JP2007532612A - 14,15‐ジヒドロ‐20,21‐ジノレブルナメニン‐14‐オールの誘導体およびその適用 - Google Patents
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Abstract
〔上記式中Rは基‐AR′を表わし、ここでAはヘテロ原子を表わし、R′はC1‐C6のアルキル基、C1‐C6のアルケニル、C1‐C6のアルキニル、アリールアルキルからなる群より選択される基;‐式‐R1‐CO‐O‐R2を有するエステル;式‐R3‐CO‐NZYのアミド(YおよびZは一緒になって、場合により1以上のアルキル基で置換された、シクロアルキル基またはヘテロ環式基を形成しうる);少なくとも1つの式‐NZYのアミンで置換された、アルキル基、アルケニルまたはアルキニルからなる群より選択される基を表わす〕。本発明はまた、特に、うつ病、睡眠‐覚醒サイクル障害およびヒトの認知要素における症侯性前頭障害の治療および/または予防用の医薬組成物の製造用のための、上記新規誘導体の使用に関する。
Description
1/遺伝要因
近親者がうつ病にかかっているまたはかかったことがある者が、最もかかりやすい。彼らはうつ病を発症するリスクを15%有しているが、近親者がうつ病でない者はうつ病を発症するリスクが2〜3%にすぎない。
2/生化学要因
現在のうつ病研究は神経伝達物質に関する。こうして、セロトニン欠乏またはアンバランスが睡眠不足および食欲減少を起こし、更にはノルアドレナリンの減少が気力の喪失、快感の喪失に影響を及ぼすことがわかった。
3/環境要因
− 直鎖または分岐鎖の、C1‐C6のアルキル基、C1‐C6のアルケニル基、C1‐C6のアルキニル基、アリールアルキル基、例えばベンジル、アルコオキシアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群より選択される基;
− 式‐R1‐CO‐O‐R2のエステル(R1が、直鎖または分岐鎖の、C1‐C6のアルキル基、C2‐C6のアルケニル基またはC2‐C6のアルキニル基からなる群より選択される基を表わし、R2が、水素、直鎖または分岐鎖の、C1‐C6のアルキル基、C2‐C6のアルケニル基、C2‐C6のアルキニル基またはC3‐C12、有利にはC3‐C6またはC6‐C12のシクロアルキル基からなる群より選択される基を表わす);
− 下式‐R3‐CO‐N(Y)(Z)のアミド:
− 少なくとも1つの下式のアミン:
本発明の他の有利な態様によると、R′はヘテロアリールアルキル基を表わす。
a)右旋および/または左旋形(3α)の化合物;および
b)右旋および/または左旋形(16α)の化合物
化合物a)およびb)に存在する左旋性および右旋性ジアステレオマー2種の混合物は等モル割合で存在してもまたはしなくてもよい。
a)右旋および/または左旋形(3α,14α)の化合物;
b)右旋および/または左旋形(3α,14β)の化合物;
c)右旋および/または左旋形(14α,16α)の化合物;および
d)右旋および/または左旋形(14β,16α)の化合物
1)14,15‐ジヒドロ‐20,21‐ジノレブルナメニン‐14‐オールの製造:
14,15‐ジヒドロ‐20,21‐ジノレブルナメニン‐14‐オール化合物は、下記式(II)または(II′)の光学活性化合物の処理により製造される。
本発明による化合物は、NaHのような強塩基の存在下でO‐アルキル化またはN‐アルキル化により14,15‐ジヒドロ‐20,21‐ジノレブルナメニン‐14‐オールから、あるいは本発明に従い既に合成された化合物から製造される。
下記例1〜9において:
‐3位の水素原子と16位の水素原子はトランスである(結合は(3β,16α)または(3α,16β)である)。
‐14位において、αおよびβという用語は、水素ではなく、置換基に関するものである。
RMN 1H CDCl3(300MHz)δ(ppm):1.25(m,2H,‐CH2);1.27(t,3H,‐CH2CH3);1.79(m,2H,‐CH2);2.33(m,4H,2‐CH2);2.72(m,3H,‐CH2,‐CH);3.12(m,3H,‐CH2,‐CH);4.11(m,AB系,2H,‐COCH2,J=15.9Hz);4.22(q,2H,‐CH2CH3);5.77(m,1H,‐CHOH);7.15(m,芳香族2H,H);7.45(dd,1H,芳香族H,J=7.22Hz,J=1.55Hz);7.68(dd,1H,芳香族H,J=7.03Hz,J=1.69Hz).
