JPS59206386A - 三環式エーテル及びこれを含有する胃保護作用―及び胃酸分泌抑制剤 - Google Patents
三環式エーテル及びこれを含有する胃保護作用―及び胃酸分泌抑制剤Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
発明の適用範囲
本発明は新規な三環式エーテル、それの製造方法、それ
の使用及びそれを含有する薬剤に関する。本発明による
化合物は、製薬工業において中間生成物としてそして薬
剤の製造に使用される。
の使用及びそれを含有する薬剤に関する。本発明による
化合物は、製薬工業において中間生成物としてそして薬
剤の製造に使用される。
発明の記載
本発明の対象は一般式Ｉ
３
（式中
／Ｒ８は一本の結合線をそして
Ｒ１は完全にもしくは部分的にフッ素により置換された
１〜２Ｃ−アルキレン基をまたはクロロトリフルオロエ
チレン基を表わすか或いは Ｒ及びＲ１はそれぞれジフルオロメチレン基を表わし、 Ｒ２は水素原子をまたは１〜３Ｃ−アルキル基を、 Ｒ３は水素原子を、１〜３Ｃ−アルキル基をまたは１〜
３Ｃ−アルコキシ基を、 Ｒ４は水素原子をまたは１〜３Ｃ−アルキル基をそして ｎは数の０または１を表わす） で示される新規な三環式エーテル並びに該化合物の塩類
である。
１〜２Ｃ−アルキレン基をまたはクロロトリフルオロエ
チレン基を表わすか或いは Ｒ及びＲ１はそれぞれジフルオロメチレン基を表わし、 Ｒ２は水素原子をまたは１〜３Ｃ−アルキル基を、 Ｒ３は水素原子を、１〜３Ｃ−アルキル基をまたは１〜
３Ｃ−アルコキシ基を、 Ｒ４は水素原子をまたは１〜３Ｃ−アルキル基をそして ｎは数の０または１を表わす） で示される新規な三環式エーテル並びに該化合物の塩類
である。
完全にもしくは部分的にフッ素によ多置換された１〜２
Ｃ−アルキレン基としては例えば１゜１−ジフルオロエ
チレン基（−０１Ｆ２−ＯＨ２−）、１゜１、２．２−
テトラフルオロエチレン基（−０７２−０％−）及び特
にジフルオロメチレン基（−ＣＦｇ−）そして１．１．
２−トリフルオロエチレン基（−０１％−０ＨＦ−）を
挙げることができる。
Ｃ−アルキレン基としては例えば１゜１−ジフルオロエ
チレン基（−０１Ｆ２−ＯＨ２−）、１゜１、２．２−
テトラフルオロエチレン基（−０７２−０％−）及び特
にジフルオロメチレン基（−ＣＦｇ−）そして１．１．
２−トリフルオロエチレン基（−０１％−０ＨＦ−）を
挙げることができる。
１〜３Ｃ−アルキル基はプロピル基、イソプロピル基、
エチル基並びに特にメチル基である。
エチル基並びに特にメチル基である。
１〜３Ｃ−アルコキシ基は、酸素原子のほかに前記の１
〜３Ｃ−アルキル基を含む。特に好ましいものはメトキ
シ基である。
〜３Ｃ−アルキル基を含む。特に好ましいものはメトキ
シ基である。
ｎが数００を意味する式Ｉの化合物（スルフィド類）の
ための塩としては、好ましくは全部の酸付加塩を考慮に
入れる。特に、ガレン医法（Ｇａ１ｅｎｉｋ ）で普通
に使用される無機酸及び有機酸の薬学的に受容性のある
塩類（ｐｈａｒｍａｋｏ−１ｏｇｉｓｃｈ ｖｅｒｔｒ
Ｍｇｘｉｃｈｅｎ ５ａｌｚｅ ）を挙げることができ
る。例えば本発明による化合物を工業的規模で製造する
際に最初に生じうる薬学的に相容性のない塩類は、当該
技術分野に属する者に知られた方法によって、薬学的に
受容性のある塩類に変えられる二このようなものとして
は例えば水溶性及び非水溶性の酸付加塩例えば塩酸塩、
臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩、硝酸塩、硫
酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、安息香酸塩
