KR970005299B1

KR970005299B1 - 20,21-디노르에버나메닌(dinoreburnamenine)의 신규치환 유도체, 그의 제조방법 및 이 방법으로 얻는 신규 중간체, 약제로서의 그의 용도 및 그를 함유하는 제약 조성물

Info

Publication number: KR970005299B1
Application number: KR1019890701374A
Authority: KR
Inventors: 누르귄 악토구; 프랑스와 클레망스; 끌로드 오베랑데
Original assignee: 로우셀 우크라프; 위베르 프리델
Priority date: 1987-11-19
Filing date: 1988-11-16
Publication date: 1997-04-15
Also published as: ATE100102T1; HUT53103A; FR2623501A1; KR890701584A; AU621074B2; JPH02502187A; RU2043353C1; FR2623501B1; US5332748A; HU886767D0; DE3887102T2; US5093337A; UA26443A; WO1989004830A1; ZA888663B; AU2729588A; HU204824B; PT89029A; PT89029B; ES2061712T3

Abstract

내용없음.

Description

20,21-다노르에버나메닌(dinoreburnamenine)의 신규치환 유도체, 그의 제조방법 및 이 방법으로 얻는 신규 중간체, 약제로서의 그의 용도 및 그를 함유하는 제약 조성물

본 발명은 20,21-다노르에버나메닌(dinoreburnamenine)의 신규치환 유도체, 그의 제조방법 및 이 방법으로 얻는 신규 중간체, 약제로서의 그의 용도 및 그를 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 대상은 하기 일반식(I)의 신규 화합물, 가능한 모든 그의 라세미체 또는 광학 활성 이성질체 및 그의 무기산 또는 유기산 부가염이다.

상기식에서, R₁, R₂및 R₃는 동일하거나 상이하고, 수소원자, 할로겐원자, 1 내지 5개 탄소 원자를 함유하는 알킬 또는 알콕시 라디칼, 히드록시, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노, 알킬 라디칼이 1 내지 5개 탄소원자를 함유하는 알킬아미노 또는 디알킬아미노, 또는 아실 라디칼이 최대 6개 탄소원자를 함유하는 지방산의 전기를 나타내는 아실아미노 라디칼을 나타내고, R₁, R₂및 R₃는 동시에 수소원자를 나타낼 수 없으며,

을 나타낸다.

일반식(I)의 화합물에 있어서, 3번 위치의 수소원자 및 16번 위치의 수소원자는 각기 알파 및 베타 위치 중 하나 또는 둘을 점유하며 이는 시스 및 트란스 부분 입체 이성질체의 존재를 결정한다. 또한 14번 위치의 히드록시 라디탈은 일반식(I)의 화합물에서

를 나타내는 경우 α 또는 β형태로 존재할 수 있다.

R₁, R₂및 R₃가 알킬 라디칼을 나타내는 경우 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필 리디칼이 바람직하나 n-부틸, 이소부틸 또는 n-펜틸 라디칼을 나타낼 수도 있다.

R₁, R₂및 R₃가 알콕시 라디칼을 나타내는 경우, 메톡시 또는 에톡시 라디칼이 바람직하나 1급, 2급 또는 3급 프로폭시, 이소프로폭시 또는 부톡시 라디칼을 나타낼 수도 있다.

R₁, R₂및 R₃가 할로겐을 나타내는 경우, 염소 원자가 바람직하나 불소, 브롬 또는 요오드 원자를 나타낼수도 있다.

R₁, R₂및 R₃가 알킬아미노 라디칼을 나타내는 경우, 메틸아미노, 에틸아미노 또는 프로필아미노 라디칼이 바람직하다.

R₁, R₂및 R₃가 디알킬아미노 라디칼을 나타내는 경우, 디메틸아미노 또는 디에틸아미노 라디칼이 바람직하다.

R₁, R₂및 R₃가 아실아미노 라디칼을 나타내는 경우, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노 또는 부티릴아미노라디칼이 바람직하다.

일반식(I)의 화합물의 무기산 또는 유기산 부가염으로는, 예를들면 다음과 같은 산으로 형성되는 염이 있을 수 있다: 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 황산, 인산, 프로피온산, 아세트산, 포름산, 벤조산, 말레산, 푸마르산, 숙신산, 타르타르산, 시트르산, 옥살산, 글리옥실산, 아스파르트산, 아스코르브산, 알킬모노술폰산(예, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 프로판술폰산), 알킬디술폰산(예, 메탄디술폰산, α,β-에탄디술폰산), 아릴모노술폰산(예, 벤젠술폰산), 및 아릴디술폰산.

특히 본 발명은 R₁, R₂및 R₃가 동일하거나 상이한 것으로서, 수소원자 또는 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에콕시 라디칼, 염소원자, 히드록시, 트리플루오로메틸 또는 니트로 라디칼을 나타내는 것을 특징으로 하는 일반식(I)의 화합물, 그의 무기산 또는 유기산 부가염 뿐만아니라 가능한 모든 그의 라세미체 또는 광학적활성 이성질체에 관한 것이다. 또한 본 발명은 특히 3개 치환체 R₁, R₂및 R₃중 어느 하나가 10또는 11번 위치에서 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시 라디칼, 염소원자, 히드록시, 트리플루오로메틸 또는 니트로 라디칼을 나타내고 나머지 2개 치환체가 수소원자를 나타내는 것을 특징으로 하는 일반삭(I)의 화합물, 그의 무기산 또는 유기산 부가염 뿐만아니라 모든 가능한 그의 라세미체 또는 광학적 활성 이성질체에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 특히 3개 치환체 R₁, R₂및 R₃중 2개가 9, 10 또는 11번 위치에 염소원자, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시 라디칼을 나타내고 나머지 제3의 치환체가 수소원자를 나타내거나, R₁, R₂및 R₃가 상기의 위치에서 3개 모두, 염소원자 또는 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시 라디칼을 나타내는 것을 특징으로 하는 일반식(I)의 화합물, 그의 무기산 또는 유기산 부가염 뿐만 아니라 모든 가능한 그의 라세미체 또는광학적 활성 이성질체에 관한 것이다.

본 발명은 특히 3번 위치의 수소원자 16번 위치의 수소원자가 트란스인 것을 특징으로 하는 일반식(I)의 화합물, 그의 무기산 또는 유기산 부가염 뿐만아니라 모든 가능한 그의 라세미체 또는 광학적 활성이성질체 및

을 나타내는 것을 특징으로 하는 일반식(I)의 화 합물, 그의 무기산 또는 유기산 부가염 뿐만아니라 모든 가능한 그의 라세미체 또는 광학적 활성 이성질체에 관한 것이다.

본 발명의 바람직한 일반식(I)의 화합물은 하기 화합물 및 그의 무기산 또는 유기산 부가염이다.

-[(+)(14α,16α)]-14,15-디히드로-10-메톡시-20,21-디노드에버나메닌-14-올,

-[(±)(14α,16α)]-14,15-디히드로-11-메틸-20,21-디노트에버나메닌-14-올,

-[(±)(16α)]-11-클로로-20,21-디노르에버나메닌,

-[(±)(16α)]-11-메톡시-20,21-디노르에버나메닌,

-[(±)(16α)]-11-메틸-20,21-디노르에버나메닌,

본 발명은 또한 하기 일반식(II)의 화합물

(상기 식에서, R₁, R₂및 R₃은 상기한 바와 같음)을 환원시켜 일반식(I)에서,

이

을 나타내는 일반식(I_A)의 대응하는 화합물을 얻고 필요한 경우 상기 일반식 (I)를 탈수시켜 일반식(I_A)에서,

를 나타내는 일반식(I_B)의 대응하는 화합물을 얻은 후 필요할 경우 상기 일반식(I_B)의 화합물을 환원시켜 일반식(I)에서

가

를 나타내는 일반식(I_C)의 대응하는 화합물을 얻고, 필요한 경우 얻은 상기 일반식(I)의 화합물을 무기산 또는 유기산으로 처리하여 염을 형성시키는 것을 특징으로 하는 일반식(I)의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.

본 발명을 실시키 위한 바람직한 조건으로서, 상기 공정은 하기 방법으로 행한다.

일반식(II)의 화합물의 일반식(I_A)의 화합물(단, 이 식에서

을 나타냄)로의 환원은 수소화물, 특히 혼합 수소화물, 예를들면 리튬 및 알루미늄의 혼합 수소화합물, 나트륨 및 알루미늄의 디에틸 수소화물, 수소화붕소나트륨, 수소화붕소리튬 또는 수소화디이소부틸알리미늄을 사용하여 행한다.

-일반식(I_A)로부터 출발하여 일반식(I_B)의 화합물 (단 식에서

을 나타냄)을 얻기 위해 사용되는 탈수 제로는 산, 예를들면 염산, 브롬화수소산, 황산, 아세트산, 파라톨루엔술폰산, 메탄술폰산 또는 상기 산의 유 도체, 예를들면, 촉매량으로 사용된 트리플루오로메탄술폰산 구리가 있다.

R₁, R₂및 R₃가 아실아미노 라디칼을 나타내는 일반식(I_B)의 화합물은 적당하다면 아실기를 제거시키기 위하여 염기성 가수분해를 행한다.

사용될 수 있는 염기로는 무기 염기, 예를들면 수산화나트륨 또는 수산화칼륨이 바람직하다.

-일반식(I_B)의 화합물에서 일반식(I_C)의 화합물(단, 이 식에서

을 나타냄)을 얻기 위해 사용되는 환원제는 플라티늄 또는 팔라듐과 같은 촉매 존재하의 수소이다.

-3번 위치의 수소의 16번 위치의 수소가 시스 또는 트란스 위치인 일반식(I)의 화합물은 대응하는 입체 이성질체 형태를 갖는 일반식(II)의 화합물로부터 얻는다.

-일반식(I)의 화합물(단, 이식에서

은 측 방향에 OH가 존재하는

를 나타냄)은 일반식(I)의 화합물 (단, 이식에서

은 횡방향에 OH가 존재하는

를 나타냄)을 산 매질 중에서의 에피머화에 의해 얻는다.

-일반식(I)의 화합물의 광학적 활성체는 통상의 방법 즉, 일반식(II)의 라세미체 화합물을 분할하여 일반식(II') 3α의 화합물 및 일반식(II) 16α의 화합물을 얻고 이를 상기한 바와 같이 환원 및 탈수반응 시 화합물(I_A),(I_B),(I_C) 3α에 각각 대응하는 일반식(I'_A),(I'_B),(I'_C)의 화합물 및 화합물 (I_A),(I_B),(I_C)16α에 각각 대응하는 화합물 (I_A),(I_B),(I_C)를 얻거나 또는 일반식(I)의 라세미체 화합물을 직접 분활하여 제조할 수 있다.

-광학적 활성 화합물은, 예를들면(+) (-)디-0,0'-피발로일 D-또는 L-타르타르산을 사용하는 것이 바람직하다.

상기 정의한 일반식(I)의 화합물 및 그의 산 부가염은 흥미로운 약리학적 성질을 나타낸다.

몇몇 화합물은 특히 a-2-아드레날린 수용체에 대한 친화력을 나타낸다.

또한, 몇몇 화합물은 흥미로운 향정신성 특성(nootropeproperties) (항기억상실증 효과, 및 중격 콜린작용결핍으로 인한 상해 후 기억상실로 부터의 반전), 항우울증, 뉴론의 보호, 항산소결핍증 항허혈 성질을 나타낸다.

이러한 성질을 치료에 있어서 이들의 이용을 정당화하며, 따라서 본 발명은 약제로서의 일반식(I)에 의해 상기 정의한 바와 같은 화합물에 관한 것이며, 상기 일반식(I)의 화합물은 상기 일반식(I)의 화합물의 제약학적으로 허용되는 무기산 또는 유기산 부가염 뿐만 아니라 모든 가능한 라세미체 또는 광학적 활성 이성질체 형태로 존재한다.

좀 더 구체적으로 본 발명은 약제로서의 하기 화합물(I) 및 그의 제약학적으로 허용되는 무기산 또는 유기산 부가염에 관한 것이다.

-[(±)(14α,16α)]-14,15-디히드로-10-메톡시-20,21-디노르에버나메닌-14-올,

-[(±)(14α,16α)]-14,15-디히드로-11-메틸-20,21-디노르에버나메닌-14-올,

-[(±)(16α)]-11-클로로-20,21-디노르에버나메닌,

-[(±)(16α)]-11-메톡시-20,21-디노르에버나메닌,

-[(±)(16α)]-11-메틸-20,21-디노르에버나메닌,

약제로서 본 발명의 대상 물질은 산소 결핍 또는 허혈로 인한 대뇌기능부전, 기억 및 주의 집중의 장해에 사용할 수 있다. 이들은 또한 항우울제로서 사용할 수 있다.

