JPS6322590A - 高度溶解性、抗菌活性のピリド−ベンゾチアジン類の有機塩類及びその製法 - Google Patents

高度溶解性、抗菌活性のピリド−ベンゾチアジン類の有機塩類及びその製法

Info

Publication number
JPS6322590A
JPS6322590A JP62162515A JP16251587A JPS6322590A JP S6322590 A JPS6322590 A JP S6322590A JP 62162515 A JP62162515 A JP 62162515A JP 16251587 A JP16251587 A JP 16251587A JP S6322590 A JPS6322590 A JP S6322590A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
acid
fluoro
pyrido
benzothiazine
chloro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP62162515A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH0375556B2 (ja
Inventor
パトリツィーア・テルニ
ピエル・ルイギ・ルガルリ
ステファノ・マイオラーナ
ピエル・ギウゼッペ・パジェラ
ラファエロ・フスコ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Mediolanum Farmaceutici SpA
Original Assignee
Mediolanum Farmaceutici SpA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mediolanum Farmaceutici SpA filed Critical Mediolanum Farmaceutici SpA
Publication of JPS6322590A publication Critical patent/JPS6322590A/ja
Publication of JPH0375556B2 publication Critical patent/JPH0375556B2/ja
Granted legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/06—Peri-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な高度溶解性、抗耐活性のピリド−ベンゾ
チアジン類と有機酸類との塩類に関する。
更に詳しく酸、本発明は９−フルオル−１０〔Ｎ　−（
４’−メチル）ピペラジニル〕−７−オキソ−２，３−
ジヒドロ−７Ｈ−ピリド（１，２，３デ〕（１，４）ベ
ンゾチアジン−６−カルボン醒ト、メタンスルホン酸、
エタンスルホン酸、ｎ−ドデカンスルホン酸、ｐ−トル
エンスルホン酸、１−オクタデカンスルホン酸、２−ク
ロル−エタンスルホン酸、２−ブロム−エタンスルホン
酸、３−ヒＹロキシ＋グロ／ダンスルホン酸、クエン酸
、マロン酸、グルコン酸、リンーｆＷＲ１乳酸及びＬ−
酒石酸からなる群から選ばれる有機酸との有機塩類に関
する。
驚ろくべきことに酸、本発明によるこの新規塩類はとル
までに調製された、対応のピリド−ベンゾチアジン塩酸
塩類よりも水中溶解性が遥かに一層高く、かつそれらの
成るものは溶液状である場合、洗眼剤、軟膏及び非経口
用溶液類における人間の使用に一層適合したμ値を示す
。
この点において、上記塩酸塩類の水溶解度が概して５な
いし２０７１９７ｍ１であるのに５例えば対応スルホン
酸塩類の水溶解度は８０ないし１００１７１９／ＩＮ／
の範囲内にあり、かつ対応グルコン酸塩類のそｎは３５
０ないし４００■／　Ｉｄの範囲内にある。
特に、９−フルオル−ｔｏ〔Ｎ−（４’−メチル）ピペ
ラジニル〕−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピ
リド（１，２，３デ）　（１，４］］ペンチチアジン−
ローカルメンの水中溶解度は８１ｎ９　／　ｍｌである
のに、対応メタンスルホン醸塩の溶解度は一層３で８７
ｍｑ／ｄであり、対応グルコン酸塩の溶解度はｐｉ（約
５で３６０ｗＩＱ１５１７でおる。
本発明による上記塩類の抗醒活性はそれらを有機酸類で
塩化しても決して改質されることはない。
好都合の一１値と組合わせたこの相当に高い溶解度の増
加によつて、これらの薬物を、有効抗醒投与量を小容漿
のビヒクルＫＭ解して経口のみならず、非経口及び局所
的に投与することができる。
殊に、小バイアル中の非経口用のこれらの薬物の調製酸
、患者の局所的及び心理的耐容性及びそれらの糖剤の大
きさの両方の点で非常に有利である。
非経口治療はｒＲｕｇ障害にかかった患者の場合及び入
院患者の場合に非常に有用である。成る種の壇、例えば
グルブン酸塩の特に高い−は上記薬物を特別の処方で洗
眼剤及び軟膏として使用することを可能にする。
本発明によるピリド−ベンゾチアジン塩類酸、ピリド−
ベンゾチアジン、特に９−フルオル−１０〔Ｎ−（４’
−メチル）ピペラジニル〕−フーオキソー２．３−ゾヒ
ドロー７Ｎ−ピリド（１，２，３デ〕（１，４）ベンゾ
チアジン−６−カルｉｔン酸を適当な溶媒１例えばクロ
日ベンゼン、トルエン、キシレン又は水に溶解し、生成
溶液を等モル瞳の有機酸、例えばメタンスルホン酸、エ
タンスルホン酸、ｎ−ドデカンスルホン酸、ｐ−トルエ
ンスルホン酸、１−オクタデカンスルホン酸、２−クロ
ル−エタンスルホン酸、２−ブロム−エタンスルホン酸
、３−ヒドロキシープロノダンスルホン酸、クエン酸、
マロン酸、グルコン酸、リンゴａ、乳酸及びＬ−酒石酸
と反応させることＫより調製される。
本山Ｈｒｃおいて特許請求される新規塩出の出発物質で
あるピリド−ベンゾチアゾール類の製法は本出願人の前