、ハイベンゼー）（Ｈｌｂｅｎ−ｚａｔ ： ２− （
４−ヒドロキシベンゾイル）−ベンゾエート）、フエン
ジゾエー） （Ｆｅｎａｉｚｏａｔ： ｏ −（（２’
−ヒドロキシ−４−ビフェニリル）カルボニルクーベン
ゾエート）、フチレート、スルホサリチレート、マレエ
ート、ラウレート、マレート、フマレート、サクシネー
ト、シュウ酸塩ζ酒石酸塩、アムソネート（Ａｍ５ｏｎ
ａｔ ： ４゜４′−ジアミノスチルベン−２，２′−
ジスルホネート）、エンボネー） （Ｂｍｂｏｎａｔ
： ４．４’−メチレン−ビス−（３−ヒドロキシ−２
−ナフトニート））、メチンボネート（Ｍｅｔｅｍｂｏ
ｎａｔ ）、 ステアレート、トシレート、２−ヒドロ
キシ−３−ナフトニート、３−ヒドロキシ−２−ナフト
ニートまたはメシレー）（Ｍθｅｉ’ｌａｔ ）が適す
る。
ための塩としては、好ましくは全部の酸付加塩を考慮に
入れる。特に、ガレン医法（Ｇａ１ｅｎｉｋ ）で普通
に使用される無機酸及び有機酸の薬学的に受容性のある
塩類（ｐｈａｒｍａｋｏ−１ｏｇｉｓｃｈ ｖｅｒｔｒ
Ｍｇｘｉｃｈｅｎ ５ａｌｚｅ ）を挙げることができ
る。例えば本発明による化合物を工業的規模で製造する
際に最初に生じうる薬学的に相容性のない塩類は、当該
技術分野に属する者に知られた方法によって、薬学的に
受容性のある塩類に変えられる二このようなものとして
は例えば水溶性及び非水溶性の酸付加塩例えば塩酸塩、
臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩、硝酸塩、硫
酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、安息香酸塩
、ハイベンゼー）（Ｈｌｂｅｎ−ｚａｔ ： ２− （
４−ヒドロキシベンゾイル）−ベンゾエート）、フエン
ジゾエー） （Ｆｅｎａｉｚｏａｔ： ｏ −（（２’
−ヒドロキシ−４−ビフェニリル）カルボニルクーベン
ゾエート）、フチレート、スルホサリチレート、マレエ
ート、ラウレート、マレート、フマレート、サクシネー
ト、シュウ酸塩ζ酒石酸塩、アムソネート（Ａｍ５ｏｎ
ａｔ ： ４゜４′−ジアミノスチルベン−２，２′−
ジスルホネート）、エンボネー） （Ｂｍｂｏｎａｔ
： ４．４’−メチレン−ビス−（３−ヒドロキシ−２
−ナフトニート））、メチンボネート（Ｍｅｔｅｍｂｏ
ｎａｔ ）、 ステアレート、トシレート、２−ヒドロ
キシ−３−ナフトニート、３−ヒドロキシ−２−ナフト
ニートまたはメシレー）（Ｍθｅｉ’ｌａｔ ）が適す
る。
ｎが数の１を意味する式Ｉの化合物（スルホキシド類）
のための塩類としては、好ましくは塩基性の塩類、特に
ガレン医法で普通に使用される無機塩基及び有機塩基に
よる薬学的に相容性のある塩類を考慮に入れる。塩基性
の塩類の例としてはナトリウム塩、カリウム塩、カルシ
ウム塩またはアルミニウム塩を挙げることができる。
のための塩類としては、好ましくは塩基性の塩類、特に
ガレン医法で普通に使用される無機塩基及び有機塩基に
よる薬学的に相容性のある塩類を考慮に入れる。塩基性
の塩類の例としてはナトリウム塩、カリウム塩、カルシ
ウム塩またはアルミニウム塩を挙げることができる。
本発明の一態様（態様ａ）は一般式１ａ（式中
、Ｒａ、は一本の結合線を、
Ｒｌａは完全にもしくは部分的にフッ素によシ置換され
た１〜２Ｃ−アルキレン基を、Ｒ２ａは水素原子をまた
は１〜３Ｃ−アルキル基を、 Ｒ３ａは水素原子を、１〜３Ｃ−アルキル基をまたは１
〜３Ｃ−アルコキシ基を、 Ｒ４ａは水素原子をまたは１〜３ｃｍアルキル基をそし
て ｎａ は数の０または１を表わす） で示される三環式エーテル並びに該化合物の塩類である