RMN 1H MeOD(300MHz)δ(ppm):1.31(m,1H,‐CH);1.59(m,1H,‐CH);1.87(m,4H,2‐CH2);2.41(m,2H,‐CH2);2.71(m,2H,‐CH2);2.93(m,3H,‐CH2,‐CH);3.13(m,1H,‐CH);3.92(m,AB系,2H,‐COCH2,J=15Hz);5.70(m,1H,‐CHOH);7.07(m,芳香族2H,H);7.39(d,1H,芳香族H,J=7.1Hz);7.70(d,1H,芳香族H,J=7.9Hz).
化合物(Ib1)80mg(0.23mmol)をDMF5mlに溶解する。N‐メチルピペラジン31μL(1.2eq)、1‐(3‐ジメチルアミノプロピル)‐3‐エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCI・HCl)53mg(1.2eq)および1‐ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(HOBt・H2O)37mg(1.2eq)を加える。それを周囲温度で48時間攪拌し、反応混合液を濃縮する。残渣をCH2Cl2で溶解させ、有機相をNaHCO3の飽和溶液で洗浄する。それをMgSO4で乾燥させ、濾過および濃縮する。得られた黄色油状物を溶出シリカカラムによりCH2Cl2/MeOH95:5、次いでCH2Cl2/MeOH90:10混合液で精製する。結果は粘着性黄色粉末(Ic1)50mgである。収率:53%.融点:44‐48℃.
RMN 1H CDCl3(300MHz)δ(ppm):1.26(m,1H,‐CH2);1.60(m,1H,‐CH);1.82(m,4H,2‐CH2);2.34(m,6H,3‐CH2);2.42(m,3H,‐CH2,‐CH);2.75(m,3H,‐CH2,‐CH);3.04(m,3H,‐CH2,‐CH);3.42(m,2H,‐CH2);3.60(m,2H,‐CH2);4.19(m,AB系,2H,‐COCH2,J=13.5Hz);5.78(m,1H,‐CHOH);7.12(m,芳香族2H,H);7.44(d,1H,H芳香族);7.55(dd,1H,H芳香族).
RMN 1H(300MHz,CDCl3)δ(ppm):1.15‐1.35(m,2H);1.78‐2.02(m,4H);2.18‐2.40(m,2H);2.54‐2.89(m,3H);2.94‐3.21(m,3H);4.48‐4.73(m,2H);5.74(m,1H);7.13(m,2H);7.18‐7.38(m,5H);7.45(m,1H);7.54(m,1H).
オキシム アセトアミド209mg(2.82mmol)および60%NaH113mg(2.82mmol)を無水ジエチレンジオキシド10mlに溶解する。モレキュラーシーブスパチュラを加え、反応混合液を65℃に1時間加熱する。無水ジエチレンジオキシド10mlに溶解されたメチルエステル320mg(0.94mmol)をこの温度で加え、反応混合液を75℃に一夜加熱する。反応混合液を濃縮し、残渣をNaHCO3の不飽和溶液で溶解させ、それを摩砕および濾過する。得られた黄色固体物を溶出シリカカラムによりCH2Cl2/MeOH混合液(99:1)で精製する。2種エピマーを分離させる。主エピマー(Ig1)79mgを白色粉末の形で得る。収率:主エピマー23%,副エピマーは単離しなかった.融点:124‐125℃.