特許中に記載されている（ヨーロツノ母特許８５１０１
８８１．２）、　　記載の方法はすべて基本中間体、即
ち７−フルオル−８−クロル−３，４−ジヒｌＪ’ｏ−
２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン（Ｉｌｌ）を経由する。
我々は今回、上記中間体（ＩＩ）を特ＶＣ高い収率で調
製し、従って本発明による新規塩類を工業規模で一層好
都合に得ることのできる、本発明のもう一つの主題であ
る新規の方法を発見した。
然しなから、上記新規ピリド−ベンゾチアジン塩類を公
知の方法により上記中間体をつくることもで創ることは
明らかである。
それ故１本発明の第二の主題は式 （式中、Ｙは５又は６原子の窒化環状ペース基であり、
Ｒ′はＨ又けＣ１−Ｃ６のアルキルである）のピリド−
ベンゾチアシン類の製法、及び特に１式の化合物又はこ
のものと有機酸類との塩類を１式（ただし、Ｘはハロゲ
ンであシ、几′は上に足義したものと同じである）の中
間体を経て工業上経済的な仕方で調製できる新規の方法
である。
式（ＩＩＩ）の中間体は実質上、２，３．４−　）　＋
７クロルーニトロベンゼンから出発して、これから作っ
之アミノベンゼンの２−フルオル−３−クロル−４−メ
ルカプ）Ｒ導体の環化により工業上経済な仕方で調整さ
几る。
図式で示すと、上記新規の方法は下記のように表わすこ
とができる： （Ａ）　　　　　　　（Ｂ）　　　　　　（Ｃ）式中、
ＲはＨ、−ＣＨ２−Ｃ００ＥＴ　、　−ＣＩ（２−ＣＨ
２−ＯＨ又は−ＣＨ２−ＣＨ２Ｂｒである。
この方法の基本経路は工業的に低コストで利用できる化
合物で６．Ｌ　２，３．４−　）　＋７　り０ロニトロ
ベンゼンカラ２．４−ジフルオルー３−クロロニトロベ
ンゼンｔＢｌの調製である。
１．２．３−）リクロロベンゼンを硝化することによシ
容易に得ることのできる２、３．４−トリクロロニトロ
ベンゼンを約１５０℃の温度でＤＭＦ又ハＤＭＳＯ中で
乾燥ＫＦと反応させて２．４−フルオル−３−クロル−
ニトロベンゼン（Ｂ）　ｔ−ｉ　ル。コノモのから、Ｎ
２流中で２０ないし５０℃の温度でＮ　ａ　２　Ｓ・９
Ｈ２０と反応させることがら冷る第一の代替法ニよシ２
−メルカプトー３−クロル−４−フルオル−ニトロベン
ゼンが得らｎ、このものはＲがＨである化合物（Ｃ１）
である。
この化合物を周囲温度で双極性、非プロトン性溶媒、例
えばＤＭＦ又はＤＭＳＯに溶解し、クロル酢酸エチルを
加え混合りを周囲温度で２−３時間、反応させておき、
Ｒが一〇Ｈ２−Ｃ１（２−ＣＯＯＥＴである化合物（Ｃ
２）である２−クロル−３−フルオル−６−二トロペン
ゼンーチオグリコール酸エチルをＷる。
同じ化合物酸、周囲＠度でＤＭＦ中のチオグリコール酸
エチルと反応させるととくよシ２，４−ジフルオルー３
−クロロニトロベンゼン（Ｂ）から直’Ｈａることもで
きる。上記チオエーテル（Ｃ２）をついで還元し、同時
ＶＣ環化して７−フルオル−８−クロル−２Ｈ−１，４
−ベンゾチアジン−３（４Ｈ）−オンを得る。この反応
酸、還元剤として鉄粉を用い濃ＨＣ１の存在下に酢酸中
で行なわｎ、この鉄粉は温度が３５℃を越えないように
上記混合′４！；ＪＶｃゆっくシと加えられる。
上記ベンゾチアジノン酸、周囲温度で、適尚な有機溶媒
中で、好ましくは金部水素化物１例えばｋＬＨ，、Ｌｉ
ＡｌＨ４，ＮａＢＨ４、等にょジベンゾチアジンに還元
される。
−ｐの代替の方法によｎば、上記２，４−フルオル−３
−クロル−ニトロベンゼン（Ｂ）　Ｈ調整条件下洗メー
ルカプトエタノールと反応して３−クロル−４−フルオ
ル−２−（２−ヒドロキシエチル）メルカプトニトロベ
ンゼン（Ｃ３）となシ、このものは塩酸中の鉄による還
元にょシ３−クロル−４−フルオルー２−（２−ヒドロ
キシエチル）メルヵグトアニリン（Ｄ、）となる。この
後者から、臭化水素酸の求核性置換にょシ、３−クロル
−４−フルオル−２−（２−ブロモエチル）メルヵ７”
）アニリン（Ｄ２）が得らｎ、このものはエタノール中
でソーダと共に加熱することにより環化して８−クロル
−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベ
ンゾチアシン（ＩＩＩ）　Ｋなる。
両者の場合とも、生成ベンゾチアジン酸、有機溶剤に溶
解し、気体ＨＣ６Ｋよシ塩酸塩として沈殿させることに
よシ楕失される。
このように実施した場合の、上記の基本の中間体の製法
酸、先述の方法（ａ）によって得らｆＬる最高収率２５
％及び先述の方法（ｂ）　Ｋよって得らｎる最高収率２
０％に比べて、全収率４０％を与′える（ヨーロッパ出
願８５１０１８８１．２）。
式（１）のピリド−ベンゾチアジン類の調製に至る方法
の諸工程は下記に示す図式によシ行われる。
図式において、中間体（Ｉ［Ｄを一経路で酸Ｃ■）ＶＣ
変化させ、この（ｒｌ／）は対応スルホキサイドへの酸
化、ＹＨアミンによる求核性［ｊ換及び還元によシ化合
物（１）を与える。
操作条件は実施例３中に詳細に記載しである。
このようにしてイ与タピリｒ−ベンゾチアノア類、特に
９−フルオル−１０〔Ｎ　−（４’−メチル）ピペラジ
ニル〕−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド
（Ｌ２ｅ３デ〕（１，４：］］ベンゾチアノンー６−カ
ルゴンＥＡＲ（Ｉｔ）を　　有機溶媒、好ましくはクロ
ロベンゼン、トルエン及ヒギシレンカラナル群から選ば
れるものに溶解し、等モル量の式Ｒ３０３Ｈの有機スル
ホン酸、好ましくはメタンスルホン酸、エタンスルホン
酸、ｎ−ドデカンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸
、１−オクタデカンスルホン酸、２−クロル−エタンス
ルホン酸、２−ブロム−エタンスルホン酸及び３−ヒド
ロキシ−！ロノインスルホン酸からなる群から選ばれる
もの、又はカルボン酸、好ましくはクエン酸、マロン酸
、グルコン酸、リンゴｒλ、乳酸及び酒石酸からなる群