본 발명은 상기 정의한 약제를 주요 유효 약제로 함유하는 제약 조성물도 포함한다.

이들 제약 조성물은 경구 또는 직장경로, 비경구 또는 피부 및 점막 상에 국소 도포와 같은 국소 경로에 의해 투영할 수 있다. 이들 조성물은 고체 또는 액체일 수 있고 의약에서 널리 사용하고 있는 제형, 예를들면 순수한 정제 또는 당 피복 정제, 겔럴제(gelules), 과립제, 좌약, 주사가능제제, 연고제, 크림제, 겔제 및 에어로졸 제제로 존재하고 이들은 통상의 방법에 의해 제조한다. 유효 성분은 제약 조성물에 일반적으로 사용하는 부형제, 예를들면 탈크, 아라비아 검, 락토스, 전분, 스테아르산 마그네슘, 코코아버터, 수용성 또는 불수용성 부형제, 동물성 또는 식물성 지방 물질, 파라핀 유도체, 글리콜, 다양한 습윤제, 분산제 또는 유제, 및 방부제와 함께 제제화할 수 있다.

투여량은 약제의 종류, 치료 대상의 환자 및 질환상태에 따라서 변할 수 있으며, 예를들면 경구 경로에 의한 것일 경우 성인에 있어 1일 10내지 200mg일 수 있다.

또한 본 발명은 일반식(I_A)의 화합물 제조에 유용한 중간체인, 하기 일반식(II)의 화합물을 제외한 일반식(II)의 신규 화합물에 관한 것이다.

위 식에서 R 및 R'는 동일하거나 상이하고 히드록시 또는 메톡시 라디칼을 나타낸다.

일반식(II_A)의 화합물은 벨기에 왕국 특허 제764166호의 일반식(I)의 화합물에 해당된다.

일반식(II)의 화합물은 전술한 일반식(I)의 화합물의 약리학적 성질들 중 어느 정도를 나타낼 수 있다.

일반식(II)의 화합물은 출발물질로 하기 일반식의 2,3,4,6,7,12-헥사히드로 인돌로(2,3-a)퀴놀리진을 사용하여 데에틸에버나모닌(deethyleburnamonine)에 대해서 프랑스공화국 특허 제2168853호에 기재된 방법에 의해서 제조된다. 따라서 본 발명의 20,21-디노르에버나메닌의 치환 유도체는 2,3,4,6,7,12-헥사히드로인돌로(2,3-a)퀴놀리진에 대응하는 치환 유도체로 부터 제조한다.

일반적(II)의 화합물의 제조를 위한 또 다른 방법은 하기 일반식의 화합물을 니트로회 반응을 행하여 하기 일반식(II_A)의 화합물을 얻고,

(위 식에서 Z는 수소원자를 나타낸다. )

필요한 경우 이를 환원시켜 하기 일반식(II_B)의 하합물을 얻고,

필요한 경우 이 생성물을 알킬화 또는 아실화 반응을 행하거나, 또는 디아조늄염으로 전환시킨후 이로 부터 하기 일반식(II_C)의 유도체를 공지 방법에 의해 제조한 후,

(위 식에서 Z₁은 히드록시 라디칼 또는 할로겐 원자를 나타낸다. )

필요할 경우, 이를 Z₁이 알콕실 또는 알킬 라디칼을 나타내는 대응하는 유도체로 전환시킨다.

일반식(II)의 화합물 제조를 위한 대응하는 실시예는 이 이후 실험부에 기재한다. 본 발명은 하기 실시예로 설명되나, 이실시예가 본 발명을 제한 하는 것이 아니다.

[(±)(14α,16α)]-11-클로로-14,15-디히드로-20,21-디노르에버나메닌-14-올(트란스, dl)

톨루엔 50cm²중의 (±) (16a) 11-클로로-20,21-디노르에버나메닌-14(15H)-온 4,6g의 용액을 -10℃로 냉각하고 톨루엔 중의 디에틸 -알루미늄 이수화물 2.36M 용액 12cm³을 매개물의 온도를 약 -5℃로 유지하면서 천천히 첨가했다. 0℃에서 30분간 동안 교반 후 물을 첨가하여 과량의 환원재를 분해시키고 이어서 물 100cm³을 첨가하고 얻은 현탁액을 16시간 동안 교반하였다. 현탁액을 분리하고 중성 pH의 세척수를 얻을 때까지 물로 철저히 세척하고 감압하에 100℃에서 건조시키고 염화메틸렌 및 메탄올(2:1)의 혼합물에 용해하고 여과하고 건조시켰다. 잔류물을 메탄올-5N 수산화나트륨 혼합물(100cm³-30cm³)로 처리하고 15시간 동안 환류시켰다. 침점물을 분리하고 물로 세척하고 환류하에서 수회 메탄올로 처리하고 건조시키고 목적 생성물 2.5g을 얻었다. 융점=257℃

NMR 스펙트럼(DMSO 250 MHz ppm):

측방향의 OH를 갖는 이성질체

5.90 :

적도의 OH(2%)를 갖는 이성질체의 흔적

5.53 :

실시예 2

[(±)(16α)]-11-클로로-20,21-디노르에버나메닌(트란스,dl) 및 그의 중성 푸마르산염

툴루엔 40cm³중의 [(±)(14α,16β)]-11-클로로-14,15-디히드로-20,21-디노르에버나메닌-14-올, 술폰산파리톨루엔 40mg을 15시간 동안 환류시켰다, 여과 후 불용성 부분을 염화메틸렌으로 세척하고 여액을 건조상태로 농축하였다, 잔류물을 용출제로 에틸아세테이트-염화메틸렌 혼합물(1-1)을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하고 원하는 생성물 1.2g을 얻었다, 융점=118℃

나중 생성물 1.16g을 무수 에탄올 50cm'중에서 용해하고 3시간 동안 교반시키면서 푸마르산 472mg을 첨가하였다. 분리 및 에탄올로 재결정시킨 후 중성 푸마르산염 1.06g을 얻었다. 융점=215℃

NMR 스팩트럼(CDCI₃250 MHz ppm):

5.11 (dd) J=2 및 7.5: 인돌의 β 위치의 에틸렌 H

6.88 (dd) J=2 및 7.5: 인돌의 α 위치의 에틸렌 H

실시예 3

[(±)(14β)]-10-클로로14,15-디히드로-20,21-디노르에버나메닌-14-올(시스, dl)

툴루엔 50cm³중의 (±) 10-클로로-20,21-디노르에버나메닌-14(15H)-온5,5g을 0℃로 냉각하고 디에틸-알루미늄-니트륨 이수화물의 용개 14cm³을 0℃에서 1시간 동안 교반과 함께 한 방울씩 적가하였다. 이어서 물 50cm³을 0℃에서 매우 천천히 첨가하고, 얻은 현탁액을 1시간 동안 계속 교반했다. 분리 후 물로 철저히 세척하고 조생성물 4.73g을 얻었다. 융점=244℃

상기 생선물 2.4kg을 테트라히드로푸란 50cm³로 부터 재결정하고 -20℃ 까지 냉각하고 분리하고 감압하에 건조시키고 생성물 1.7g을 얻었다. 융점=251℃

이 생성물을 염화메틸렌-메탄을 혼합물을 사용하여 용해시키고 여과하고 건조시켰다. 얻은 고체를 메탄을 50cm³로 세척 하였다. 70℃에서 감압하에서 건조시킨 후 생성물 1.42g을 얻었다(적도의 OH를 가짐). 융점=252℃

NMR 스팩트럼(DMSO 250 MHz ppm)

조생성물=85 내지 90%의 축방향의 OH에 대해 10내지 15%의 적도의 OH를 함유하는 혼합물

5.54(dt) :

축방향의 -OH 0.63(m) : 1H

5.90 (m) :

적도의 -OH 1.3 내지 3.2 : 기타 양성자

4.17 및 4.11 :

시스 접합 -N

6.48(d) : OH

7.06(dd): H₆인돌

7.41(d): H₄인돌

7.66(d): H₇인돌

7.50(d) :

실시예 4

[(±)(16β)]-10-클로로-14,15-디히드로-20,21-디노르에버나메닌-14-올(트란스, dl)

[(±)(16β)]-10-클로로-20,21-디노르에버나메닌-14(15H)-온 7,5g을 툴루엔 100cm³중에 용해하고 톨루엔 중의 디에틸-알루미늄-니트륨 이수화물 용약(1.8M) 19.5cm³을 0℃에서서 한 방울씩 적가했다. 이어서 혼합물을 0℃ 에서 1시간 동안 교반을 지속시켰다. 이어서 여기에 물을 5℃ 이상으로 상승없이 매우 천천히 첨가하고 15분간 교반을 지속시켰다. 침전물을 분리하고 물로 철저히 세척하고 감압하에서 70⁰C에서 건조시키고 적도의 OH를 갖는 이성질체에 해당하는 조생성물 7.46g을 얻었다. pH를 수산화나트륨의 첨가에 의해 10으로 만들고 이어서 분리하고 물로 세척했다. 생성물 2.8g을 얻었다. 테트라히드로푸란으로 2회 재결정하고 기대 생성물 760mg을 얻었다. 모액을 건조상태로 농축하고 잔류물을 N염산으로 처리하고 알킬화하고 앞서와 같이 재결정하고 목적 생성물 1.03g을 회수했다.

NMR 스팩트럼(DMSO 250 MHz ppm)

적도의 OH

5.89(m):

적도의 OH

6.27 (d,J=7):측방향의 OH

7.05 (d, d, J=2 및 8.5): H₆-인돌

7.39 (d, J=2) : H₄-인돌

7.44 (d, J=8.5): H₇-인돌

1.1 내지 3.1: 기타 양성자

실시예 5

[(±)(16α)]-10-클로로-20,21-디노르에버나메닌(트란스, dl)의 헤미푸마르산염

툴루엔 100cm³중의-[(±)(14α,16α)]-10-클로로-14,15-디히드로-20,21-디노르에버나메닌-14-올 6g으로 현탁액을 제조하였다. 파라톨루엔-술폰산 300mg을 단번에 첨가하고 전체를 10시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각한 후 불용성 부분을 분리하고, 에틸아세테이트로 세척하고 여액을 건조상태로 만들었다. 잔류물을 중탄산나트륨 50cm³중에서 처리하고, 분리시키고 물로 철처히 세척하고 감압하에 건조시키고 이어서 용출제로 염화메틸렌-메탄올 혼합물(97-3)을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피 시키고 염기 형태로 생성물 3.9g을 단리시켰다. 융점=151℃

나중 생성물 1.5g을 에틸 아세테이트-이소프로판을 혼합물(8-2)중에 용해하고 푸마르산 305mg을 첨가하고 실온에서 1시간 30분 동안 교반을 저속시켰다. 분리 후, 에틸아세테이트 50cm³및 이어서 이소프로판을 25cm³로 세척하고 감압 하에 70℃에서 건조시키고 1.57g을 얻었다. 융점=241℃

NMR 스팩트럼(CDCI₃250 MHz ppm):

5.10 (d, d)J=2 및 7.5 : N의 베타 위치의 에틸렌 H들

6.89 (d, d)J=2 및 7.5 : N의 베타 위치의 에틸렌 H들

7.09 (d, d)J=2 및 8.5 : H₆인돌

7.2 ( d, J=2) : H₄인돌

1.3 내지 3.2 : 기타 양성자

실시예 6

(±)-10-클로로-20,21-디노르에버나메닌(시스, dl)의 헤미푸마르산염

-[(±)(14β)]-10-클로로14,15-디히드로-20,21-디노르에버나메닌-14-올 1.6g을 초산 20cm³중에 용해하고 2시간 동안 환류시켰다. 용액을 농축하고 물을 첨가하고 이를 진한 수산화나트륨을 사용하여 pH 10으로 염기성화시켰다. 얻은 침전물을 크실렌50cm³중에서 수희 처리하고 이어서 감압하에 80℃에서 농축하였다. 자료물을 용출제로 염화메틸렌-메탄올 혼합물(95-5)를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하고 생성물 1.01g을 염기의 형태로 단리시켰다. 나중 생성물 1g을 에킬아세테이트-이소프로판을 혼합물(20-10)중에 용해하고 푸마르산 204mg을 실온에서 48시간 도안 교반하고 함께 첨가하였다. 분리 후 이소프로판을 10cm³및 이어서 에틸아세테이트 20cm³로 세척을 행하였다. 감압하에 70℃에서 건조시킨 후 목적 생성물 750mg을 얻었다, 융점=188℃