RMN 1H(300MHz,CDCl3)δ(ppm):1.21‐1.38(m,1H);1.60‐1.73(m,1H);1.75‐2.03(m,4H);2.29‐2.55(m,5H);2.65‐2.96(m,3H);2.98‐3.23(m,3H);4.68(d,1H,J=14.1Hz);4.80(d,1H,J=14.1Hz);5.83(m,1H);7.16(m,2H);7.46(m,1H);7.59(m,1H).
本化合物を2種エピマーの形で得る:ベージュ色固体物(Ih1)111mgおよびベージュ色固体物(Ih2)100mg.収率61%((Ih1)32%および他のエピマー29%).
RMN 1H(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.22‐1.38(m,1H);1.78‐2.18(m,6H);2.21‐2.41(m,2H);2.61(m,1H);2.71‐2.85(m,2H);2.97‐3.20(m,3H);3.56‐3.82(m,4H);5.61(m,1H);7.14(m,2H);7.44(m,1H);7.52(m,1H).
融点:129‐132℃.
4‐(2‐クロロエチルモルホリン)の塩酸塩5.0g(26.9mmol)を蒸留水16mlに溶解する。炭酸カリウム(K2CO3)15gを少しずつ加える。水溶液を酢酸エチル(AcOEt)で5回抽出する。乾燥をMgSO4で行い、有機相を濾過および濃縮する。
得られた結果は、透明黄色油状物の形をとる4‐(2‐クロロエチルモルホリン)3.37gである。
収率:84%
化合物(1)500mg(1.86mmol)を無水DMF20mlに懸濁する。60%NaH90mg(1.2eq)を加え、周囲温度で45分間攪拌する。無水DMF10mlに溶解された4‐(2‐クロロエチル)モルホリン558mg(2.0eq)、次いでヨウ化ナトリウム140mg(0.5eq)を加える。それを45℃で8時間攪拌し、次いで60%NaH90mg(1.2eq)、無水DMF2mlに溶解された4‐(2‐クロロエチル)モルホリン558mg(2.0eq)およびヨウ化ナトリウム280mg(1.0eq)を同温度で加える。加熱を18時間続け、次いで60%NaH90mg(1.2eq)、無水DMF2mlに溶解された4‐(2‐クロロエチル)モルホリン558mg(2.0eq)およびヨウ化ナトリウム280mg(1.0eq)を再び加える。攪拌を45℃で24時間続ける。反応混合液を濃縮し、残渣をCH2Cl2で溶解させる。有機相を水で3回洗浄する。それをMgSO4で乾燥させ、濾過および濃縮する。得られた残渣をEt2Oで溶解させ、不溶性物質を濾過し、濾液を濃縮する。得られた褐色油状物を溶出シリカカラムによりCH2Cl2/MeOH/NH2OH(99:0.5:0.5)混合液で精製する。
2種のエピマーを得る:粘着性黄色固体物(Ie1)340mgおよび黄色固体物(Ie2)29mg.収率:52%((Ie1)48%および(Ie2)4%).
(Ie1):
RMN 1H(300MHz,CDCl3)δ(ppm):0.86(m,1H);1.18‐1.40(m,1H);1.78‐1.92(m,4H);2.21‐2.41(m,2H);2.48‐2.92(m,9H);2.98‐3.15(m,3H);3.59(m,1H);3.70‐3.92(m,5H);5.62(m,1H);7.08‐7.21(m,2H);7.44(m,1H);7.63(m,1H).
融点:116‐118℃.
(Ie2):
RMN 1H(300MHz,CDCl3)δ(ppm):1.12‐1.32(m,1H);1.79‐2.82(m,16H);2.95‐3.21(m,3H);3.43‐3.80(m,6H);5.69(bs,1H);7.11(m,2H);7.34‐7.52(m,2H).
融点:91‐93℃.