から選ばれるものと反応させる。
本発明による新規塩類を一層容易に思いうかばせるため
、いくつの調艮実施例を非限定例示として以下に記載す
る。
実施例１ ７−フルオル−８−クロル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
１，４−ベンゾチアジンの！／１製２．３．４−　）リ
クロロニトロベンゼン（４）（３０ｇ、０．１３２−ｖ
−ル）をＤＭＦ　（１００ＩｒＬ／）Ｋ溶解し、フッ化
力’）（２３，９，０，３９モル）を加え、混合物を１
５０℃で１６時間、反応させる。
クロマトグラフィ（ベンゼン／ヘキサン、　３／７　）
を用いて反応が終了した時点をチェックした後、水を加
え、混合物を水蒸気蒸留する。溜出液をＣＨ２Ｃｌ２で
抽出し、黄色固体（１９，５，９）を得た。
収率７５チ。Ｍ、Ｐ、４４−４６℃。
硫化ナトリウム９水化物（１６，８４ｇ、０．０７５８
モル）を約３０−４０分間に渡って小分けしてＤＭＦ（
６５ｃｃ）に溶解した化合物（Ｂ）（１３，４７ｇ、０
．０７モル）に加え、Ｎ２の流れの下に保ち、温度を約
２０−２５℃に保つ。
添加完了時に、混合物を周囲温度で約１時間、攪拌し、
反応を完結させる。
混合物を氷水中に注ぎ、２ＮＨＣ！、で酸性にしてｐ）
Ｉを約３にし、生成固体を戸別し、十分に絞、９，１２
．３ｙｔ−得た。収率は８５チである。
生成物を精製せずに次の反応に使用する。
固体の一部をベンゼン／　Ａｃ０Ｈ１８／２を溶離液と
して用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、下
記の特性をもつ黄色半固体を得た：ＩＲ（ヌジョール）
：　２，６５０ｚ−’　（シ５−Ｉ（）、１１，３３５
及び１＝５７０ｍ″″１（νＮ＝ｏ　）　；’Ｈ−ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｔ、　−ＴＭＳ　）δｐｐｍ　：　５−２８
　（ＩＨ＋ｓ＋　Ｓ−Ｈ）　。
７、０５　（ＩＨ２ｍ　、Ｃｓ　−Ｈ）、８．２　（Ｉ
Ｈ１ｍ　ｒ　Ｃｂ　−Ｈ）　。
化合物（Ｃ１）（５！ｉ’、０．０２４モル）を電磁攪
拌下に周囲温度でＤＭＦ　（１００ｃｃ　）に溶解し、
クロル酢酸エチル（２８ｍ１．０．０２７モル）を加え
るつ混合物を周囲温度で攪拌し、予じめ定めｆｃ時間間
隔で抜取った試料についてＴＣＬ　（石油エーテル／酢
酸エチル、８５／１５　）でチェックする。３時間後、
出発化合物は完全に消滅した。
混合物を水中に注ぎ、ＣＨ２Ｃ２２で抽出し、有機抽出
物を数回、水洗する。
塩化メチレンをＮａ２５ｏ４上で乾燥し、濾過し、蒸発
させて粗生成物（５，１，ｊｉｌ）を得、これを未精製
のまま、次の反応において使用する。
’）ｌ−ＮＭＲ（ＣＤＣｔ５−ＴＭＳ　）δｐｐｍ　：
　１−２　（３Ｈ、ｔ　、　０ＣＨ２０Ｈ３）、３−７
３　（２Ｈ、ｓ　、−５−ｃｕ２）、４．１５　（２Ｈ
，ｑ　、０−ＣＨ２）、７、３２　（Ｉ　Ｈ９ｍ　、Ｃ
ｓ　−Ｈ）、７．６５　（Ｉ　Ｈ１ｍ　、ＣＡ　−Ｈ）
。
代替法として； 化合物（Ｂ）　（２ｇ、０．０１モル）をＤＭＦ　（２
０Ｃｃ　）に溶解し、チオグリコール酸エチル（１，２
ｍ、０．０１１モル）を加え、混合物を周囲温度で３時
間、反応させる。
反応終了後、混合物を水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し
て小量のノ４ラー置換異性体の混入した生成物（Ｃ２）
　（２，２ｇ）を得た。
化合物（Ｃ２）（０，５，９，０，００１７モル）を氷
酢酸（３，５ａｔ）に溶解し、３６チ塩ｆｇ１．（０，
１７ｍ　）を加える。
上記混合物をｔ磁攪拌下に保ちながら、鉄粉（４００ｐ
ｎ９．０．００７　モｈ　）　ｔ＝小分子ｆ　シテ加に
ル、この添加は温度が約３５℃を越えないようにｙ４整
する。添加完了後、混合物を周囲温度で２時間おき、次
いでセライトを通してヂ過し、鉄残留物を除去し、冷水
、熱水、最後にクロロホルムで十分に洗浄する。
分離後、有機相をＮａ　２　ＳＯ４上で乾燥し、濾過し
、溶媒を蒸発させる。
この場合、中間体（Ｄ）を単離しないで、代シに純生成
物（ト））（３１０ｒｎ９）が直接、８３．６６−の収
率で得られる。Ｍ、Ｐ、１９３−１９６℃。
化合物■）（１６５＃１９．０．０００７６モル）を無
水ＴＨＦ　（３０ｔｎｌ　）中に懸濁させ、電磁攪拌す
る。
ＬｉＡｔＨ４（０，０３３ｇ、０．０００９モル）を小
分けして加え、混合物を周囲温度で２時間、おく。反応
終了後、小量のメタノールを加えて上記水化物を分解し
、ついで水を加える。混合物をクロロホルムで抽出し、
有機相を水洗し、Ｎ　ａ　ｚ　Ｓ　Ｏａ上で乾燥し、溶
媒を蒸発させる。
黄色油（１２５■、収率８０チ）を得た。
’　Ｎ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３−ＴＭＳ　）δｐ　ｐｍ　
：　３．Ｏ（２Ｈ１ｍ　、−ＣＨ２−Ｎ）、３−４５　
（２Ｈ、ｍ　、ＣＨ２−Ｓ　）、３．８（ＩＨ，ｓ、Ｎ
−Ｈ）、６．１５　（ＩＨｌｍ、Ｃ５−Ｈ）、６．５２
　（Ｉ　Ｈ１ｍ　、Ｃｂ　−Ｈ）。
実施例２ ７−フルオル−８−クロル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
ｔ、４−ベンゾチアジン（ト）の躯二の製法５ＣＨ２Ｃ
Ｈ２０Ｈ 化合物ψ）（１１７ｇ、０６モル）とメルカプトエタノ
ール（４６，８１！、０．６モル）をエタノール（３ｏ
−ｏａｚ）に加え、溶液を０℃に冷却し、トリエチルア
ミン（８７ａｔ、０．６３モル）を、温度を約０℃に保
ちながら、ゆっくシ滴下す石。添加終了後、混合物を同
温度で約１時間攪拌しく　ＴＬＣチェック、ＣＩ（２Ｃ
ｔ２／ＡｅＯＥｔ、９／１）、溶媒を蒸発サセ、生成物
を水中に取上げ、塩化メチレンで抽出する。
乾燥と蒸発の後の有機相から黄橙色油（１４５，５ｊ）
を得た。収率９６チ。
’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３−ＴＭＳ　）δｐｐｍ　：
