エチルー２０２１−ジノルエブル
ナメニン−１４（１５Ｈ）−オン
工程Ａにおいて製造した生成物２ｇのエタノール１００ｃｒｒｒ中の溶液した生
成物２ｇに水酸化白金１００ｍｇを添加し、５００ｇの圧力の水素を６時間導入
した。濾過後、このエタノール溶液に濃塩酸０．６ ｃ ｒｄを添加した。３０
分間撹拌した後に、塩素酸塩を分離し、水２０Ｏｃｒｒｒ中に取り出し、濃アン
モニアを添加することによってアルカリ性にした。沈殿を分離し、水で洗浄し、
乾燥させて、所期の化合物１．３５ｇが回収された。
融点１３０’Ｃ。
ＮＭＲスペ トル ＣＤＣｊｓ −３００ＭＨｚ ％ｍ ：１、２８ （ｔ
） ： ｃｑ）−ｃ Ｈ。
” ７６ （ｐ） ： ＣＨＳ−Ｃ○製造例７ ： ［（１６ａ ）（±）
］ −］１１−エトキシー２０２１−ジノルエブルナメニン−１４（１５Ｈ）−
オンｘＬＡ： ［（１６ａ）（ｆ）］−１１−ｔ＝ ）’０キシー２０．２１−
シ／ルエプルナメニン−１４（１５Ｈ）−オン出発時に３５％硫酸４ｃｒｒｒの
存在下で［（１６α）（±）】−１１−アミノ−２０，２１−ジノルエブルナメ
ニン−１４（１５Ｈ）−オン５６０ｍｇ、水２ｃｒｒｒ中の窒化ナトリウム１８
０ｍｇを用い、次いで硝酸第二銅三水和物７．５ｇ及び酸化鋼２９０ｍｇを用い
て、ｒ Ｐｕｂ、 Ｂｕｌｌ、 Ｓｏｃ、 ＣｈｉＩｌｌ。
ＢｅｌｇＪ 、第８８巻、第１〜２号（１９７９年）、第９３頁に記載された方
法に従って操作を実施した。所期の化合物２２０ｍｇが得られた。
１旦Ｂ ： ［（１６α）（±）］−］１１−エトキシー２０２１−ジノルエブ
ルナメニン−１４（１５Ｈ）−オン
工程Ａにおけるようにして製造した生成物８００ｍｇ及びジメチルホルムアミド
１０’ｃｒｒｒを含有する溶液に水素化ナトリウム１３６ｍｇを添加し、不活性
雰囲気下において３０分間撹拌した。沃化エチル０．２５ｃｒｒｆを添加し、１
時間接触させておいた。水２００ ｃｒｔｒを添加し、酢酸エチルで抽出を実施
した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣をシリカを用いた
クロマトグラフィー（溶出液は酢酸エチル）にかけて、所期の化合物４６４ｍｇ
が得られた。融点１４８℃。
製造例８ ： ［（１６ａ）（＋）］−１１−りｏルー２０．２１−シ／ ）Ｌ
ｓ−プルナメニン−１４（１５Ｈ）−オン
６Ｎ塩酸１００ｃｒｒ！中の溶液状の［（１６ａ）（±）ｌ−１１−アミノ−２
０，２１−ジノルエブルナメニン−１４（１５Ｈ）−オン６．９ｇを一５℃に冷
却し、次いで水３ｃｒｔｆ中の窒化ナトリウムの溶液を滴下した。−５℃におい
て２０分間撹拌した後に、この混合物を６Ｎ塩酸５０ｃｒｒｒ中の塩化第一銅の
溶液中に注入した。９０℃において３０分間撹拌した後に、氷冷水５００ ｃｒ
ｒｒを添加し、濃アンモニアによってアルカリ性にした。沈殿を分離し、水で洗
浄し、７０℃において乾燥させ、シリカを用いたクロマトグラフィー（溶出液は
９６：４の塩化−メチレン−メタノール）にかけて、所期の化合物６．２ｇが得
られた。融点２０５℃。
九且：乳！且且１
下記の処方に対応する錠剤を製造した。
・例２の化合物 ： ３００ｍｇ
・賦形剤 ： ３５０ｍｇ／１錠にするのに充分な量