NMR 스팩트럼(DMSO 250 MHz ppm):

4.53 (m) : CH-시스 결합 N

5.41 (d, d, Jr 6 및 8): CH=CH-N

7.31 (d, Jr 8) :N-CH=CH

7.14 (d, d, J=2.5 및 9): H₆인돌

7.48 (d, J 약 25): H₄인돌

7.61 (d, J=9): H₇인돌

0.6 내지 3.3 : 기타 양성자

6.6(s) : 푸마르산의 에틸렌 H

실시예 7

[(±)(14β,16β)]-14,15-디히드로-11-메틸-20,21-노르에버나메닌-14-올(트란스, dl)

[(±)(16α)]-11-메틸-20,21-디노르에버나메닌-14(15H)-온 2.1g을 출발물질로 사용하여 실시예 1에서와 같은 방법으로 반응을 실시했다. 시약을 도입 후, 0℃에서 1시간 동안 교반을 유지하고 이어서, 0℃에서1시간 동안 교반을 유지하고 이어서, 0℃에서 1시간 동안 추가로 교반시키면서 물 50cm³을 매우 완만한 속도로 첨가하였다. 침전물을 분리하고 물로 철저히 세척하고 감압하에 80℃에서 건조시켰다. 생성물 1.7g을 얻고 이를 염화메틸렌-메탄을 혼합물(2-1)중에서 용해시켰다. 여과 후 여액을 건조상태로 만들었다. 잔류물을 메탄올 200cm³중에서 처리하고 건조시키고 생성물 1.1g을 얻었다. 융점 : 약 255℃

NMR 스팩트럼(DMSO 250 MHz ppm):

가능한 적도의 OH

2.38(s): CH3-ψ

5.46(dt) (J=9 및 5.5) : CH축방향의 -OH

6.37 (d) (J=9 : 적도의 OH

6.84 (d, d)(J=8 및 1) : H₅인돌

7.24 (d, J=8) : H₄인돌

7.46 (폭넓은 s) : H₇인돌

1.1 내지 3.0 : 기타 양성자

실시예 8

[(±)(14α,16α)]-14,15-디히드로-11-메틸-20,21-디노르에버나메닌-14-올(트란스, dl)

[(±)(14α,16α)]14,15-디히드로-11-메틸-20,21-노르에버나메닌-14-올 3.8g을 교반 및 불활성 분위기하에 24시간 동안 0.5N 염산 100cm³중의 현탁액에 주입시켰다. 40℃에서 물 800cm³을 첨가하여 염산염을 용해하기 쉽게 만들고 혼합뮬을 20% 암모니아의 첨가에 의해 염기성화하였다. 15분 동안 교반후, 침전물을 분리하고 세척수가 중성 ph가 될때까지 물로 철저히 세척하고 감압하에 70℃에서 건조시켰다. 목적 생성물의 3.3g을 얻었다. 융점=232℃

NMR 스팩트럼(DMSO 250 MHz ppm):

2.39(s): CH₃ψ

5.85: C

적도의 OH

6.83: H₅인돌

7.23: H₄및 H₇인돌

6.08: 축방향의 OH

실시예 9

[(±)(14β)]-14,15-디히드로-11-메틸-20,21-디노르에버나메닌-14-올(시스, dl)

실시예 1에서의 방법과 같이 시약 도입 후 1시간 동안의 교반과 함께 출발물질로 (±)11-메틸-20,21-디노르에버나메닌-14(15H)-온 9.7g을 사용하여 반응을 행하였다. 물을 0℃에서 매우 느리게 첨가하여 과량의 환원제를 분해시키고 이어서 물 100cm³을 실온에서 3시간 동안 교반시키면서 첨가하였다. 분리 후, 침전물을 세척액의 pH가 중성이 될때까지 철저히 세척하고 조성물질을 8.11g을 얻었다. 나중 생성물 3g을 염화메틸렌-메탄올 혼합물(2-1)100cm³중에서 용해시켰다. 여과 후, 여액을 건조상태로 만들었다. 잔류물을 에틸 아세테이트 60cm³으로 재결정하고 분리하고, 감압하에 70℃에서 건조시키고 목적 생성물 1.63g을 얻었다. 융점=200℃

NMR 스팩트럼(DMSO 250 MHz ppm):

적도의 OH

4.15(d): -CH-N

5.49(m): -C

축방향의 -OH

6.29(d): 적도의 OH

2,39(s): CMe

1.16내지 3.14(m): 기타 양성자

실시예 10

[(±)16α)]-11-메틸-20,21-디노르에버나메닌(트란스 d1)의 푸마르산염

실시예 2에서와 같이 출발물질 [(±)(14β,16α)](±)14,15-디히드로-11-메틸-20,21-디노르에버나메닌-14-올 6.8g을 사용하여 반응을 행하고 8시간 환류시키고, 용출제로서 염화메틸렌-메탄올 혼합물(95-5)을 사용하여 용출시켰다. 생성물 4.8g을 염기 형태로 단리시켰다. 융점=130℃. 나중 생성물 1.2g을 이소프로판올-에틸 아세테이트 혼합물(50cm³-50cm³)중에서 용해하고 푸마르산 527mg을 첨가하고 전체를 실온에서 16기간 동안 교반하였다. 침전물을 분리하고 이소프로판올 40cm³로 세척하고 감압하에 80℃에서 건조시키고 목적 생성물 1.3g을 얻었다. 융점 260℃.

NMR 스팩트럼(CDCl₃250 MHz ppm):

(염기)

트랜스 결합을 갖는 가능한 구조

1.41 내지 3.17: CH₂및 CH

5.50(d,d J=2 및 7): C

= CH-N

6.91 내지 6.96: H₅및 기타=CH

7.13: H₇인돌

7.34: H₅인돌

실시예 11

(±)-11-메틸-20,21-디노르에버나메닌(시스,d1)의 푸마르산염

[(±)(14β)](±)14,15-디히드로-11-메틸-20,21-디노르에버나메닌-14-올 5.33g을 출발물질로 하여 실시예 2와 같이 반응을 행하고 용출제로 염화메틸렌-메탄올 혼합물(9-7)을 사용하여 용출시키고 생성물 5g을 염기의 형태로 단리시켰다. 융점=66℃, 나중 생성물 2g을 이소프로판올-에틸 아세테이트 혼합물(6-4) 100cm³중에서 요해시켰다. 분리 후 에탄올 40cm³을 사용하여 세척하고 목적 생성물 1.89g을 얻었다. 융점=250℃.

NMR 스팩트럼(CDCl₃250 MHz ppm):

(염기)

시스결합

0.8 내지 3.4: 기타 양성자

실시예 12

[(±)16α)]-14,15-디히드로-11-메틸-20,21-디노르에버나메닌(트란스, d1)

[(±)16α)]-11-메틸-20,21-디노르에버나메닌 2.9g을 산화플라티늄 존재 중에서 2시간 동안 에탄올 90cm³중에서 수소첨가반응시켰다. 여과 후, 여액을 건조상태로 만들고 염기 형태로 생성물 3g을 얻었다. 융점=143℃. 상기 나중 생성물 2.87g을 출발물질로 하여 실시예 2와 같이 반응을 행하여 목적 푸마르산염 2.83g을 얻었다. 융점=253℃.

NMR 스팩트럼(CDCl₃250 MHz ppm):

(염기)

실시예 13

[(±)14β,16α)]-14,15-디히드로-10-메틸-20,21-디노르에버나메닌(-14-올 트란스, d1)

[(±)(16α)]-10-메틸-20,21-디노르에버나메닌-14(15H)-온 2.6g을 출발물질로 사용하여 실시예 3에서와 같은 방법으로 반응을 행하고 조생성물 2.7g을 얻었다. 이를 염화메틸렌-메탄올 혼합물(2-1)로 용해하고 여과하고 여액을 건조상태로 농축하고 잔류물을 메탄올로 세척하여 목적 생성물 2g을 얻었다. 융점260℃.

NMR 스팩트럼(DMSO 250 MHz ppm):

적도의 OH를 갖는 트란스 결합

실시예 14

[(±)14β)]-14,15-디히드로-10-메틸-20,21-디노르에버나메닌-14-올(시스d1)

(±)-10-메틸-20,21-디노르에버나메닌-14(15H)-온 7.9g을 출발물질로 사용하여 실시예 3에서와 같이 반응을 행하고 조생성물 6.73g을 얻었다. 나중 생성물 3g을 염화메틸렌 중에 용해하고 여과하고 여액을 건조상태로 만들고 잔류물을 에틸 아세테이트 63cm³으로부터 재결정하였다. 목적 생성물 2.13g을 얻었다. 융점= 187℃.

NMR 스팩트럼(DMSO 250 MHz ppm):

시스 결합, 적도의 OH

2.36(s): CH₃

실시예 15

[(±)(14α,16α)]-14,15-디히드로-10-메틸-20,21-디노르에버나메닌-14-올(트란스,d1)

실시예 8에서와 같이 [(±)(14β,16β)]-14,15-디히드로-10-메틸-20,21-디노르에버나메닌-14-올 2.2을 출발물질로 하여 반응을 행하고 조생성물 2g을 얻고 이를 테트라하드로푸란 150cm³으로 재결정하여 축방향의 OH를 갖는 생성물 850mg을 단리시켰다. 모액을 재처리한 후 추가로 455mg의 생성물을 회수했다.

NMR 스팩트럼(DMSO 250 MHz ppm):

실시예 16

[(±)16α)]-10-메틸-20,21-디노르에버나메닌(트란스, d1)의 헤미푸마르산염

[(±)(14β,16α)]-14,15-디히드로-10-메틸-20,21-디노르에버나메닌-14-올 4.4g을 출발물질로 하여 실시예 2에서와 같이 반응을 행하였다. 잔류물을 용출제로 염화메틸렌-메탄올 혼합물(97-3)을 사용하여 실리카 상에서 크로마토그래피하고 염기 형태로 생성물 3g을 얻었다. 융점=154℃.

이중 1.4g을 이소프로판올-에틸 아세테이트 혼합물(1-1) 80cm³중에 용해하고 실온에서 4시간 동안 교반과 함께 푸마르산 307mg을 첨가했다. 분리후, 에틸 아세테이트 및 이어서 이소프로판올로 세척하고 감압하에 80℃에서 건조시키고 목적 생성물 1.3g을 얻었다. 융점=210℃

실시예 17

(±)-10-메틸-20,21-디노르에버나메닌(시스,d1)의 푸마르산염

[(±)(14α)]-14,15-디히드로-10-메틸-20,21-디노르에버나메닌-14-올 4.1g을 출발물질로 하여 실시예 16에서와 같이 반응을 행하고 오일상의 생성물 3.6g을 얻었다. 상기 오일 생성물 1.508g을 이소프로판올 50cm³중에 용해하고 푸마르산 331mg을 첨가하고 실온에서 5시간 동안 교반을 행하였다. 분리시킨후, 이소프로판올 및 이어서 이소프로필 에테르로 세척하고, 목적 생성물 1.16g을 얻었다. 융점=180℃.

0.9(m) : 1H

1.44 내지 3.4 : 기타 양성자

실시예 18

[(±)16α)]-14,15-디히드로-10-메틸-20,21-디노르에버나메닌(트란스 d1)의 헤미푸마르산염

[(±)(16α)]-10-메틸-20,21-디노르에버나메닌을 출발물질로 하여 실시예 12에서와 같이 반응을 행하고 생성물 1.4g을 염기의 형태로 얻었다. 융점=146℃. 이 화합물중 1.368g 및 푸마르산 298mg을 출발물질로 하여 반응시켜고 에탄올로 재결정한 후, 푸마르산염 0.84g을 얻었다. 융점=254℃.

실시예 19

(±)14,15-디히드로-10-메틸-20,21-디노르에버나메닌(시스, d1)의 헤미푸마르산염

(±)-10-메틸-20,21-디노르에버나메닌 2g을 출발물질로 하여 실시예 12에서와 같이 반응을 행하고 생성물 1.8g을 염기 형태로 얻고, 융점=138℃.