　２．４３　（ＩＨ，ｔ　、０−Ｈ）、３、１５　（２
Ｈ１ｍ　、ＣＨ２０Ｈ）、３．７５　（２Ｈ、ｍ　、　
５−Ｃ１１２）、７、２１　（Ｉ　Ｈ１ｍ　、Ｃｓ−Ｈ
）、７．５９　（Ｉ　Ｈ２ｍ　、Ｃ６−Ｈ）。
ＩＲ（７４ルＡ）：１，３６０及び１．５３０ｍ−’　
（ｖ　Ｎ＝Ｏ）。
化合物側）（１４５ｇ、０．５７８モル）をエタノール
（３００ｍＪ）Ｋ溶解し、３０　％　ｎｃｚ（４３ｏｃ
ｃ）を混合物の温度が４０−４５℃になるように徐々に
加える。鉄粉（９７ｇ、１．７３．９・原子）を、温度
をほぼ上記の温度に保ち々がら、小分けして加える。添
加完了後、混合物を約３０分間、攪拌し、反応の終了を
ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｔ２／Ａｃ０Ｆ；　ｔ　、９／１　）
　Ｋよシチェックする。ついで、小量の未反応鉄を戸別
し、エタノールを真空蒸発させ、水中の酢酸ナトリウム
（７０ｇ、０．８５モル）を加える。この操作によシ油
が分離し、これをＣＨ２Ｃ２２で抽出する。乾燥及び蒸
発後の有機相から下記の特性をもつ油状残留物（１２８
ｇ、定量的収量）を得た：’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＡ、
　−ＴＭＳ　）δｐＴ）ｍ：２．９３（２Ｈ，ｍ。
０Ｍ２０Ｈ）、３．６０　（２Ｈ１ｍ　１Ｓ−ＣＨ２）
、４．００（３Ｈ，ａ。
ＮＨ２及びＯＨ）、６−５８　（ＩＨ、ｍ　、Ｃ６−Ｈ
）　、６．９３　（ＩＨｌｍ　ｒ　０５−　Ｈ）。
ＩＲ（フィルム）二ニトロ基による帯域消滅。
化合＊（ｐ、）（１２ｓ１１．０．５７８％　ル）を４
７％ＨＢｒ　（３２０ａｔ　）中に懸濁させ、約１２０
℃に４−５時間加熱する。反応終了後（トルエン／Ａｅ
ＯＥｔ。
２／ＩＫよシＴＬＣチｘツク）、ＨＢｒ　（約３００ｍ
１）を減圧下に溶去してアニリンハイドロブロマイドを
含有する残留物（３００，！ｉ＋）を得、これを次の反
応に使用する。
エタノール（３００ｍ／）中に懸濁させた生成物（Ｄ２
）（３００ｇ）を完全に溶解するまで５０−６０℃に加
熱し、＃　ＮＩＬＯＨをアルカリ性癖になるまで加える
。混合物を約２時間、７０−７５℃に加熱し、エタノー
ルを真空蒸発させ、生成物をＣＨ，Ｃ１２で抽出する。
褐色油９５．９（２工程に渡って収率８０チ）を得た、
このものは実施例で得た生成物と同じ特性を示した。
実施例３ １０−クロル−９−フルオル−７−オキソ−２，３−ジ
ヒドロ−７Ｈ−ピリドＣ１，２，３ｆ　〕（１，４）ベ
ンゾチアジン−６−カルボン酸の脚表生成物（１（１ｓ
、ｓｙ）を１２０℃で攪拌下、１．５時間、エトキシメ
チレンマロン酸エチル（１９ｄ）で処理する。
ついでポリリン酸（５３Ｍ）を加え、混合物を１６０℃
の温度に上げ、この温度で１時間、保つ。
終了後、混合物を１２０℃に放冷し、水を加え、混合物
を、連続して攪拌しながら、約１００℃の温度で約１時
間、反応させる。
混合物を冷却し、生成固体ｔ［”別し、十分に水洗する
。
自修固体（１８，６１１）を８０係の収率で得た。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＦ、ＣＯＯＣ００Ｈ−Ｔδ泗：　３．
６８　（２）（、ｍ、　Ｎ−ＣＨ２）、５．２８　（−
２Ｈ，ｍ％Ｓ　−ＣＨ２）　−８，２２（１１（、ｄ　
、　Ｃ３−）（、Ｊ　ｕ−ｙ＝＝８Ｈｚ）、９−４０　
（Ｉ　Ｈ−ａ　％Ｃｓ−Ｈ）。
ＩＲ（ヌジｌ−ル）　：　３．０７０ＣＩＩＬ−’（Ｃ
−Ｈ）、１．７１８ｃＷＬ−’（Ｃ＝０）。
Ｕ、Ｖ、　（ＥｔＯＨ）λｍ、、２５３．３４１μｍＭ
、Ｐ、　　３１１−３１３℃ １０−クロル−９−フルオル−７−オキソ−２，３−ジ
ヒドロ−７１−ピ＋）　ト◆（１，２，３ｒ）［”Ｃ４
，１ベンゾチアジン−１−オキシド−６−カルボン酸の
調製上に得た中間体（１５ｇ）をＡｃ０Ｈ（４００ｃｃ
）中に懸濁させ、人ｃＯｆ（（１００ｅｅ）中に薄めた
３３％Ｈ，０２（６，７ｃｃ）を加える。混合物を５０
℃で２０時間、反応させ、反応終了後、混合物全冷却し
、不溶性固体を戸別する。
白色固体（１４，１を得た。収率９０優。
Ｍ、Ｐ、２９４−２９８℃ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＦ３ＣＯＯＨ−ＴＭＳ）δ、、ｍ：　
８．７４（ＩＬｄ、Ｃ８−Ｈ％Ｊ、−、さ７！（ｚ）、
９．７　（Ｉ　Ｈｌｓ　、　Ｃｓ−１（）。
ＩＲ（メジ１−ル）：１．０４９儒−１，１，０２９α
−１Ｕ、Ｖ、　（ＥｔＯＨ）λｍａｘ　２２４．２７０
．３５４μｍ０９−フルオル−１０〔Ｎ−（４’−メチ
ル）♂ペラジニル〕−７−オ、ＩＦ−ソー２．３−ジヒ
ドローフＨ−ピリド［１，２，３ｆ〕［：１．４）ベン
ゾチアジン−６−カル？ン酸塩酸塩の調製 メチルピペラジｙ（ｘｓｃｃ）をＤＭＦ　（１００ｃｃ
　）Ｋｇ濁させた先述のスルホキサイド（６，５１りに
加え、温度をＺｏｏ−１０５℃に上げて完全に溶解させ
、溶液を９０−９５℃で４５分間、攪拌する。
溶媒を蒸発させ、残留物をエタノール中に取上げ、９−
フルオル−１０〔Ｎ−（４／−メチル）ピペラジニル〕
−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド（１，
２，３ｒ　］　（１，４）ベンゾチアジン−１−オキシ
ド−６−カル？ン酸を得る。収率：８２係。
’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＦ３ＣＯＯＨ−ＴＭＳ　）　　δ、
、ｍ：　　３．３　　（３Ｈ１ｄ　、　Ｎ−ＣＨ５）　
　、３．９　（１０Ｈ％ｍ−Ｎ−Ｃ２）、５．４　（２
Ｈ％ｍ、５−ＣＨ２）　、８．７７（ＩＨ％ｄ、　Ｃ８
−Ｈ、ＪＨ−、：１０．５Ｈｚ　）、９−６８　（Ｉ　
Ｈ−ｓ　％Ｃｓ　−Ｈ）。
分析パーセント： 講ジＵ　論イロｆｔ　　：　　Ｃ５３，８２１Ｈ４，７
８９６Ｎ１１．０７４実測値：Ｃ５３，３４壬　Ｈ４，