プレパラティブ液体クロマトグラフィー法:
カラム:250×20mm CHIRACELROD-H 5μm
移動相:アセトニトリル
流速:20ml/min
検出:UV300nm
温度:25℃
分析液体クロマトグラフィー法:
カラム:250×4.6mm CHIRACELROD-H 5μm
移動相:アセトニトリル
流速:1.0ml/min
検出:UV230nm
温度:25℃
結果:
下記の2種エナンチオマー(Ie1a)および(Ie1b)を出発生成物582mgから得る(表1)。
RMN 1H(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.18‐1.35(m,1H);1.50‐1.71(m,1H);1.75‐1.93(m,4H);2.32‐2.83(m,11H);2.91‐3.17(m,3H);3.38(m,2H);3.55‐3.72(m,4H);3.99(d,1H,J=14.57Hz);4.12(d,1H,J=14.57Hz);5.69(m,1H);7.13(m,3H);7.35‐7.52(m,2H).
RMN 1H(300MHz,CDCl3)δ(ppm):1.18‐1.38(m,3H);1.78‐2.81(m,17H);2.93‐3.21(m,3H);3.40‐3.57(m,1H);3.61‐3.78(m,3H);5.18‐5.40(m,1H);7.03‐7.21(m,2H);7.31‐7.64(m,2H).
分子は:
1)Balb/cマウスの青斑核(LC)でタンパク質の発現を活性化しうる能力;
2)チロシンヒドロキシラーゼ(TH)の表現型が処置により回復される細胞を相当数もたらす能力;
の相関として選択された。
同系交配Balb/c種のマウスの青斑核(LC)でチロシンヒドロキシラーゼ(TH)の発現増加を誘導しうる能力を考慮して、一般式の全分子(例)を半ビボで合成および分離した。“休眠”ノルアドレナリン作動性細胞を出現させうる、末梢法で投与された分子の能力を顕在化させられるとして、この遺伝モデルが以前に実証された(Ref.1および2)。下記表2がこのスクリーニングの結果の例を示している。
‐分子(Ie1)は経口で活性である;
‐この活性は腹腔内(i.p.)法および経口(p.o.)法によると用量依存性である。50%有効(DE50)用量は各々0.5および1.5mg/kgである。好ましい例で分子は、式(1)のその直接合成前駆体より30倍高い活性である(Ref.4、5および6参照)。
‐化合物(1)の存在下で化合物(Ie1)のi.p.投与後に、合成前駆体は検出されない;
‐同時p.o.投与後に、化合物(Ie1)は大脳濃度の89%を占め、化合物1は11%を占めるにすぎない;
‐化合物(Ie1)について、大脳濃度/肝臓濃度比は2種の投与法で同一である(各々0.41および0.49)。
Claims (26)
- 下記式(I)を満たす化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーおよびそれらの混合物を含む、その薬学上許容される塩の1種:
− 直鎖または分岐鎖の、C1‐C6のアルキル基、C1‐C6のアルケニル基、C1‐C6のアルキニル基、アリールアルキル基、アルコオキシアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群より選択される基;
− 式‐R1‐CO‐O‐R2のエステル(R1が、直鎖または分岐鎖の、C1‐C6のアルキレン基、C2‐C6のアルケニレン基またはC2‐C6のアルキニレン基からなる群より選択される基を表わし、R2が、水素、直鎖または分岐鎖の、C1‐C6のアルキル基、C2‐C6のアルケニル基、C2‐C6のアルキニル基、、またはC3‐C12のシクロアルキル基からなる群より選択される基を表わす);
− 下式のアミド:
− 少なくとも1つの下式のアミン:
で置換された、直鎖または分岐鎖の、C2‐C6のアルキル基、C2‐C6のアルケニル基またはC1‐C6のアルキニル基からなる群より選択される基〕。 - R′が式R1‐CO‐O‐R2の基を表わし、ここでR1がC1‐C6のアルキレン基、有利には‐CH2‐基を表わす、請求項1に記載の化合物。
- R2が水素原子またはC1‐C6のアルキル基を表わす、請求項1または2に記載の化合物。