이 생성물 1.6g을 에틸 아세테이트 100cm³및 이소프로판올 50cm³중에서 푸마르산 697mg을 사용하여 염화시키고 이소프로판올로 재결정화 후 목적 생성물 1.55g을 얻었다. 융점=210℃.

실시예 20

[(±)14β)]-14,15-디히드로-11-메톡시-20,21-디노르에버나메닌-14-올(시스 d1)

(±)-11-메톡시-20,21-디노르에버나메닌-14(15H)-온 3.5g을 출발물질로 사용하여 실시예 3에서와 같이 반응을 행하고 적도의 OH를 갖는 이성질체 8g을 얻었다. 융점=230℃. 조생성물 3.5g을 에틸 아세테이트-이소프로판올 혼합물(1-1)로 재결정하고 목적 생성물 2g을 얻었다. 융점=230℃.

NMR 스팩트럼(DMSO 250 MHz ppm):

적도의 OH

실시예 21

[(±)(14β,16α)]-14,15-디히드로-11-메톡시-20,21-디노르에버나메닌-14-올(트란스,d1)

[(±)16α)]-11-메톡시-20,21-디노르에버나메닌-14(15H)-온 8g을 출발물질로 하여 실시예 3에서와 같이 반응 행하고 조생성물 7.91g을 얻었다. 융점=250℃. 이 생성물 5g을 15N 수산화 나트륨 15cm³및 메탄올 15cm³중에서 처리하고 3시간 동안 환류 시켰다. 냉각 후, 침전물을 분리하고 메탄올, 이어서 물로 철저히 세척하였다. 목적 생성물의 11g을 얻었다.

NMR 스팩트럼(DMSO 250 MHz ppm):

적도의 OH

실시예 22

[(±)(14α,16α)]-14,15-디히드로-11-메톡시-20,21-디노르에버나메닌-14-올(트란스, d1)

1N 염산 100cm³중의 [(±)(14α,16α)]-14,15-디히드로-11-메톡시-20,21-디노르에버나메닌-14-올 5g을 72시간 동안 교반하였다. 현탁액의 pH를 2N 수산화나트륨의 첨가에 의해 7로 만들었다. 침전물을 분리하고 물로 철저히 세척하고, 감압하에 70℃에서 건조시키고 조생성물 4.4g을 얻었다. 테트라히드로푸란으로 재결정 후 목적 생성물 2,16g을 얻었다. 융점=245℃

NMR 스팩트럼(DMSO 250 MHz ppm) :

축방향의 OH-

실시예 23

(±)-메톡시-20,21-디노르에버나메닌(시스, d1)의 헤미푸마르산염

[(±)(14β)]-14,15-디히드로-11-메톡시-20,21-디노르에버나메닌-14-올 1.15g을 출발물질로 하여 실시예 2에서와 같이 반응을 행하였다. 용액을 건조 상태로 만들고 잔류물을 염화메틸렌으로 용해하고 0.1N 수산화나트륨 이어서 물로 세척하고 유기상을 건고시키고 건조상태로 만들었다. 잔류물을 용출제로서 에틸 아세테이트-트리에틸아민 혼합물(95-5)을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피한 후 생성물 750mg을 염기의 형태로 얻었다. 융점=105℃. 염기 1.208g을 이소프로판올-에틸 아세테이트 혼합물(1-1) 40cm³중에서 용해하고 및 푸마르산 250mg을 실온에서 16시간 동안 교반하면서 첨가 하였다. 분리시킨 후 이소프로판올 및 에틸 아세테이트로 세척하고 1.107g을 얻었다. 융점= 225℃.

실시예 24

[(±)(16α)]-11-메톡시-20,21-디노르에버나메닌(트란스, d1)의 헤미푸마르산염

[(±)(14β,16α)]-14,15-디히드로-11-메톡시-20,21-디노르에버나메닌-14-올 2.2g을 출발물질로 하여 실시예 23에서 같이 반응을 행하고 용출제: 염화메틸렌-에틸 아세테이트(1-1)를 사용하여 TLF리카겔상에서 크로마토그래피한 후 염기의 형태로 생성물 1.27g을 얻었다. 융점=128℃.

NMR 스팩트럼(DMSO 250 MHz ppm):

실시예 25

[(±)16α)]-14,15-디히드로-11-메톡시-20,21-디노르에버나메닌(트란스, d1)의 중성 푸마르산염

실시예 12에서와 같이 [(±)16α)]-11-메톡시-20,21-디노르에버나메 2.23g 및 탄소 기재 10% 팔라듐 220mg을 얻었다. 이를 이소프로필 에테르로 처리하고 분리하고 감압하에 50℃에서 건소 시키고 염기의 형태로 생성물 1.17g을 얻었다. 융점=126℃. 모액으로부터 생성물 740mg을 회수하였다. 이소프로판올 20cm³및 에틸 아세테이트 30cm³중에 용해시킨 염기 1.17g으로부터 중성 푸마르산염을 제조했다. 목적 생성물 1g을 얻었다. 융점=216℃.

실시예 26

[(±)14β)]-14,15-디히드로-10-메톡시-20,21-디노르에버나메닌-14-올(시스 d1)

(±)-10-메톡시-20,21-디노르에버나메닌-14(15H)-온 8.7g을 출발물질로 하여 반응을 행하여 조생성물 5.73g을 얻었다. 이것을 테트라 히드로푸란으로 재결정하여 목적 생성물 3.64g을 단리시켰다. 융점=225℃

NMR 스텍트럼

적도의 OH

실시예 27

[(±)(4β,16α)]-14,15-디히드로-10-메톡시-20,21-디노르에버나메닌-14-올(d1, 트란스)

실시예 3에서와 같이 [(±)(16α)]-14,15-디히드로-10-메톡시-20,21-디노르에버나메닌-14(15H)-온 3.67g을 출발물질로 하여 반응을 행하고 조생성물 3.7g을 얻었다. 이것을 클로로포름: 메탄올 혼합물(2-1)로 용해하고 여과하고 이어서 농축하였다. 얻어진 생성물을 테트라히드로푸란 150cm³중에 용해시켜 용액을 제조하고 이소프로필에테르 50cm³를 완만한 속도로 첨가했다. 목적 생성물 2.41g을 분리하였다.

NMR 스팩트럼(DMSO 250 MHz ppm):

실시예 28

[(±)(4α,16α)]-14,15-디히드로-10-메톡시-20,21-디노르에버나메닌-14-올(d1, 트란스)

[(±)(4α,16α)]-14,15-디히드로-10-메톡시-20,21-디노르에버나메닌-14-올 4.8g을 5N 수산화나트륨 50cm³및 메탄올 50cm³의 혼탁액 중에 주입하고 전체를 2시간 30분 동안 환류시켰다. 실온에서 분리를 행하고 이어서 세척수의 pH가 중성이 될 때까지 물로 철저히 세척하고 메탄올 100cm³으로 세척하였다. 조생성물 4.12g을 얻고 이를 전과 동일한 조건하에 15시간 동안 환류시켰다. 회수한 생성물을 클로로포름-메탄올 혼합물(2-1)로 용해하고 이어서, 여과, 농축 및 건조시켰다. 목적 생성물 3.85g을 단리시켰다.

NMR 스팩트럼(DMSO 250 MHz ppm):

축방향의 OH

실시예 29

[(±)(16α)]-10-메톡시-20,21-디노르에버나메닌(트란스, d1)의 헤미푸마르산염

[(±)(14β,16α)]-14,15-디히드로-10-메톡시-20,21-디노르에버나메닌-14-올 1g을 출발물질로 하여 실시예 2에서와 같이 반응을 행하였다. 얻은 용액을 여과하고 감압하에 건조상태로 만들었다. 잔류물을 중탄산나트륨 용액으로 처리하고 이어서 분리하고 세척수의 pH가 중성이 될 때까지 물로 철저히 세척하고 감압하에 70℃에서 건조 시켰다. 잔류물을 석유 에테르(비점=40°-70℃)의 20cm³로 용해 하였다. 생성물 820mg을 염기의 형태로 얻었다. 융점=145℃. 에틸 아세테이트 50cm³중에 용해시킨 염기 1.7g으로 부터 푸마르산염을 제조하였다. 목적 생성물 1.55g을 얻었다. 융점=212℃.

실시예 30

(±)-10-메톡시-20,21-디노르에버나메닌(시스, d1)의 헤미푸마르산염

실시예 6에서와 같이 [(±)(14β)]-14,15-디히드로-10-메톡시-20,21-디노르에버나메닌-14-올 2.02g을 출발물질로하여 반응을 행하고 염기 형태로 생성물 1.4g을 얻었다. 융점=134℃. 상기 생성물 1.32g을 출발물질로 하여 푸마르산염을 제조하고 목적 생성물 1.14g을 단리시켰다. 융점=190℃

0.90 (m) : 1H

1.45 내지 3.40 : 기타의 양성자

상기 기재한 방법을 사용햇 하기 화합물을 제조하였다.

실시예 31

[(±)(14α,16β)]-9,11-디클로로-14,15-디히드로-20,21-디노르에버나메닌-14-올(트란스, d1) 융점=260℃ RF. 알루미나 상에서 0.5(염화메틸렌-아세톤(8-2)).

실시예 32

[(±)(14β,16α)]-10,11-메톡시-14,15-디히드로-20,21-디노르에버나메닌-14-올(트란스, d1) 융점=252℃

실시예 33

[(±)(14β,16α)]-9,10,11-트리메톡시-14,15-디히드로-20,21-디노르에버나메닌-14-올(트란스, d1) 융점=240℃

실시예 34

[(±)(14β,16α)]-9메톡시-14,15-디히드로-20,21-디노르에버나메닌-14-올(트란스, d1) 융점=233℃

실시예 32,33 및 34에서 얻은 알코올 상에서 상기 기재한 바와 같이 탈수를 행하여 염의 형태로 하기 생성물을 제조하였다.

실시예 35

[(±)(16α)]-10,11-디메톡시-20,21-디노르에버나메닌-14-올(트란스,d1)의 산성 말레산염 융점=216℃(염) 융점=208℃(염기)

실시예 36

[(±)(16α)]-9,10,11-트리메톡시-20,21-디노르에버나메닌-(트란스, d1)의 중성푸마르산염 융점=211℃(염)융점=130℃(염기)

실시예 37

[(±)(16α)]-9메톡시-20,21-디노르에버나메닌-(트란스,d1)의 산성 말레산염

융점=205℃(염) 융점=146℃(염기)

실시예 38

[(±)(16α)]-11-니트로-14,15-디히드로-20,21-디노르에버나메닌-14-올

소듐 히드로보라이드 2g을 소량의 단편으로 [(±)(16α)]-11-니트로-20,21-디노르에버나메닌-14(15H)-온 2g 및 메탄올 100cm³을 함유하는 용액에 첨가했다. 혼합물을 50분 동안 가열하고 환류하고 빙수 200cm³을 첨가했다. 침전물을 분리하고 물로 세척하고 감압하에서 75℃에서 건조시키고 목적 생성물 1.75g을 얻었다. 융점260℃

NMR 스팩트럼(DMSO 250 MHz ppm):

실시예 39

[(±)(16α)]-11-니트로-20,21-디노르에버나메닌 산성 말레산염

코퍼 트리플루오로메탄술포네이트 60mg을 크실렌 125cm³중의 실시예 38에서 얻은 생성물 1.25g을 함유하는 현탁액에 첨가했다. 혼합물을 15시간 동안 가열하여 환류하고 여과하고 용매를 감압하여서 제거하였다. 잔류물을 실리카(용출제 : 에틸 아세테이트)상에서 크로마토 그래피하고 염기의 형태로 생성물 990mg을 얻었다. 융점=720℃. 상기와 같이 제조한 염기 1,24g을 에탄올-에틸 아세테이트 혼합물(1-1)200cm중에 용해하고 에탄올 50cm³고온 용해한 말레인산 487mg을 실온에서 2시간 동안 교반과 함께 첨가하였다. 침전물을 분리하고 에탄올로 세척하고 감압하에 70℃에서 건조시켰다. 목적 생성물 1.44g을 회수 했다. 융점260℃

실시예 40

[(±)(16α)]-9-니트로-14,15-디히드로-20,21-디노르에버나메닌-14-올

실시예 38에서와 같이 [(±)(16α)]-9-니트로-20,21-디노르에버나메닌-14(15H)-온 5g을 사용하여 반응을 행하고 목적 생성물 1.9g을 얻었다. 융점 260℃

NMR 스팩트럼(DMSO 250 MHz ppm):

1.15 내지 3.2 :CH 및 CH₂

실시예 41

[(±)(16α)]-9-니트로-20,21-디노르에버나메닌 산성 말레산염

실시예 39에서와 같이 실시예 40에서 얻은 생성물 1.9g, 슬폰산코퍼 트리플루오로메탄 100mg 및 크실렌 200cm³을 출발물질로 하여 반응을 행하였다, 생성물, 1.65g을 염기의 형태로 얻었다. 융점=198℃. 염기 1.57g 및 말레산 615mg을 사용하고 목적하는 산말레산염 1.42g을 얻는다. 융점=228℃.