６５％　Ｎ　１０．８２憾ついでこの後者の生成物を還
元して最後に化合物（ｎ）　？得ることができる。上記
のようにして得た化合物（５ｇ）をＤＭＦ　（２５０ｃ
ｃ）中に懸濁させ、溶液を氷と塩の浴でＯ−５℃に冷却
し、ＰＣｌ３（４ｃｃ）をゆり〈シ滴下する。混合物を
１５分間、低温で反応させ・ついで水（１５０ｃｃ）１
ｒ加えて過剰のｐｃｚ３を無くし、混合物を周囲温度で
約１時間・攪拌する。
溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＨ中に取上げ、生成不
溶性固体をＥ別して収本９３チを得る。
この９−フルオル−１０〔Ｎ−（４’−メチル）ピイラ
ジニル〕−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ビリ
ド（１，２，３デ）　ＣＩ、４　）ベンゾチアジン−６
−カルゲン酸塩酸塩を熱条件下に７７３の比のＥｔＯＨ
／Ｈ２０の混合物から結晶化させることができる。
λ１．Ｐ、３１５−３２０℃ ’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＦＣＦ３Ｃ００Ｈ−Ｔ　）δ　　：
　３．２（３）（、ｄ、Ｎ−ＣＨ５）、２９ｍ ３．８　（１０Ｈ−ｍ％Ｎ　−ＣＨ２）、５．１５　（
２Ｈ％ｒｎ％ＣＨ２−８）、８．１８（１）Ｉ、ｄ、Ｃ
３−Ｈ）、ＪＩｌ−、：１０．５Ｈｚ　）、９．４　（
ＩＨ，ａ。
Ｃ５−Ｈ）。
Ｕ、Ｖ（Ｈ２０）λｎｌａ！　２４５　ｊ’ｍ及び２９
６μｍ０実施例４ ９−フルオル−１０〔Ｎ　−（４’−メチル）ピペラジ
ニル〕−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド
［１，２，３７’　：ｌ　（１，４）ベンゾチアジン−
６−カルボン酸メタンスルホネートの調製メタンスルホ
ン酸（１，２ｃｃ）ヲクロロベンゼン（１００ｃｃ）に
懸濁させた化合物（ｎ）　（２，１６ｇ　）に加える。
混合物を１３０℃に加熱し、１時間、反応させる。反応
終了後、それを冷却してクロロベンゼンをデカンテーシ
璽ンする。黄色油状残留物をアセトンに取上げ、黄色固
体（２，５Ｍ）を得た。収車９１憾。
生成物をＥｔＯＨ／Ｈ２０、７５／２５混合液から結晶
化させることができる。
’）Ｉ−ＮＭ１’Ｌ（ＣＦ３ＣＯＯＨ−ＴＭＳ）δｐｐ
ｍ　：　９．３８　（Ｉ　Ｈ，ｄ、　Ｃ３−Ｈ）、８−
２　（Ｉ　Ｈ−４％Ｃａ−Ｈ％ＪＨＦ　サ１０．５　）
Ｔ　ｚ　）、５．１２　（２Ｈ，ｍ。
５−Ｃ）Ｔ２）、３．７（１３Ｈ，ｍ）。
分析パーセント： 理論値：Ｃ４７，０５壬　Ｈ４，８２４Ｎ９．１４％実
測値：Ｃ４６，８５％　Ｈ４，７５４Ｎ８．９５壬Ｍ、
Ｐ、　　３３９−３４１℃ 実施例５ 実施例１に記載した方法を用いて、他の誘導類を調製し
た。即ち： ’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＦ３ＣＯＯＨ−ＴＭ８　）　Ｊ、、
、　：　９．３５　（Ｉ　Ｈ，ｓ、Ｃ’５−Ｈ）、８．
１５（ＩＨ，ｄ、Ｃ，−Ｈ）、’Ｈｖ”　１０Ｈｚ）、
５．１２　（２Ｈ１ｍ。
Ｓ−ＣＨ２）　、３．６３　（１５Ｌ　ｍ）、　１．５
（３Ｈ％ｔ％ＣＨ３−ＣＨ２）。
分析ノぐ一セント： 理論値：Ｃ４８，１９憾　Ｈ５，１１チＮ８．８７係実
測値：Ｃ４７，６６％　Ｈ５，０５１Ｎ８．７２壬Ｍ、
Ｐ、３４２−３４４℃ ’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＦ３ＣＯＯＨ−ＴＭＳ　）δ　　：
　９．３５　（Ｉ　Ｈ％ｓ　、Ｃｓ　−Ｈ）、２９ｍ ８．１２　（Ｉ　Ｈｌｄ、Ｃａ−Ｈ、ＪＭｙユ１０．５
Ｈｚ　）、７．８２　（２Ｈ，ｄ、　Ｈ。
及びＨ６、Ｐ−トルエンスルホン酸）、７．３２（２）
（、ｄ、Ｈ３及びＨ５ｐ−トルエンスルホン酸）　、５
．１２（２Ｈ１ｍ％Ｓ　−ＣＨ２）、３．６０（１３Ｈ
，ｍ）、２．５（３Ｆ’、ａ。
ＣＨ３ＣＨ２）。
分析ノ臂−セント： 理論値：Ｃ５３，８２壬　Ｈ４，８９憾　Ｈ７，８４％
実測値：Ｃ５３，６８１Ｈ４，８２１Ｈ７，７１Ｍ、Ｐ
、２７５−２７８℃ 分析ノ母−セント： 理論値：　Ｃ４５，８３４Ｈ４，５２嗟　Ｎ９．４３憾
実測値：Ｃ４５，７１壬　Ｈ４，４８係　Ｎ９．４５係
Ｍ、Ｐ、３４３−３４５０ 分析ノ９−セント： 理論値：Ｃ４７，０５憾　Ｈ４，８３壬　Ｎ９．１４チ
実測値：Ｃ４６，９０チ　１（４，７９％　Ｎ９．１０
憾Ｍ、Ｐ、３４８−３４９℃ 実施例６ （１，２，３デ）　（１，４）ベンゾチアシン−ローカ
ル一般的実施例： ９−フルオル−１０〔Ｎ−（４’−メチル）ピペラジニ
ル〕−７−オキンー２．３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド（
１，２，３デ）　（１，４）ベンゾチアジン−６−カル
プン酸（０，５Ｊｉ’）をａ２ｏ（ｔｏｃｃ）中に懸濁
させ、等モル量の、選ばれた有機酸を加え、混合物を２
時間、４０−５０℃に加熱し、ついで周囲温度で一夜攪
拌する。終了後、不溶性生成物を炉別又は溶液を親液化
する。
Ｍ、Ｐ、３４０−３４２℃ 水中溶解度：　０．３６９／ｎｌ　　ｐＨ５，０７−５
，１０分析パーセント： 理論値：Ｃ４９，３７チ　Ｈ５，４０％　Ｎ７．５１チ
実測値：Ｃ４９，０８チ　Ｈ５，３３チ　Ｎ７．３６チ
マロン酸との塩 Ｍ、Ｐ、２８８−２８９℃ 水中溶解Ｋ　：　３１ｎ９／Ｉｌｌ　　ｐｉ−１４，２
２分析パーセント： 理論値：Ｃ５２，６１％　Ｈ４６２チ　Ｈ８，７６チ実
側値゛：Ｃ５２，４８チ　Ｈ４５３チ　Ｈ８，４６％Ｍ
、Ｐ、２７８−２８０℃ 水中溶解度：２．７１Ｒ９ｄ１３．９９−４．００分析
パーセント： 理論値：０４９．７３％　Ｈ４，７２チ　Ｎ７．５６チ
実測値：Ｃ４９，８６％　Ｈ４，７０％　Ｎ７．５３％
Ｌ−酒石酸との塩 Ｍ、Ｐ、２９２−２９４℃ 水中溶解度：　６１ｎ９／ｌ１ｔｌ　　ｄ（４０９−４
１０理論値：Ｃ４９，１２チ　Ｈ４７１チ　Ｈ８，Ｉ８
チ実δ１１１値：Ｃ４９，０５％　Ｈ４，６７％　　Ｎ