（賦形剤の詳細：タルク、ステアリン酸マグネ？ウム。
アエロジル（ａｅｒｏｓｉｌ））
漣銘：瓦ｌ旦且１
下記の処方に対応する錠剤を製造した。
・例１Ｏの化合物 ： ３００ｍｇ
・賦形剤 ： ３５０ｍｇ／１錠にするのに充分な量
（賦形剤の詳細：タルク、ステアリン酸マグネシウム、アエロジル）
例１Ｏの化合物と同じ。
ｉに豊旦１
１）α２−アドレナリン９六
平均体重１５０ｇの雄ラットの脳から取り出した１０個の皮質を０．３２ Ｍシ
ヨ糖９０ｍｇ中においてホモジナイズした。このホモジナイズした混合物を０℃
において１、０００ Ｇで１０分間遠心分離した後に、上層物を０〜４℃におい
て３０． ＯＯＯＧで１０分間遠心分離した。堆積物を５０ ｍ Ｍ トリスＨ
Ｃｌ２緩衝液（ｐＨ７，７）２４０ｍｉ中に懸濁させ、０〜４℃において３０．
０００ Ｇで１５分間遠心分離した。得られた新たな堆積物を５０ｍＭ ＮａＫ
ＰＯ４緩衝液（ｐ Ｈ７，４） ４８０ ｍ Ａ中に懸濁させた。
次いで、懸濁液２ｍβを０．１５ｎＭ濃度の１Ｈ−ラウオルシンの存在下で、
ｉ） 単独で、
ｉｆ）次第に増加する濃度の被検化合物と共に。
又は
ｆｉｔ）非特異的結合を測定するために１０−’Ｍ濃度の非放射性フェントラミ
ンと共に
２５℃において４５分間インキエベートした。
インキエベートした懸濁液をホワットマン（Ｗｈａｔｍａｎ）ＧＦ／Ｃを用いて
濾過し、この濾過器を０℃においてｐＨ７，４のＮａＫＰＯ，緩衝液５ｍρで３
回洗浄した。濾過器の放射能を液体シンチレーションによって測定した。
被検化合物のα８−アドレナリン受容体についての親和性は、参照用化合物のフ
ェントラミンと比較して与えらフエントラミンの濃度；
ＣＸ＝”）ｌ−ラウオルシンの特異的結合を５０％抑止する被検化合物の濃度。
相対的親和性ＲＡＬは、次の関係式：
によって与えられる。
結果：
この試験は、スプラグ・ダウリー（Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ）種（チャー
ルズ・リバー（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）種）の雄うツないように（管クラ
ーレ、静脈経路、１ ｍ ｇ ／ ｋ ｇ ）し、空気で人工呼吸して実施した
。皮質電図（ＥＣｏＧ）及び動脈血圧を記録した。直腸温度を３６℃付近に保ち
、血中二酸化炭素レベルを３５〜４０トルの範囲に保った０人工呼吸を停止する
ことによって得られる仮死状態の３分前に、化合物を静脈経路でｌ ｍ １２．
／ ｋ ｇの容量で１０ｍｇ／ｋｇの薬量で投与したｍ ＥＣｏＧが消失する
までの潜伏期間を測定した。
結果：
この試験は、６００ｍｍＨＨの減圧にした２℃の室内に入れたマウスの生存時間
を最大３分間の期間に渡って測定して成る。６時間断食させたマウスを使用した
。試験の６０分前に被検化合物を０．２ｍρ／ ｌ Ｏｇの容量で１０ ｍ ｇ
／ ｋ ｇの薬量で腹腔内経路で投与した。
同じ条件にかけた対照用動物に対する処理した動物の百分率で表わす生存期間の
増大を記録した。
次の結果が得られた：
受動的回避における抗健忘作用
明るい区画と暗い区画とを有する箱の明るい区画の方に数匹のラットをそれぞれ