실시예42

[(±)(16α)]-14,15-디히드로-11-디메틸아미노-20,21-디노르에버나메닌-14-올

소듐 히드로보라이드 1g을 소량의 단편으로 제조예 4에서와 같이 제조된 [(±)(16α)]-14,15-디히드로-11-디메틸아미노-20,21-디노르에버나메닌-14(15H)-온 1.94g 및 메탄올 200cm³을 함유하는 형탁액에 첨가했다. 혼합물을 2시간 동안 가열하여 환류하고 실온으로 냉각하고 추가로 소듐 히드로보라이드 1g을 환류 하에서 2시간 동안 교반하면서 첨가하였다. 빙수 500cm³을 첨가하고 침전을 분리하고 물로 세척하고 80℃에서 감압하에 건조시켰다. 목적 생성물 1.64g을 얻었다. 융점 : 약 260℃.

NMR 스팩트럼(DMSO 250 MHz ppm):

5.41 (m, dd, J=6 및 9) 축방향의 OH

실시예 43

[(±)(16α)]-N,N-디메틸-20,21-디노르에버나메닌-11-아민 말레산염파라-톨루엔술폰산 20mg을 톨루엔 40cm³중의 실시예 42에서 제조한 생성물 400mg을 함유하는 현탁액에 첨가했다. 혼합물을 15시간 동안 가열하여 환류하고 건조상태로 농축하였다. 잔류물은 실리카(융출제 :에틸아세테이트)상에서 크로마토그래피하고 생성물 290mg을 염기의 형태로 얻었다. 융점=132℃. 상기와 같이 제조한 염기 900mg을 에텔 아세테이트 50㎠ 및 에탄올 10㎤ 중에서 용해 하였다. 끊는 에탄올 10cm³용액중에 말레인산 712mg에 첨가했다. 교반하에 실온에서 3시간 동안 유지시킨 후 침전을 분리하고 에탄올로 세척하고 감압하에 70℃에서 건조시켰다. 목적 말레산염 1g을 얻었다. 융점=228℃

실시예 44

[(±)(16α)]-N-(14,15-디히드로-14-히드록시-20,21-디노르에버나메닌-15-일)아세트아미드

소듐 히드로보라이드 1.75g을 소량씩 메탄올 100cm³중의 제조예 5에 기재한 것과 같이 제조한 [(±)(16α)]-N-(14,15-디히드로-14-옥소-20,21-디노르에버나메닌-11-일)아세트아미드 1.75g을 함유한 현탁액에 첨가 했다. 혼합물을 3시간 동안 가열하여 환류하고 실온으로 냉각하고 빙수 200cm³을 첨가했다. 침전을 분리하고, 물로 세척하고 메탄올 50cm³에서 처리하고 감압하에 80℃에서 건조시켰다. 목적 생성물 1.3g을 얻었다. 융점260℃

NMR 스팩트럼(DMSO 300 MHz ppm):

2.03; Ac

5.99(t): 축방향의 H N-CH-OH

5.75: 적도의 H

6.00: 이동성 H

7.09 내지 7.25H₄및 H₅인돌

7.80 H₇인돌

9.81: 유동 H

1.15 내지 2.98: 기타 CH₂들 및 CH

실시예 45

[(±)(16α)]-N-20,21-디노르에버나메닌-11-일 아세트아미드 산성 말레산염

파라-틀루엔술포산 60mg을 툴루엔 150cm³중의 실시예 44에서 제조한 생성물 1.2g을 함유한 현탁액에 첨가하고 혼합물을 16시간 동안 가열하여 환류하고 냉각. 여과 및 감압하에서 용매를 제거한 후 잔류물을 실리카(용출제: 염화메틸렌-메탄올(95-5)상에서 크로마토그래피하고 염기의 형태로 생성물 1.g을 얻었다. 융점=208℃. 상기에서와 같이 얻은 생성물 1.2g을 에틸아세트산 100cm³중의 용액으로 주입하고 먼저 에틸아세테이트 50cm³및 에탄올 10cm³중에 용해시킨 말레산 453mg을 첨가했다. 실온에서 4시간 동안 교반후, 분리하고 감압하에 50℃에서 건조시키고 목적하는 산성 말레산염 1.22g을 얻었다. 융점=217℃.

NMR 스펙트럼(CDC1₃300 MHz ppm) :

실시예 46

[(±)(16α)]-20,21-디노르에버나메닌-11-아민 산성 말레산염

수산화칼륨 50% 수용액 3cm³을 에탄올 100cm³용액중의 실시예 45에서 얻어진 염기 1.5g에 첨가하였다. 혼합물을 24시간 동안 가열하여 환류하고 물 200cm³을 첨가했다. 침전물을 분리하고 에틸 아세테이트 중에서 용해하였다. 이 유기상을 중성이 될 때까지 물로 세척하고 건조시켰다. 용매를 제거하고 잔류물을 실리카(용출제: 에틸아세테이트 -트리에틸아미 9-1)상에서 크로마토그래피하였다. 65℃에서 건조시킨 후 염기 형태로 생성물 1g을 얻었다. 융점=252℃. 이 염기 중 850mg을 에틸아세테이트 100cm³및 에탄올 20cm³의 혼합물 중에 용해하고, 에탄올 10cm³중에서 먼저 용해시킨 말레산 743mg을 실온에서 3시간 동안 교반하면서 첨가하였다. 첨전을 분리하고 에탄올로 세척하고 감압하에 50℃에서 건조시켰다. 목적 생성물 1g을 회수하고, (융점=250℃) 이를 에틸아세테이트-에탄올 혼합물)(1-1)중에서 처리하여 정제했다.

실시예 47

[(±)(16α)]-11-브로모-14,15-디히드로-20,21-디노르에버나메닌-14-올

소듐 히드로보라이드 412mg을 소량씩 벨기에 왕국 특허 제44087B호에 기재한 바와 같이 제조한 [(±)(16α)]-11-브로모-20,21-디노르에버나메닌-14(15H)-온 750mg 및 메틴올 20cm³을 함유하는 현탁액에 첨가했다. 염화리튬 184mg을 실온에서 2시간 동안 이어서 40℃에서 30분 동안 교반과 함께 첨가하였다. 반응 매개체를 빙수 100cm³상에 주입하고 침전을 분리시키고 물로 세척하고 감압하에 80℃에서 건조시켰다. 목적 생성물 711mg을 얻었다. 융점=245℃

NMR 스팩트럼(DMSO 400 MHz ppm):

5.52 (m, 교환 후 dd):축 방향 CH-OH

5.88 (d, J=6.5): 적도의 CH-OH

6.61 (d, J=8.5):OH

실시예 48

[(±)(16α)]-11-브로모-20,21-디노르에버나메닌 산성 말레산염

파라-톨로엔술폰산 80mg을 토루엔 100cm³중의 실시예 47에서 제조한 생성물 1.5g을 함유하는 현탁액에 첨가하고 전체를 15시간 가열하여 환류하였다. 여과 및 건조 상태로 만든 후, 잔류물을 실리카(용출제:에틸이세테이트)상에서 크로마토그래피하고 감압하에서 3시간 동안 교반하면서 에틸아세테이트 100cm³및 에탄올 20cm³중에서 용해하였다. 침전을 분리하고 에틸아세테이트로 세척하고 감압하에 70℃에서 건조시켰다. 목적하는 산 말레산염 1.33g을 회수하였다. 융점=247℃.

기타 양성자:

4.14(m) : IH,1.87 : 2H, 198(m) : IH, 2.29 내지 2.41(m): 2H, 2.61(m): IH, 2.70(m) : IH, 2.89(dI) : lH, 2.97 내지 3.08(m) : 2H, 3,14(dd, J=11 및 5.5): lH

실시예 49

[(±)(16α)] -14,15-디히드로-11-에틸-20,21-디노르에버나메닌-14-올

소듐 히드로보라이드 840mg, 이어서 염화리듐 370mg을 소량씩 제조에 6에 기재한 바와 같이 제조한 [(±)(16α)]-11-에틸-20,21-디노르에버나메닌-14(15H)-은 1.3g 및 메탄올 100cm³을 함유한 현택액에 첨가하였다. 혼합물을 6시간 가열하여 환류하고 빙수 300cm³을 첨가했다. 형성된 침전을 분리하고 물로 세척하고 이어서 감압하에 100℃에서 건조시켰다. 조생성물을 메탄을 중에서 처리시켜 정제하고 목적 생성물 980mg을 회수하였다. 융점=247℃.

NMR 스팩트럼(DMSO 300 MHz ppm):

실시예 50

[(±)(16α)]-11-에틸-20,21-디노르에버나메닌 산성 말레산염

파라-톨로엔술폰산 50mg을 툴로엔 100cm³중의 현택액으로 실시예 49에서 얻은 생성물 940mg에 첨가하고 이어서 전체를 1시간 동안 가열하여 환류하였다. 용액을 건조상태로 농축하고 잔류물을 실리카(용출제:염화메틸렌-메탄올 97-3)상에서 크로마토그래피시켰다. 목적 생성물 870mg을 염기의 형태로 얻었다. 융점=131℃. 이 염기중 770mg을 에틸아세테이트 50㎤ 및 에탄올 20㎤ 중에 용해하고, 에탄올 10㎤ 중에서 1차 용해시킨 말레산 320mg을 첨가했다. 실온에서 2시간 교반을 행하고 이어서 분리하고 감압하에 80℃에서 건조시 켰다. 목적 말레산염 910mg을 회수했다. 융점=176℃.

NMR 스펙트럼(CDC1₃300 MHz ppm : )

실시예 51

[(±)(16α)]-14,15-디히드로-11-에톡시-20,21-디노르에버나메닌-14-올

수소화붕소리튬 160mg을 소량씩 제조예 7에서 기재한 바와 같이 제조한 [(±)(16α)]-11-에톡시-20,21-디노르에버나메닌-14(15H)-DHS 460mg 및 메탄올 20cm³를 함유하는 현탁액에 첨가하였다. 실온에서 1시간 교반 후 물 100cm³를 첨가했다. 침전을 분리하고 물로 세척하고 감압하에 70℃ 에서 건조시키고 목적 생성물 385mg을 얻었다. 융점=218℃.

실시예 52

[(±)(16α)]-11-에톡시-20,21-디노르에버나메닌 산성 말레산염

파라톨루엔술폰산 20mg을 실시예 51에서 얻은 생성물 350mg 및 툴루엔 20cm³을 함유하는 현탁액에 첨가했다. 용액을 15시간 가열하여 환류하고 여과하고 감압하에 건조 상태로 농축하였다. 잔류물을 실리카(용출제:에틸아세테이트)상에서 크로마토그래피하였다. 염기 형태로 생성물 286mg을 얻었다. 융점=105℃. 염기 260mg을 에틸아세테이트 50cm³에서 용해하고, 에틸아세테이트 10cm³중에 용해시킨 말레산 103mg을 실온에서 3시간 동안 교반하면서 첨가 하였다. 분리 후 감압하에 70℃에서 건조시키고 목적 생성물 315mg을 회수했다. 융점=211℃.

실시예 53

[(±)(16α)]-14,15-디히드로-11-히드록시-20.21-디노르에버나메닌-14-올

소듐 히드로보라이드 대신에 툴루엔 90cm³및 수소화디이소부틸 알루미늄 5.3cm³중의[(±)(16α)]-11-히드록시-20.21-디노르에버나메닌-14(15H)-온 900mg을 사용하여 실시예 51에서와 같이 반응을 행하였다. 목적 생성물 360mg을 얻었다(에피머 혼합물). 융점=240℃

실시예 54

[(±)(16α)]-11-히드록시-20,21-디노르에버나메닌

실시예 52에서와 같이 실시예 53에서 얻은 생성물 360mg을 출발물질로하고 툴루엔 20cm³중의 명 mg의 코퍼 트리플루오로 메탄 술포네이트를 사용하여 반응을 행했다, 목적 생성물 250mg을 얻었다. 융점260℃

실시예 55

(3α)-11-메틸-20.21-디노르에버나메닌 말레산염

단계 A:(3α)-11-메틸-20.21-디노르에버나메닌-14(15H)-온.