　８．１１下記の薬剤処方を作ったニ ー鏑肖な希釈剤及び賦形剤と共に２５．５ｏ、１００゜
２００．３００．４００η０９−７　ｂｙＦｋ　−１０
ＣＮ−（４’−メチル）ピペラジニル〕−７−オキソ−
２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド（１，２，３デ）　（
１，４）ベンゾチアジン−６−カルボン酸メタンスルホ
ネートを含有するカプセル。
一適当彦希釈剤及び賦形剤と共に２５．５０．１００．
２００．３００．４００＃ｌ！７のメタンスルホネート
又はグルコネートを含有する錠剤。
一所要量の水と共に２５．５０．１００，２００，３０
０゜４００１ｎ９のメタンスルホネート又はグルコネー
トを首肩するバイアル。
一水中に０．０５−２１のグルコネートを含有する洗眼
率。
一適当な賦形剤をもつ、グルコネートに基づく軟膏剤。

Claims (18)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）高度水浴性、抗菌活性のピリド−ベンゾチアジン
    類と有機酸類との塩類。
  2. （２）上記ピリド−ベンゾチアジンが９−フルオロ−１
    ０〔Ｎ−（４’−メチル）ピペラジニル〕−７−オキソ
    −２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド〔１，２，３デ〕〔
    １，４〕ベンゾチアジン−６−カルボン酸である、特許
    請求の範囲第（１）項に記載の塩類。
  3. （３）上記有機酸がメタンスルホン酸、エタンスルホン
    酸、ｎ−ドデカンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸
    、１−オクタデカンスルホン酸、２−クロロエタンスル
    ホン酸、２−ブロモエタンスルホン酸及び３−ヒドロキ
    シ−プロパンスルホン酸からなる群から選ばれるスルホ
    ン酸である、特許請求の範囲第（１）項及び第（２）項
    に記載の塩類。
  4. （４）上記有機酸がクエン酸、マロン酸、グルコン酸、
    リンゴ酸、乳酸及びＬ−酒石酸からなる群から選ばれる
    カルボン酸である、特許請求の範囲第（１）項及び第（
    ２）項に記載の塩類。
  5. （５）選ばれたピリド−ベンゾチアジンを適当な溶媒中
    で等モル量の有機酸と反応させることを特徴とする、高
    度水溶性、抗菌活性のピリド−ベンゾチアジン塩類の製
    法。
  6. （６）上記ピリド−ベンゾチアジンガ９−フルオル−１
    ０〔Ｎ−（４’−メチル）ピペラジニル〕−７−オキソ
    −２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド〔１，２，３デ〕〔
    １，４〕ベンゾチアジン−６−カルボン酸である、特許
    請求の範囲第（５）項に記載の方法。
  7. （７）上記有機酸がメタンスルホン酸、エタンスルホン
    酸、ｎ−ドデカンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸
    、１−オクタデカンスルホン酸、２−クロロエタンスル
    ホン酸、２−ブロモエタンスルホン酸及び３−ヒドロキ
    シ−プロパンスルホン酸からなる群から選ばれるスルホ
    ン酸である、特許請求の範囲第（５）項及び第（６）項
    に記載の方法。
  8. （８）上記有機酸がクエン酸、マロン酸、グルコン酸、
    リンゴ酸、乳酸及びＬ−酒石酸からなる群から選ばれる
    カルボン酸である、特許請求の範囲第（５）項及び第（
    ６）項に記載の方法。
  9. （９）溶液として溶解される上記ピリド−ベンゾチアジ
    ンが中間体、７−フルオル−８−クロル−３，４−ジヒ
    ドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン（III）を経てつ
    くられる、特許請求の範囲第（５）項及び第（６）項に
    記載の方法。
  10. （１０）上記中間体（III）が、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは−ＣＨ＿２−ＣＯＯＥｔ、−ＣＨ＿２−Ｃ
    Ｈ＿２−ＯＨ又は−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−Ｂｒである）
    のアミノベンゼンを２，３，４−トリクロロニトロベン
    ゼンから作り、このアミノベンゼンの２−フルオル−３
    −クロル−４−メルカプト誘導体を環化することにより
    、２，３，４−トリクロロニトロベンゼンから作られる
    、特許請求の範囲第（９）項に記載の方法。
  11. （１１）上記２，３，４−トリクロロニトロベンゼンを
    ＫＦと反応させて２，４−フルオル−３−クロル−ニト
    ロベンゼンを得、これをＮａ＿２Ｓにより２−メルカプ
    ト−３−クロル−４−フルオル−ニトロベンゼンに変え
    、これをクロロ酢酸エチルにより２−クロル−３−フル
    オル−６−ニトロベンゼンチオグリコレートに変え、こ
    れを還元して３−フルオル−６−アミノ−ベンゼンチオ
    グリコレートとし、同時に環化してベンゾチアジノンと
    し、これを最後に金属水素化物により還元してベンゾチ
    アジン（III）とする、特許請求の範囲第（１０）項に
    記載の方法。
  12. （１２）２，３，４−トリクロロニトロベンゼンをＫＦ
    と反応させて２，４−フルオロ−３−クロロ−ニトロベ
    ンゼンを得、これをチオグリコール酸エチルと反応させ
    、このようにして得たチオエーテルを還元、環化し更に
    還元してベンゾチアジン（III）を得る、特許請求の範
    囲第（１０）項及び第（１１）項に記載の方法。