。
た１〜２Ｃ−アルキレン基を、Ｒ２ａは水素原子をまた
は１〜３Ｃ−アルキル基を、 Ｒ３ａは水素原子を、１〜３Ｃ−アルキル基をまたは１
〜３Ｃ−アルコキシ基を、 Ｒ４ａは水素原子をまたは１〜３ｃｍアルキル基をそし
て ｎａ は数の０または１を表わす） で示される三環式エーテル並びに該化合物の塩類である
。
態様ａの中の際立った化合物は、Ｒａ が一本の結合
線を、Ｒｌａがジフルオロメチレン基をまたは１．１．
２−トリフルオロエチレン基を、Ｒ２ａが水素原子をま
たはメチル基を、Ｒ５ａが水素原ｆ！：またはメトキン
基を、Ｒ４ａが水素原子をまたはメチル基をそしてｎａ
が数００または１を表わすがＲ２ａ 、 Ｒ３ａ及
びＲ４ａは同時には水素原子でない式１ａで示される化
合物並びに該化合物の塩類である。
線を、Ｒｌａがジフルオロメチレン基をまたは１．１．
２−トリフルオロエチレン基を、Ｒ２ａが水素原子をま
たはメチル基を、Ｒ５ａが水素原ｆ！：またはメトキン
基を、Ｒ４ａが水素原子をまたはメチル基をそしてｎａ
が数００または１を表わすがＲ２ａ 、 Ｒ３ａ及
びＲ４ａは同時には水素原子でない式１ａで示される化
合物並びに該化合物の塩類である。
本発明の他の一態様（態様ｂ）は一般式Ｉｔ）（式中
／Ｒｂ＼はジフルオロメチレン基ヲ、
Ｒｌｂはジフルオロメチレン基を、
Ｒ２ｂは水素原子をまたは１〜３Ｃ−アルキル基を、
Ｒ３’ｂは水素原子を、１〜３Ｃ−アルキル基をまたは
１〜３Ｃ−アルコキシ基を、 Ｒ４１）は水素原子をまたは１〜３Ｃ−アルキル基をそ
して ｎｂ は数の０または１を表わす） で示される三環式エーテル並びに該化合物の塩類である
。
１〜３Ｃ−アルコキシ基を、 Ｒ４１）は水素原子をまたは１〜３Ｃ−アルキル基をそ
して ｎｂ は数の０または１を表わす） で示される三環式エーテル並びに該化合物の塩類である
。
態様すの中の際立つな化合物は、Ｒｂ がジフルオロ
メチレン基を、Ｒｌｂがジフルオロメチレン基を、 Ｒ
２１）が水素原子をまたはメチル基を、Ｒ３１）が水素
原子をまたはメトキシ基を、Ｒ４１）が水素原子をまた
はメチル基をそしてｎｂ が数の０または１を表わす
がＲ２１）、 Ｒ３１）及びＲ４１）は同時には水素原
子でない式１’ｂで示される化合物並びに該化合物の塩
類である。
メチレン基を、Ｒｌｂがジフルオロメチレン基を、 Ｒ
２１）が水素原子をまたはメチル基を、Ｒ３１）が水素
原子をまたはメトキシ基を、Ｒ４１）が水素原子をまた
はメチル基をそしてｎｂ が数の０または１を表わす
がＲ２１）、 Ｒ３１）及びＲ４１）は同時には水素原
子でない式１’ｂで示される化合物並びに該化合物の塩
類である。
本発明の他の一態様（態様Ｃ）は一般式１ｃ（式中
、Ｒａ、は一本の結合線を、
ＲｌＣＩｄ クロロトリフルオロエチレン基ヲ、Ｒ２ｃ
は水素原子をまたは１〜３Ｃ−アルキル基を、 Ｒ３ａは水素原子を、１〜３Ｃ−アルコキシ基をまたは
１〜３Ｃ−アルコキシ基−を、 ＲｌＣは水素原子をまたは１〜３Ｃ−アルキル基をそし
て ｎｃ は数の０または１を表わす） で示される三環式エーテル並びに該化合物の塩類である
。
は水素原子をまたは１〜３Ｃ−アルキル基を、 Ｒ３ａは水素原子を、１〜３Ｃ−アルコキシ基をまたは
１〜３Ｃ−アルコキシ基−を、 ＲｌＣは水素原子をまたは１〜３Ｃ−アルキル基をそし
て ｎｃ は数の０または１を表わす） で示される三環式エーテル並びに該化合物の塩類である
。
態様Ｃの中の際立った化合物は、Ｒｃ が一本の結合
線ヲ、ＲｌＣがクロロトリフルオロエチレン基を、Ｒ２
ｃが水素原子をまたはメチル基を、Ｒ３ｃが水素原子を
またはメトキシ基を、ＲｌＣが水素原子をまたはメチル