入れた。ラットは即座に暗い区画に避難し、その区画に入る際にラットに床の格
子から電気ショック（１ｍＡ１５秒）を与えた０次いで動物を３つのグループに
分けた。第１のグループ（対照用）にはさらに処理することはしなかった。第２
のグループには、電気ショックを与えた直後に健忘用の電気ショック処理（６０
ｍＡ、０．６ ｗａｓ、 ０．６ ｓ、）を適用した（電気ショック処理対照用
グループ）、第３のグループは、電気ショックを与えた直後に被検化合物を投与
したこと以外は第２のグループと同様である（処理グループ）。
２４時間後に動物を再び箱の明るい区画に入れ、暗い区画に入るまでの潜伏期間
（最大３００秒まで）を測定した。対照用グループにおいては、この時間がほぼ
３００秒だった。これに対して、電気ショック対照用グループははるかに迅速に
暗い区画に移動した（健忘効果）、抗健忘作用を有する化合物は前記潜伏期間を
増大させ、電気ショック処理をしていない対照用グループの潜伏期間と匹敵し得
る値まで潜伏期間を戻す。
この試験において、例１Ｏの化合物は、経口で２ｍｇ／ｋｇの薬量で、電気ショ
ック処理の抗健忘作用を逆転さ自発的変化の挙動は、ラットの挙動の本質的な特
徴であり、慣れた刺激と新たな刺激との間の選択の立場に置くとラットは後者を
選択するであろう、しかして、Ｙ字迷路の場合に、動物はすでに行ったことのあ
る道とは反対のまだ探険したことのない道を好ましく選択するであろう（自発的
変化）、この慣れたものと新たなものとの間の識別の能力は、１つの形の記憶（
短期間記憶又は作業配憶）の働きを含む、従って、自発的変化の成績からこのタ
イプの記憶の能力を評価することができる。
用いた方法は、ラットの中隔海馬コリン作動系の損傷によってラットに記憶欠陥
を作り、被検化合物がこの欠陥を逆転させることができるかどうかを調べて成る
。この場合、この欠陥は自発的変化挙動において評価される。損傷を受けた動物
は、偶然その選択を実施することがあるので、約５０％の変化挙動を持つ。
各実験は、対照用グループ、被損傷グループ及び被検化合物を与えたｌ又は２同
波損傷グループを含む、４日間、各ラットを１日１回、それぞれ２つの部分、即
ち強制選択及び自由選択に分けられた４回の試験にかけた。
各回の試験の３０分前に化合物を腹腔内経路で投与した。
例１０の化合物は中隔コリン作動損傷によって起こる記憶欠陥を腹腔内経路で１
〜１０ｍｇ／ｋｇの薬量範囲で逆転させた。
５） つゝ ・
この試験は、スプラグ・ダウリ一種ラット５匹のグループについて実施した。２
５℃の水を１５ｃｍの高さで含有させたプレキシガラス製縦形シリンダー（直径
１８ｃｍ、高さ４０ｃｍ）中に普通の状態の動物を１５分間入れた（−次水泳試
験）６次いでラットを３２℃に加熱した室内で１５分間乾燥させた。２４時間後
に、ラットを水を満たしたシリンダー内に再び入れ、合計不動期間を５分間に渡
って測定した。
化合物を試験の２４時間前、５時間前及び３０分前に継続的に腹腔内経路で投与
した。最初の投与は、−次水泳試験の直後で且つ動物を飼育箱に戻す直前に行な
った。
被処理グループの平均を、ダンネット（ｐａｎｎｅｔｔ）試験を用いて対照用グ
ループの平均と比較した。
結果：
国際調査報告