  13. （１３）２，３，４−トリクロロニトロベンゼンをＫＦ
    と反応させて２，４−フルオロ−３−クロロニトロベン
    ゼンを得、これをメルカプトエタノールと反応させて３
    −クロロ−４−フルオロ−２−（２−ヒドロキシエチル
    ）−メルカプトニトロベンゼンを得、これを還元して３
    −クロロ−４−フルオロ−２−（２−ヒドロキシエチル
    ）−メルカプトアニリンとし、これをＨＢｒにより転位
    させて対応２−ブロモエチル誘導体とし、これを環化し
    てベンゾチアジン（２）とする、特許請求の範囲第（１
    ０）項に記載の方法。
  14. （１４）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＲはＣＨ＿２ＣＯＯＥｔである）の２−フルオ
    ロ−３−クロロ−４−メルカプト誘導体をつくり、同時
    に塩酸存在下の酢酸中のＦｅによる対応ニトロ誘導体の
    還元により環化し、このようにして得たベンゾチアジノ
    ンを金属水素化物により還元してベンゾチアジン（III
    ）を得る、特許請求の範囲第（１０）項及び第（１１）
    項又は第（１２）項に記載の方法。
  15. （１５）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＲはＣＨ＿２−ＣＨ＿２Ｂｒである）の２−フ
    ルオロ−３−クロロ−４−メルカプト誘導体をエタノー
    ル中のソーダにより環化してベンゾチアジン（III）を
    得る、特許請求の範囲（１０）項及び第（１３）項に記
    載の方法。
  16. （１６）抗菌活性を有する治療用組成物調製用の、ピリ
    ド−ベンゾチアジン類と有機酸類との塩類の使用。
  17. （１７）抗菌活性を有する治療用組成物調製用のピリド
    −ベンゾチアジン類と有機スルホン酸類との塩類の使用
    。
  18. （１８）抗菌活性を有する治療用組成物調製用のピリド
    −ベンゾチアジン類と有機カルボン酸類との塩類の使用
    。
JP62162515A 1986-07-01 1987-07-01 高度溶解性、抗菌活性のピリド−ベンゾチアジン類の有機塩類及びその製法 Granted JPS6322590A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT20997A/86 1986-07-01
IT20997/86A IT1196429B (it) 1986-07-01 1986-07-01 Processo per la preparazione di pirido benzotiazine ad attivita' antibatterica e loro sali con acidi solfonici

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS6322590A true JPS6322590A (ja) 1988-01-30
JPH0375556B2 JPH0375556B2 (ja) 1991-12-02

Family

ID=11175177

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP62162515A Granted JPS6322590A (ja) 1986-07-01 1987-07-01 高度溶解性、抗菌活性のピリド−ベンゾチアジン類の有機塩類及びその製法

Country Status (8)

Country Link
US (1) US4910196A (ja)
EP (1) EP0252352A3 (ja)
JP (1) JPS6322590A (ja)
KR (1) KR900006857B1 (ja)
AU (1) AU600954B2 (ja)
IN (1) IN166037B (ja)
IT (1) IT1196429B (ja)
PT (1) PT85194B (ja)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0228178A (ja) * 1988-04-23 1990-01-30 Toyama Chem Co Ltd 新規なピリドンカルボン酸誘導体およびその塩並びにそれらの製造法
CA2160423A1 (en) * 1994-11-02 1996-05-03 Hemant N. Joshi Salts of nefazodone having improved dissolution rates
KR100840125B1 (ko) * 2001-06-28 2008-06-19 씨제이제일제당 (주) 항균화합물의 고농도 수용액 조성물

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS57203085A (en) * 1981-06-09 1982-12-13 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 1,8-cyclic substituted quinoline derivative
JPS5976091A (ja) * 1982-10-22 1984-04-28 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ピリド〔１，２，３−ｄｅ〕〔１，４〕ベンゾチアジン誘導体

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES8304117A1 (es) * 1981-06-11 1983-02-16 Warner Lambert Co "un procedimiento para preparar sales de compuestos de naftiridina y quinoleina".