[(±)(16α)]-11-메틸-20.21-디노르에버나메닌-14(15H)-온. (트란스, dl)3.6g을 에탄올 50cm³중에서 고온 용해하였다. 에탄올 22cm³중의 (-)디-0,0'-피발로일(pivaloyl) L-타르타르산 2.04g을 첨가했다. 2분간 교반한 후, 용액을 실온에서 16시간 동안 유지 시켰다. 결정 생성물을 분리하고 에탄올을 사용하여 세척하고 감압하에 60℃에서 건조시켰다. 조생성물 4.67g을 얻고 이를 메탄올로 재결정하였다. 중간체 염

2.17g[융점=260℃. [α_D]=-137.5^o(c=0.5% .디메틸포름아미드)]을 회수하고 물 50cm³및 에틸아세테이트 50cm³의 현탁액에 주입하였다. 30분 동안 교반하면서 암모니아 5cm³을 첨가하였다. 상을 분리하고 유기상을 물로 세척하고 건조시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 목적 3a 에난티오머 1.38g을 얻었다, 융점=198℃

[α_D]=-162.5°± 3.5°(c=0.5% 클로로포름)

단계 B : (3α)-11-메틸-20,21-디노르에버나메닌.

소튬 히드로보라이드 1.24g을 물 10%를 함유한 메탄올 30cm³중의 단계 A에 기재한 것과 같이 제조한 현탁액의 생성물 1.53g에 첨가했다. 혼합물을 7시간 동안 가열하여 환류시키고 이어서 물 30cm³및 아세트산1cm³을 첨가했다. 실온에서 15분간의 교반 후, 함모니아 2cm³을 추가로 15분간 교반하면서 첨가했다. 침전을 분리하고 중화될때까지 물로 세척하고, 감압하에 60℃에서 건조시켰다. 생성물 1.41g을 얻고 (축방향 및 적도의 OH의 혼합물) 이를 톨로엔 28㎤ 현탁액 중에 주입하였다. 파라-톨루엔술폰산 70mg을 첨가하고, 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 용액을 얻고 이를 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카(용출제:염화메틸렌-아세톤=9-1)상에서 크로마토그래피하고 목적 생성물 1.20g을 얻었다, 융점=134℃.[α_D]=-433℃ (c=0.5% 클로로포름)

단계C : (3α)-11-메틸-20,21-디노르에버나메닌 말레산염.

단계 B에서와 같이 제조한 생성물 1.6g을 에틸아세테이트 60cm³중에 용해하고 실온에서 1시간동안 교반하면 에틸아세테이트 15cm³중에 용해시킨 말레산 0.70g을 첨가하였다. 침전을 분리하고 감압하에 실온에서 건조시켰다. 목적 말레산염 2.120g을 얻었다. 융점=190℃.

분석결과: C₁₈H₂₀N₂, C₄H₄O₄: 380,448

계산치: C% 69.46 H% 6.36 N% 7.36

실측치: 69.6 6.5 7.3

실시예 56

(16a)-11-메틸-20,21-디노르에버나메닌 말레산염

단계 A : [(±)(16α)]-11-메틸-20.21-디노르에버나메닌-14(15H)-온.

실시예 55, 단계 A에서 얻은 에탄올 및 메탄올 모액을 3a 에난티오머를 결정화하는 동안 용해하고 건조상태로 농축하였다. 잔류무를 에틸아세테이트 250cm³및 물 150cm³로 용해하고 30분 교반하면서 암모니아 10cm³을 첨가했다. 상을 분리하고, 유기상을 물로 세척하고 감압하에서 농축하였다. (16a)에난티오머가 풍부한 [(±)(16α)]-11-메틸-20.21-디노르에버나메닌-14(15H)-온 2.3g을 회수하였다. 실시예 55의 단계 A에서와 같은 반응에 의해 상기 제조한 생성물 2.3g 및 (+)디-0.0'-피발로일 D-타르타르산 1.3g을 사용하여 합성을 계속했다. 중간 체염 1.93[융점=260℃, [α_D]=+109.5^o(c=0.4% 디메틸포름아미드) ]을 얻고, 이어서 목적 생성물 1.22g을 얻엇다(16a 에난티오머). 융점=198℃. [α_D]=+163.5^o±3.5^o(c=0.5% 디메틸포름).

단계 B : (16α)-11-메틸-20,21-디노르에버나메닌.

상기 단계 A에서 제조한 생성물 1.53g을 출발물질로 하여 실시예 55의 단계B에서와 같이 반응을 행했다. 환원 생성물 1.17g을 얻고(측방향 및 적도의 OH 혼합물) 이어서 목적하는 탈수 생성물 1.05g을 얻었다. 융점=134℃. [α]=+435.5^o±6^o(c=0.5% 클로로포름).

단계 C : (16α)-11-메틸-20,21-디노르에버나메닌 말레산염.

상기 단계 B에서 얻은 생성물 1.52g을 출발물질로하여 실시예 55의 단계 C에서와 같이 반응을 행하였다. 목적 말레산염 2g을 얻었다. 융점=195℃.

C₁₈H₂₀N₂, C₄H₄O₄에대한 분석 결과380,448

계산치: C% 69.46 H% 6.36 N%7.36

실측치: 69.6 6.5 7.3

실시예 57

(3α)-11-메틸-20,21-디노르에버나메닌

에틸아세테이트 32cm³중의 실시예 10에서 얻은 [(±)(16α)]-11-메틸-20,21-디노르에버나메닌 3.2g 및 아세톤 19cm³중의 (-)디-0,0'-피발로일-L-타르타르산 1.93g을 출발물질로 사용하여 실시예 55의 단계 A에서와 같이 반응을 행했다. 중간체 염 1.5g[융점=215℃[α_D]=-340.5^o(c=0.5% 디메틸포름)]을 얻고, 이어서 목적 3a에난티오머 0.7g을 얻었다. 융점=134^oC, [α_D]=-466.5^o±6^o(c=0.5% 클로로포름).

실시예 58

(16α)-11-메틸-20,21-디노르에버나메닌

실시예 57에서 3a 에난티오머의 합성 중에 얻은 모액을 출발물질로하여 실시예 56의 단계 A에서와 같이 반응을 행하였다. 16a 에난티오머가 풍부한[(±)(16α)]-11-메틸-20,21-디노르에버나메닌-14(15H)-온 2.45g을 얻었고 이어서 (-)디-0.0'-피발로일-D-타르타르산 1.48g을 사용하여 합성을 계속하였다. 중간체염 1.33g을 얻고 (융점=215℃, [α_D]=-304.5^o±5^o(c=0.5% 디메틸 포름아미드)] 이서 목적 16a 에난티오머 0.810g을 얻었다. 융점=134℃.

[α_D]= +447.5^o±6^o(c=0.5% 클로로포름).

실시예 59

(3α)-11-클로로-20,21-디노르에버나메닌

실시예 55의 단계 A에서와 같이 에틸아세테이트 50cm중의 실시예 2에서 제조한 (±)-11-클로로-20,21-디노르에버나메닌 4.6g 및 (-)디-0.0'-피발로일-D-타르타르산 2.57g을 출발물질로 사용하여 반응을 행하고 이어서 목적 3a 에난티오머 1.6g을 얻었다. 융점=145℃

[α_D]= -441^o±5^o(c=0.5% 클로로포름).

옥살산염을 옥살산을 사용하여 제조하였다. 융점=135℃.

분석결과

계산치: C% 60.88 H% 5.11 N% 9.46 CI% 9.46

실측치: 60.7 5.2 7.2 9.4

실시예 60

(16α)-11-메틸-20,21-디노르에버나메닌

실시예 56에서 단계 A 에서와 같이 실시예 59의 3a 에난티오머의 합성 중에 얻은 모액을 출발물질로하여 반응을 행하였다. 16a 에난티오머가 풍부한 (±)-11-클로로-20,21-디노르에버나메닌 3.5g을 얻고 이어서(-)디-0.0'-피발로일-D-타르타르산 1.95g을 사용하여 합성을 계속하였다. 중간체염 1.82g[융점:약 215℃, [α_D]= +323^o±6^o(c=0.5% 디메틸포름 아미드)]을 얻고, 이어서 목적16a 에난티오머 1.15g을 얻었다. 융점=145℃.

[α_D]= +449^o±5^o(c=1% CHC1₃).

옥살산을 사용하여 옥산산 염을 제조하였다. 융점=195℃.

분석결과

계산치: C% 60.88 H% 5.11 N% 7.47 CI% 9.46

실측치: 60.7 5.2 7.4 9.5

제조예 1:

실시예 1에서 출발물질로 사용한 [(±)(16α)]-11-클로로-20,21-디노르에버나메닌-14(15H)-온 (트란스, dl)

단계 A : 1-[1-6-클로로)-IH-인돌-3-일)에틸]-2-피레리디돈.

6-클로로트립타민 22.37g 및 탄산칼륨 9.21g을 에톡시에탄을 200cm³중에서 환류시키고 에톡시에탄올 42cm³중의 에틸 브로모발레레이트 21cm³을 3시간 30분에 걸쳐서 도입하고 추가로 1시간 동안 환류를 지속하였다. 냉각 후 침전을 분리하고 메탄올로 세척하고 여액을 건조상태로 농축하엿다, 잔류물을 2N 염산 50cm³이어서 물 150cm³중에서 처리하였다. 얻은 고체 생성물을 세척수의 pH가 중성이 될 때까지 물로 철저히 세척하였다, 이를 염화 메틸렌 중에 용해하고, 유기 용액을 건조시켜 건조 상태로 만들고 잔류물을 이소프로필에테르 200cm³중에서 처리했다. 목적 생성물 25.5g을 얻었다. 융점=191℃.

단계 B : 2,3,4,5,6,7,12-헥사히드로-10-클로로-인돌로[2,3-a]퀴놀리진.

디옥산 10cm³중의 상기 얻은 생성물 2g을 60℃로 가온하ㅗ 포스포릭 옥시클로라이드 2cm³를 완만한 속도로 첨가하고 이어서 사이 조건하에 추가로 1시간 동안 교반을 지속하였다. 현탁액을 0℃에서 물 50cm³중의 진한 과염소산 4cm³로 제조한 용액에 완만한 속도로 주입하고 0℃에서 추가로 1시간 동안 교반을 계속하였다. 얻은 과염소산염을 아직 습기가 많은 상태로 40℃에서 불활성 분위기 하에 아세톤 10cm³중에 용해하고 빛을 차단했다. 진한 암모니아 20cm³를 40℃에서 10분간에 걸쳐서 도입시키고 40℃에서 15분 동안 교반하였다. 물 10cm³을 첨가하고 전체를 30분 동안 0℃에서 감압하에 건조시키고 목적 생성물 1.54g을 얻었다. 융점=165℃

단계 C :실시예 1에서 출발물질로 사용한 [(±)(16α)]-11-메틸-20,21-디노르에버나메닌-14(15H)-온 (트란스, dl)

2,3,4,5,6,7,12-헥사히드로-10-클로로-인돌로[2,3-a]퀴놀리진 1.3g을 디메틸포름아미드 5cm³중에 용해하고 에틸요오도아세테이트 0.8cm³을 첨가하고 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다.

물 5cm³중의 염산 5cm³를 주의하여 첨가하고 전체를 10시간 동안 환류했다. 실온으로 냉각 후, 얻은 현탁액에 물 및 얼음 20cm³을 0℃에서 1시간 동안 교반하면서 첨가하였다. 분리시키고 물로 세척한 후 생성물을 테트라히드로푸란-메탄올 혼합물 (6-4) 25cm³에 주입하고 0℃로 냉각하고 소량씩 수소화붕소나트륨을 첨가하고 0℃에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 아세트산 1.5cm³을 첨가하고 염화메틸렌을 사용하여 추출하였다. 유기상을 물로 세척하고 건조 및 농축하여 건조 상태로 만들고 잔류물을 실리카(용출제:염화메틸렌-메탄올=95-5)사아에서 크로마토그래피하였다. 목적생산물 500mg을 단리시켰다. 융점=205^oC.

동일한 방법을 사용하고 대응하는 치환 트립타민을 출발물질로 하여 하기 생성물을 제조하였다.