- R′がヘテロアリールアルキル基を表わす、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- 3位の水素原子と16位の水素原子がトランス位をとり、14位の基Rがαまたはβ形であってよい、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- 式(I)の化合物またはその薬学上許容される塩の1種が、ラセミまたは光学活性混合体の形態である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- 式(I)の化合物またはその薬学上許容される塩の1種が、式(I)の下記化合物:
a)右旋および/または左旋形(3α)の化合物;および
b)右旋および/または左旋形(16α)の化合物
から選択され、これら化合物a)およびb)に存在する左旋性および右旋性ジアステレオマー2種の混合物が等モル割合で存在しているかまたは存在していない、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。 - 式(I)の化合物またはその薬学上許容される塩の1種が、式(I)の下記化合物:
a)(3α,14α)形の化合物;
b)(3α,14β)形の化合物;
c)(14α,16α)形の化合物;および
d)(14β,16α)形の化合物
から選択される、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。 - 式(I)の化合物またはその薬学上許容される塩の1種が、固定相がトリス(2,5‐ジメチルフェニルカルバメート)セルロースがグラフト化されたシリカゲル粒子から構成され、用いられる移動相がアセトニトリルであるカラムを用いて、エナンチオマー混合物(Ie1)がHPLCクロマトグラフィーに付されたとき、その第二溶出化合物であるエナンチオマー(Ie1b)を表わす、請求項12に記載の化合物。
- 薬剤として用いるための、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物および薬学上許容される賦形剤を含んでなる、医薬組成物。
- うつ病の治療および/または予防用の医薬組成物の製造のための、請求項14に記載の化合物または請求項15に記載の組成物の使用。
- 大うつ障害の治療および/または予防用の医薬組成物の製造のための、請求項14に記載の化合物または請求項15に記載の組成物の使用であって、化合物(I)の基Rが可能であれば水素原子も表わし、かつ炭素14および炭素15間に二重結合が存在する、使用。
- 双極性うつ病または統合失調症の治療および/または予防用の医薬組成物の製造のための、請求項13または14に記載の化合物または請求項15に記載の組成物の使用であって、化合物(I)の基Rが可能であれば水素原子も表わし、かつ炭素14および炭素15間に二重結合が存在する、使用。
- 覚醒‐睡眠サイクル障害または睡眠障害の治療および/または予防用の医薬組成物の製造のための、請求項13または14に記載の化合物または請求項15に記載の組成物の使用であって、化合物(I)の基Rが可能であれば水素原子も表わし、かつ炭素14および炭素15間に二重結合が存在する、使用。
- 覚醒‐睡眠サイクル障害または睡眠障害が、低覚醒または特徴的過眠症(ナルコレプシー)からなる群より特に選択される、請求項19に記載の使用。
- 症侯性前頭障害の認知面の治療および/または治療用予防のための医薬組成物の製造のための、請求項13または14に記載の化合物または請求項15に記載の組成物の使用であって、化合物(I)の基Rが可能であれば水素原子も表わし、かつ炭素14および炭素15間に二重結合が存在する、使用。
- 症侯性前頭障害の認知要素が、アルツハイマー病またはパーキンソン病と関連した前痴呆および痴呆症状、または行動疾患から選択される、請求項21に記載の使用。
- 前記行動疾患が、注意力問題、性格問題(ADHD型:“注意力不足‐活動過剰”Ref.21)から選択される、請求項22に記載の使用。
- 特に老化またはアルツハイマー病およびパーキンソン病と関連した記憶障害の治療および/または予防用の医薬組成物の製造のための、請求項21に記載の使用。
- 前記化合物が経口、静脈内、腹腔内または筋肉内経路により投与される、請求項16〜24のいずれか一項に記載の使用。
- 前記化合物が、治療される患者に20〜60mgの用量で毎日投与される、請求項16〜25のいずれか一項に記載の使用。
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