IT1173374B (it) * 1984-02-24 1987-06-24 Mediolanum Farmaceutici Srl Derivati pirido-benzotiazinici ad elevata attivita' antimicrobica
EP0162333B1 (en) * 1984-04-26 1990-06-27 Abbott Laboratories Quino-benzothiazine antibacterial compounds
EP0181521A1 (en) * 1984-10-19 1986-05-21 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Antimicrobial 1-substituted Phenyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid compounds
DE3571974D1 (en) * 1984-12-06 1989-09-07 Pfizer Substituted dihydroquinolone carboxylic acids, anti-bacterial compositions containing them
EP0230053A3 (en) * 1986-01-17 1988-03-30 American Cyanamid Company 7-(substituted)piperazinyl-1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids
US4839355A (en) * 1987-09-09 1989-06-13 Sterling Drug Inc. Tricyclic-pyridinylquinoline compounds, their preparation and use

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS57203085A (en) * 1981-06-09 1982-12-13 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 1,8-cyclic substituted quinoline derivative
JPS5976091A (ja) * 1982-10-22 1984-04-28 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ピリド〔１，２，３−ｄｅ〕〔１，４〕ベンゾチアジン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
IT8620997A0 (it) 1986-07-01
EP0252352A3 (en) 1989-06-07
IN166037B (ja) 1990-03-03
IT8620997A1 (it) 1988-01-01
AU7492987A (en) 1988-01-07
KR900006857B1 (ko) 1990-09-22
EP0252352A2 (en) 1988-01-13
US4910196A (en) 1990-03-20
KR880001683A (ko) 1988-04-26
PT85194B (pt) 1990-03-30
IT1196429B (it) 1988-11-16
AU600954B2 (en) 1990-08-30
JPH0375556B2 (ja) 1991-12-02
PT85194A (en) 1987-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR940009525B1 (ko) 퀴놀론 카복실산 유도체의 제조방법
FI113765B (fi) Menetelmä uusien antiproliferatiivisten 5-substituoitujen kinatsoliiniyhdisteiden valmistamiseksi
KR940007305B1 (ko) 8-위치에서 치환된 퀴놀론카복실산 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
NZ286711A (en) Macrocyclic polyamine derivatives and pharmaceutical compositions thereof
FR2463771A1 (fr) Procede de preparation de derives d'acide quinoleinecarboxylique et nouveaux produits ainsi obtenus, a activite antibacterienne
FR2598709A1 (fr) Derives de l'acide quinoleinecarboxylique
EP0387821B1 (de) 2-Alkyl-4-arylmethylaminochinoline, ihre Verwendung und daraus hergestellte Arzneimittel
JPH0637490B2 (ja) キノロンカルボン酸誘導体
CN114315823B (zh) 盐酸小檗碱及其类似物的中间体及其制备方法
CA2368815A1 (en) Novel synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds
JPS6322590A (ja) 高度溶解性、抗菌活性のピリド−ベンゾチアジン類の有機塩類及びその製法
Girard et al. First synthesis of sulfoxides and sulfones in the 3H-phenothiazin-3-one and 5H-benzo [a] phenothiazin-5-one ring systems. Addition reactions with nucleophiles
NO179517B (no) Fremgangsmåte for fremstilling av 8-klorkinolonderivater
KR880001719B1 (ko) 1,4,9,10-테트라하이드로-피라졸로[4,3-e]-피리도[3,2-b][1,4]디아제핀-10-온의 제조 방법
KR930003611B1 (ko) 퀴놀론 카복실산 유도체의 제조방법
Dey et al. Synthesis and antimalarial evaluation of 9, 10-dihydrophenanthrene amino alcohols
US1629873A (en) Acridine derivatives and process of making same
JPH02502187A (ja) ２０，２１‐ジノルエブルナメニンの新規の置換誘導体、それらの製造方法及び得られる新規の中間体、それらの薬剤としての使用並びにそれらを含有する製薬組成物
US20030088094A1 (en) Novel synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds
US20080058523A1 (en) Processes for synthesizing piperazine-piperidine compounds
RU2178785C2 (ru) Способ получения n-[2-(диметиламино)-этил]акридин-4-карбоксамида и его производных
CH635588A5 (fr) Procedes de preparation de thieno(2,3-c) et thieno(3,2-c)pyridines.
JPH05125052A (ja) 新規環状アミノフエニル酢酸誘導体、その製造法及びそれらを有効成分とする免疫応答の修飾剤
JPS63166876A (ja) ピリドンカルボン酸誘導体
JPS58188876A (ja) 抗炎症剤及び抗喘息剤