실시예 7의 출발물질로 사용한 [(±)(16α)]-10-메틸-20.21-디노르에버나메닌-14(15H)-온 (트란스 dl).

실시예 13에서 출발물질로 사용한 [(±)(16α)]-10-메틸-20.21-디노르에버나메닌-14(15H)-온 (트란스 dl).

실시예 21의 출발물질로 사용한 [(±)(16α)]-10-메톡시-20.21-디노르에버나메닌-14(15H)-온 (트란스 dl).

실시예 27의 출발물질로 사용한 [(±)(16α)]-10-메톡시-20.21-디노르에버나메닌-14(15H)-온 (트란스 dl).

실시예 4의 출발물질로 사용한 [(±)(16α)]-10-클로로-20.21-디노르에버나메닌-14(15H)-온 (트란스 dl).

제조예 2:

실시예 3의 출발물질로 사용한 (±)-10-클로로-20.21-디노르에버나메닌-14(15H)-온 (시스 dl).

단계 A : 1-[2-(5-클로로-IH-인돌-3-일)에틸]-2-피페리디논.

5-클로로트립타민 57.6g을 출발물질로하여 제조예 1의 단계 A에서와 같이 반응을 행하고 목적 생성물 31.5g을 얻었다. 융점=152℃.

단계 B : 9-클로로-2,3,4,6,7,12-헥사히드로인돌로[2,3-a]퀴놀리진.

앞서 얻은 생성물 26.7g을 디메틸아닐린 30cm³및 디옥산 150cm³중에서 용해하고 제조예 1의 단계 B에서와 같이 반응을 행했다. 목적 생성물 22.2g을 얻었고(융점=150℃)이를 신속히 하기 단계에 사용하였다.

단계 C : 에틸 9-클로로-2,3,4,6,7,12,12b-옥타히드로-인돌로[2,3-a]퀴놀리진-2-아세테이트(시스, dl).

불활성 분위기 하에서 및 빛을 차단한체, 디메틸포름아미드 100cm³을 60℃까지 가열하고 요오드화나트륨 15.64g을 첨가하고 혼합물을 55℃까지 서서히 냉각하였다. 아세트산 브로모에틸 11.6cm³를 첨가하고 혼합을 교반하에 60℃에서 1시간 30분 동안 지속하고 실온까지 서서히 냉각시켰다. 히드로퀴논을 첨가하고 이어서 β위치에서 생성물 18g을 얻고 전체를 교반하에 72시간 동안 방치하였다. 이를 0℃에서 1시간의 교반과 함께 빙수 1리터 중의 과염소산 55cm³상에 혼입하고 분리하고, 빙수로 세척하고 감압하에 건조시켰다. 과염소산염을 얻고 이를 20℃미만에서 테트라히드로 푸란-메탄올 혼합물(1-1)300cm³중에서 용해하고 소듐 히드로보라이드 4g을 소량씩 첨가하고 2시간 동안 교반을 행하였다. 아세트산 20cm³을 15분간의 교반과 함께 첨가하고 암모니아 40cm³이어서 물 50cm³을 도입하였다. 이현탁액을 에틸아세테이트로 추출하고 유기상을 건조 및 농축하여 건조 상태로 만들고 잔류물을 실리카(용출제:에틸아세테이트-염화메틸렌 (1-1)상에서크로마토그래피 하였다. 목적 생성물 9.95g을 회수하였다. 융점 165^oC.

단계 D : 실시예 3의 출발물질로 사용한 (±)-10-클로로-20.21-디노르에버나메닌-14(15H)-온 (시스 dl).

메틸산나트륨 1.8g을 소량씩 메탄올 50cm³중의 단계 C에서 얻은 생성물 7.65g을 항유하는 용액에 첨가했다.

실온에서, 얻은 현탁액을 물 50cm³상에 부었다. 침전을 분리하고 세척수의 pH가 7이 될때까지 물로 세척하고 100℃에서 감압하에 건조시키고 목적 생성물 5.87g을 얻었다. 융점=214℃.

대응하는 치환 트립타민을 출발물질로 사용하여 동일한 방법으로 반응을 진행시켜 하기 생성물로 제조하였다.

-실시예 9에서 출발물질로 사용한 (±)-11-메틸-20,21-디노르에버나메닌-14(15H)-온 (시스, dl)

-실시예 14에서 출발물질로 사용한 (±)-11-메틸-20,21-디노르에버나메닌-14(15H)-온 (시스, dl)

-실시예 20에서 출발물질로 사용한 (±)-11-메틸-20,21-디노르에버나메닌-14(15H)-온 (시스, dl)

-실시예 26에서 출발물질로 사용한 (±)-11-메톡시-20,21-디노르에버나메닌-14(15H)-온

제조예 3:

실시예 38 및 40의 출발물질로 사용한 [(±)(16α)]-11-니트로-20,21-디노르에버 나메닌-14(15H)-온 및 [(±)(16α)]-9-니트로-20,21-디노르에버나메닌-14(15H)-온.

아세트산100cm³중의 (3β, 16α)-20,21-디노르에버나메닌-14(15H)-온 20g의 용액을 30cm³사이의 온도를 유지하며 1시간 동안 교반시키면서 니트르산 30cm³및 아세트산 30cm³를 함유하는 혼합물에 첨가했다. 이어서 3개 반응 단위를 제조하고 합하고 빙수 2리터에 부었다. 진한 아모니아를 첨가하여 염기화를 행하고 형성된 침전을 분리하고 물로 세척하고 감압하에 60℃에서 건조시키고 실리카(용출제: 에틸아세테이트)상에서 크로마토그래피하였다. 11-니트로 이성체 41.8g을 얻고(융점=196℃) 9-니트로 이성질체 15.7g을 얻었다.(융점=174℃).

11-니트로 이성질체

제조예 4:

실시예 42의 출발물질로 사용한 [(±)(16α)]-11-디메틸아미노-20,21-디노르에버나메닌-14(15H)-온.

단계 A: [(±)(16α)]-11-아미노-20,21-디노르에버나메닌-14(15H)-온.

제조예 3에서 바와 같이 제조한 [(±)(16α)]-11-니트로-20,21-디노르에버나메닌-14(15H)-온 22.1g을 산화플라티늄 900mg의 존재 중에 에틸아세테이트 750cm³및 에탄올 750cm³를 함유하는 혼합물 중에서 500g의 압력하에 16시간 동안 수소 첨가하였다. 여과 후, 유기 상을 건조 상태로 농축하고, 잔류물을 이소프로필에테르 중에 처리하고 감압하에 50℃에서 건조시키고 목적 생성물 18.2g을 얻었다. 융점=172℃ 또한 210℃

단계 B: [(±)(16α)]-11-디메틸아미노-20,21-디노르에버나메닌-14(15H)-온.

아세토니트릴 50cm³및 포름산 알데히드를 함유하는 혼합물 중의 상기 제조한 생성물 2g의 용액을 분할성 분위기하게 10분 동안 교반하였다. 수소화붕소시아노나트륨 1.33g을 실온에서 30분간 교반과 함께 첨가하였다. 아세트산 0.7cm³을 한 방울씩 적가하고 15시간 동안 교반을 계속했다. 물 100cm³을 첨가하고, 진한 암모니아의 첨가에 의해 염기화하였다. 에틸 아세테이트를 사용하여 추출을 행하고, 추출물을 물로 세척하고 감압하에서 건조시키고 농축하여 건조 상태로 만들었다. 실리카(용출제: 에틸아세테이트)상에서 크로마토그래피한 후 순수 생성물 1.94g을 얻었다. 융점: 164℃.

제조예 5:

실시예 44의 출발물질로 사용한 [(±)(16α)]-N-(14,15-디히드로-14-옥소-20,21-디노르에버나메닌-11-일)아세트아미드.

트리에틸아민 1.5cm³을 테트라히드로푸란 30cm³중의 제조예 4의 단계 A에 기재한 바와 같이 제조한 [(±)(16α)]-11-아미노-20,21-디노르에버나메닌-14(15H)-온 1.5g의 용액에 첨가했다. 염화아세틸 0.4cm³을 실온에서 30분 간의 교반과 함께 한 방울씩 적가하였다. 물 100cm³을 첨가하고 침전을 분리하고 물로 세척하고 감압하에 100℃에서 건조시켰다. 목적 생성물 1.75g을 얻었다. 융점260℃.

제조예 6:

[(±)(16α)]-11-에틸-20,21-디노르에버나메닌-14(15H)-온.

단계 A: [(±)(16α)]-11-에테닐-20,21-디노르에버나메닌-14(15H)-온.

비닐트리부틸틴 2.9cm³, 이어서 테르라키스-(트리페닐포스핀)-팔라듐 100mg을 [(±)(16α)]-11-브로모-20,21-디노르에버나메닌-14(15H)-온 3g을 함유하는 용액에 첨가하고 24시간 동안 가열하여 환류 시켰다. 여과 후 여액을 감압하에 농축하고 잔류물을 에틸아세테이트 중에 용해하고 여과하고 감압하에 용매를 제거하였다. 실리카(용출제: 에틸아세테이트)상에서 크로마토그래피 후, 목적 생성물 2.1g을 얻었다. 융점=164℃.

단계 B: [(±)(16α)]-11-에틸-20,21-디노르에버나메닌-14(15H)-온.

수산화백금 100mg을 500g의 압력하에 6시간 동안 에탄올 및 수소 100cm³용액 중의 단계 A에서 제조한 생성물 2g에 첨가 하였다. 여과 후, 진한 염산 0.6cm³을 에탄올 용액에 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 염산염을 분리하고 물 200cm³중에 용해하고 진한 암모니아의 첨가에 의해 염기화시켰다. 침전을 분리하고, 물로 세척하고 건조시켜 목적 생성물 1.35g을 회수하였다. 융점=130℃.

제조예 7 :

[(±)(16α)]-11-에톡시-20,21-디노르에버나메닌-14(15H)-온.

단계 A: [(±)(16α)]-11-히드록시-20,21-디노르에버나메닌-14(15H)-온.

문헌(Pub, Bull, Soc, Chim, Belg

No. 1-2(1979) 93 페이지)에 기재한 방법에 의하여 35% 황산 4cm³존재중에 물 2cm³중의 [(±)(16α)]-11-아미노-20,21-디노르에버나메닌-14(15시)-온 560mg, 아질산나트륨 180mg, 이어서 삼수화아질산 제이구리 7.5g 및 산화구리 290mg를 출발물질로 사용하여 반응을 행하였다. 목적 생성물 220mg을 얻었다.

단계 B: [(±)(16α)]-11-에톡시-20,21-디노르에버나메닌-14(15H)-온.

수산화나트륨 136mg을 불활성 분위기하에 30분간의 교반과 함께 단계 A에서와 같이 제조한 생성물 800mg 및 디메틸 포름아미드 10cm³를 함유하는 용액에 첨가했다. 요오드화에틸 0.25cm³를 첨가하고 1시간 동안 혼합한 체로 방치하였다. 물 200cm³를 첨가하고 에틸이트를 사용하여 추출을 행하였다. 유기 상을 물로 세척하고 건조 및 농축시켜 건조상태로 만들었다. 잔류물을 실리카(용출제: 에틸아세테이트)상에서 크로마토그래피하고 목적 생성물 464mg을 얻었다. 융점=148℃

제조예 8:

[(±)(16α)]-11-클로로-20,21-디노르에버나메닌-14(15H)-온.

6N 염산 100cm³중의 [(±)(16α)]-1H-아미노-20,21-디노르에버나메닌-14(15H)-온 6.9g의 용액을 -5℃까지 냉각하고 이어서 물 3cm³중의 아질산나트륨 용액을 한 방울씩 적가하였다. -5℃에서 20분간 교반한 후 혼합물을 6N 염산 50cm³중의 염화제이구리의 용액에 부었다. 90℃에서 30분간 교반한 후, 빙수 500cm³를 첨가하고 진한 암모니아를 사용하여 염기화하였다. 침전을 분리하고 물로 세척하고 70℃에서 건조시키고 실리카(용출제: 염화메틸렌-메탄올=96-4)상에서 크로마토그래피하고 목적 생성물 6.2g을 얻었다. 융점=205℃.

실시예 61

제약학적 조성물

-하기 조성에 따라서 정제를 제조하였다:

실시예 2의 생성물....................................300mg

정제용 부형제 충분량...............................350mg

(부형제의 상세한 예: 탈크, 스테아르산 마그네슘, 에어로실(aerosil)

실시예 62

제약학적 조성물

-하기 조성에 따라서 정제를 제조하였다:

실시예 10의 생성물....................................300mg

정제용 부형제 충분량...............................350mg

-실시예 10의 생성물과 동일.

약리학적 연구

1)아드레날린 알파 2 수용체에 대한 친화도 : 평균 체중 150g을 갖는 수컷 쥐의 뇌에서 떠어낸 10개의 오피를 0.32M 슈크로스 90ml 중에서 균질화하였다. 0℃에서 10분 동안 균질화 혼합물 1,000g을 윈심분리한 후, 상징액을 0℃/+4℃에서 30,000g로 10분 동안 원심 분리하였다. 침적물을 완충액 Tris HC1 50mM 240ml(pH 7.4)현탁액 중에 넣었다.

이어서, 현탁액 2ml를 0.15nM 농도의³H 라우올신(rauwolscine)의 존재하에 25℃에서 25분 동안 인큐베이션시켰다.

I) 단독으로,

ii) 피시험 물질의 농도를 증가시키거나, 또는

iii) 10^-5M 농도에서 비방사성 펜톨아민을 사용하여 비특이적 고정(fixation)을 결정하였다.

인큐베이션시킨 현탁액을 화트만 GF/C 상에서 여과하고, 훨터를 0℃에서 pH 7.4의 완충액 NaKPO₄5ml로 3회 세척하고, 필터의 방사능을 액체 신틸레이션(scintillation)에 의해 측정하였다.

시험한 물질의 아드레날린 알파 2 수용체에 대해 친화도는 참고 물질인 펜톨라민과 관련지어서 얻어졌다. CD=³H라우올신의 특이적 고정의 50%를 억제하는 펜톨라민의 농도, CX=³H라우울신의 특이적 고정의 50%를 억제하는 피시험 물질의 농도.

상대 친화도는 다음식으로 얻는다.

결과:

*

2) 질식성 무산소혈증

시험을 에틸에테르로 마취시키고, 고저하고(튜으브 큐라제 1mg/kg I.V), 인공 호흡시킨 스프래그 돌레이(Sprague Dawley)(찰스강 서식) 수컷 쥐를 사용하여 행하였다. 뇌파도(ECoG) 및 동맥혈압을 기록하였다. 직장의 온도를 약 36℃로 유지시키고, 혈중 이산화탄소의 수준을 '35 내지 40 torr의 사이에서 유지하였다. 약물을 인위적인 호흡 중지에 의해 질식 3분 전에 1ml/kg(체중)의 용량으로 정맥내 경로에 의해 10mg/kg(체중)의 투여량을 투여하였다. 뇌파도 소멸에 대한 잠복 시간을 측정하였다.

결과:

3) 마우스에 있어서 저혈압 무산소혈증에 대한 시험

이 시험은 600mmHg의 감압 2리터 용기에 넣은 마우스의 생존시간을 최대 3분 동안에 측정하는 것으로 되어있다. 6시간 동안 음식을 주지 않은 마우스를 사용하였다. 시험 물질을 시험 60분전 0.2ml/10g 용량으로 복막내 경로에 의해 100mg/kg의 투어량으로 투여하였다.

생존 시간의 증가를 기록해서 동일 조건에서 대조 동물과 관련지어 처리한 동물의 백분율로서 나타냈다.

하기 결과를 얻었다.

수동적인 도피에 있어서 항기억상실증 효과

쥐를 두개의 격실을 가진 상자의 밝은 격실(다른 격실은 어두움)에 개별적으로 배치시켰다. 이 쥐들을 즉시 어두운 격실로 이동시키고, 그 후 쇠창살을 댄 바닥으로부터 전기 충격(1Am/5sec)을 주었다. 이어서, 이 동물들을 3개의 군으로 나누었다 : 제1군(대조군)은 다른 어떤 조작도 행하지 않고 제2군에 있어서는 전기 충격 후 바로 이어서 기억상실 전기 충격 처리(60mA, 0.6mS, 0.6S)를 하고(전기 충격 처리 대조군), 제3군은 제2군과 동일 하나, 전기 충격 처리 직후에 피시험 화합물을 투여하였다). 24시간 후, 동물들은 상자의 밝은 격실로 복귀시키고, 어두운 격실로 들어가는 잠복 시간을 측정하였다. (최대 300초 까지). 대조군에 있어서, 이 시간은 300초에 가까웠다. 한편, 전기 충격 처리군은 휠씬 더 빨리 어두운 격실로 이동했다(기억상실 효과). 항기억상실 효과를 갖는 물질은 어두운 격실로 들어가는 잠복 기간을 증가시겼고, 이는 전기 충격 처리를 하지 않은 대조군의 어두운 격실로 들어가는 잠복 기간에 대등한 값까지 복귀시켰다.

이 시험에 있어서, 실시예 10의 화합물은 경구 경로에 의해 2mg/kg의 투여량에서 전기 충격 처리의 항기억상실 효과를 나타냈다.

4)중격의 콜린 작용성 상해후 자발적인 교체에 대한 실험

자발적인 교체의 행위는 쥐의 선천적인 행위 수행의 본질적인 특성이며, 익숙한 자극과 새로운 자극 사이에서 선택의 상황에 처한 쥐는 후자를 선택하게 된다. 따라서, 미로 Y의 경우에 있어서, 이 동물은 가본 지역에 반대 편의 기본 곳이 아닌 지역을 바람직하게 선택할 것이다(자발적 교체). 익숙한 것과 새로운 것 사이의 식별 능력은 단기 기억 또는 작동 기억과 같은 기억 형태로 행동하는 것을 의미한다. 그러므로, 자발적인 교체의 수행은 상기 형태의 기억의 용량을 평가할 수 있게 한다.

사용 방법은 셉토-히포캄픽(septo-hippocampic) 콜린작용계의 장애에 의해 쥐에 있어서 기억상실증을 유발시키고, 피시험 물질이 상기의 기억상실증은 전환시킬 수 있는가 하는 것을 예시하는 것이다. 이경우에 있어서 상기 기억상실증은 자발적인 교체 행위로 평가할 수 있으며, 장애를 입은 동물은 약 50%의 교체 수행을 갖는데, 그 이유는 기회에 따라서 선택하기 때문이다.

각 시험은 대조 매개물군, 장애 매개물군 및 피시험 물질을 투여한 1 또는 2개의 장애군으로 구성되어 있다. 이 세션은 각각 2부분으로 분할되 4개의 시험으로 강제 선택과 자유 선택으로 행한다. 물질을 각 세션 30분전, 복막내(i.p.)경로에 의해 투여하였다.

실시예 10의 물질은 1 내지 10mg/kg의 투여량의 범위에서 중력 콜린성 장애에 의해 유발된 기억 상실증을 전환시켰다.

5)항 우울증 활성에 대한 시험

이 실험은 5 마리의 스프래그 돌레이 쥐의 군에서 행하였다. 병에 걸리지 않은 동물을 25℃에서 15cm 높이의 물을 넣은 플렉시 유리(직경: 18cm, 높이: 40cm)의 수직 실린더에 15분 동안 넣었다(초기 수영 시험). 이어서, 이 쥐들을 32℃까지 가열한 용기에서 15분 동안 건조시키고, 24시간 후 이 쥐들을 실린더에 복귀시키고, 물을 채우고, 고정기간의 총 지속기간을 5분 동안에 걸쳐서 측정하였다.

화합물을 시험 전에 계속해서 24시간, 5시간 및 1.5시간 간격으로 복막내 경로로 투여하였다. 최초의 투여는 쥐들이 사육상자로 복귀하기 직전에, 초기 수영 시험 후 즉시 행하였다.

둔네트 테스트(Dunnett's test)를 사용하여 처리 군의 평균치를 대조군의 것과 비교하였다.

결과:

Claims

하기 일반식(I)의 화합물, 가능한 모든 그의 라세미체 또는 광학 활성 이성질체 및 무기산 또는 유기산 부가염.

상기 식에서, R₁, R₂및 R₃는 동일하거나 상이하고, 수소원자, 할로겐 원자, 1내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 또는 알콕시 라디칼, 히드록시, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노, 알킬 라디칼이 1 내지 5개 탄소원자를 함유하는 알킬아미노 또는 디알킬아미노, 또는 아실 라디칼이 최대 6개의 탄소원자를 함유하는 지방산의 잔기를 나타내는 아실아미노 라디칼을 나타내고, R₁, R₂및 R₃는 동시에 수소원자를 나타낼 수 없으며,
기는

또는
을 나타낸다.
제1항에 있어서, R₁, R₂및 R₃가 동일 또는 상이한 것으로서, 수소원자 또는 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시라디칼, 염소원자, 히드록시, 트리플루오로메틸 또는 니트로라디칼임을 특징으로 하는 일반식(I)의 화합물, 가능한 모든 그의 라세미체 또는 광학 활성 이성질체 및 무기산 또는 유기산 부가염.
제1또는 2항에 있어서, 3개 치환체 R₁, R₂및 R₃중 어느 하나가 10 또는 11위치에서 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시라디칼, 염소원자, 히드록시, 트리플루오로메틸 또는 니트로라디칼을 나타내고, 나머지 2개 치환체가 수소원자임을 특징으로 하는 일반식(I)의 화합물, 가능한 모든 그의 라세미체 또는 광학 활성 이성질체 및 무기산 또는 유기산 부가염.
제1항 또는 2항에 있어서, 3개 치환체 R₁, R₂및 R₃중 2개의 치환체가 9, 10 또는 11위치에서 염소원자, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시라디칼 나타내고, 제3의 치환체가 수소원자를 나타내거나, 또는 R₁, R₂및 R₃모두가 상기 위치에서 염소원자 또는 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시라디칼임을 특징으로 하는 일반식(I)의 화합물, 가능한 모든 그의 라세미체 또는 광학 활성 이성질체 및 무기산 또는 유기산 부가염.
제1항에 또는 2항에 있어서, 3번 위치의 수소원자와 16번 위치의 수소원자가 트란스임을 특징으로 하는 일반식(I)의 화합물, 가능한 모든 그의 라세미체 또는 광학 활성 이성질체 및 무기산 또는 유기산 부가염.
제1항 또는 2항에 있어서,
를 나타냄을 특징으로 하는 일반식(I)의 화합물, 가능한 모든 그의 라세미체 또는 광학 활성 이성질체 및 무기산 또는 유기산 부가염.
하기와 같이 명명되는 일반식(I)의 화합물, 및 그의 무기산 또는 유기산 부가염 -[(±)(14α,16α)]-14,15-디히드로-10-메톡시-20,21-디노르에버-나메닌-14-올, -[(±)(14α,16α)]-14,15-디히드로-10-메틸-20,21-디노르에버나-메닌-14-올, -[(±)(16α)]-11-클로로-20,21-디노르에버나메닌, -[(±)(16α)]-11-메톡시-20,21-디노르에버나메닌, -[(±)(16α)]-11-메틸-20,21-디노르에버나메닌,
하기 구조식(Ⅱ)의 화합물을 환원시켜 일반식(I)에서
를 나타내는 대응하는 구조식(I_A)의 화합물을 얻는 단계로 이루어지는, 제1항의 일반식(I)의 화합물 또는 그의 무기산 또는 유기산 부가염.
식 중, R₁, R₂및 R₃는 제1항에서 정의한 바와 같음.
유효성분으로서 제1항에 정의된 화합물을 적어도 1종 함유하는, 산소 결핍 또는 허혈로 인한 대뇌기능부전, 기억 및 주의 집중의 장해, 및 우울증 치료용 제약 조성물.
하기 구조식(Ⅱ)의 화합물

식 중, R¹, R², 및 R³는 제1항에서 정의한 바와 같고, 단 R¹, R², 및 R³중의 하나가 수소인 경우, 나머지 2개의 치환기는 10 및 11 위치에서 히드록시 또는 메톡시 라디칼이 아니다.
유효성분으로 제7항에 정의된 화합물을 적어도 1종 함유하는, 산소 결핍 또는 허혈로 인한 대뇌기능부진, 거억 및 주의 집중의 장해, 및 우울증 치료용 제약 조성물.
제8항에 있어서, 추가로 상기 구조식(I_A)의 화합물을 탈수시켜 일반식(I)에서
를 나타내는 대응하는 구조식(I_B)의 화합물을 얻은 단계로 이루어지는 방법.
제12항에 있어서, 추가로 상기 구조식(I_B)의 화합물을 환원시켜 일반식(I)에서
를 나타내는 대응하는 구조식(Ic)의 화합물을 얻는 단계로 이루어지는 방법.