基をそしてｎｃ が数００または１を表わすがＲ２ｃ
、 Ｒ３ｃ及びＲｌＣは同時には水素原子でない式１
ｃで示される化合物並びに該化合物の塩類である。
線ヲ、ＲｌＣがクロロトリフルオロエチレン基を、Ｒ２
ｃが水素原子をまたはメチル基を、Ｒ３ｃが水素原子を
またはメトキシ基を、ＲｌＣが水素原子をまたはメチル
基をそしてｎｃ が数００または１を表わすがＲ２ｃ
、 Ｒ３ｃ及びＲｌＣは同時には水素原子でない式１
ｃで示される化合物並びに該化合物の塩類である。
特に好ましい本発明による化合物はＲが一本の結合線ヲ
、Ｒ１がジフルオロメチレン基を、１、１．２− ）
ＩＪフルオロエチレン基をまたは１−クロロ−１，２，
２−）リフルオロエチレン基ヲ、Ｒ２が水素原子をまた
はメチル基を、Ｒ３がメトキシ基を、Ｒ４が水素原子を
またはメチル基。
、Ｒ１がジフルオロメチレン基を、１、１．２− ）
ＩＪフルオロエチレン基をまたは１−クロロ−１，２，
２−）リフルオロエチレン基ヲ、Ｒ２が水素原子をまた
はメチル基を、Ｒ３がメトキシ基を、Ｒ４が水素原子を
またはメチル基。
をそしてｎが数００または１ｔ−表わす一般式Ｉで示さ
れる化合物並びに該化合物の薬学的に受容性のある塩類
である。
れる化合物並びに該化合物の薬学的に受容性のある塩類
である。
特に好ましい本発明による化合物は又、Ｒａが一本の結
合線を、Ｒｌａがジフルオロメチレン基ヲまたは１．１
．２− ）リフルオロエチレン基を、Ｒｌａが水素原子
をまたはメチル基を、Ｒ３ａがメトキシ基を、Ｒ４ａが
水素原子をまたはメチル基をそしてｎａ が数の０ま
たは１５ｃ表わす式Ｉａで示される態様ａの化合物並び
に該化合物の薬学的に受容性のある塩類である。
合線を、Ｒｌａがジフルオロメチレン基ヲまたは１．１
．２− ）リフルオロエチレン基を、Ｒｌａが水素原子
をまたはメチル基を、Ｒ３ａがメトキシ基を、Ｒ４ａが
水素原子をまたはメチル基をそしてｎａ が数の０ま
たは１５ｃ表わす式Ｉａで示される態様ａの化合物並び
に該化合物の薬学的に受容性のある塩類である。
特に好ましい本発明による化合物は更に、Ｒｅが一本の
結合線を、Ｒｊｃが１−クロロ−１゜２、２− ）リフ
ルオロエチレン基を、Ｒ２ｃが水素原子をまたはメチル
基を、Ｒ３ｃがメトキシ基を、ＲｌＣが水素原子をまた
はメチル基をそしてｎｃが数の０または１を表わす態様
Ｃで示される化合物並びに該化合物の薬学的に受容性の
ある塩類である。
結合線を、Ｒｊｃが１−クロロ−１゜２、２− ）リフ
ルオロエチレン基を、Ｒ２ｃが水素原子をまたはメチル
基を、Ｒ３ｃがメトキシ基を、ＲｌＣが水素原子をまた
はメチル基をそしてｎｃが数の０または１を表わす態様
Ｃで示される化合物並びに該化合物の薬学的に受容性の
ある塩類である。
本発明による化合物とし、て例えば次のものを挙げるこ
とができる： λ２−ジフルオロ−６−〔（３，５−ジメチル−２−ピ
リジル）メチルスルフィニル］−５１１ｉ−［１，３］
−ジジオキソ口 ４．５− ｆ ］ベンゾイミダゾール
、 ２．２−ジフルオロ−６−〔（ミ５−ジメチルー２−ピ
リジル）メチルチオ］−５ａ−［１，３３−ジオキソ口
［４，５−ｆ ］ベンゾイミダゾール、２．２−ジフル
オロ−６−［（４−メチル−２−ピリジル）メチルチオ
］ −５Ｂ −［： １．３ ］ −ジオキソロＣ４，
５−ｆ ］ベンゾイミダゾール、２．２−ジフルオロ−
６−［（４−メチル−２−ピリジル）メチルスルフィニ
ル］−５Ｈ’−［１，３］−ジオキソロー［４，５−ｆ
］ベンゾイミダゾール、 ６−［（４−エトキシ−２−ピリジル）メチオ ルチか］ −２，２−ジフルオロ−５Ｈ−［１，３］−
ジジオキソ口 ４．５−ｆ ］ベンゾイミダゾール、６
−〔（４−エトキシ−２−ピリジルツメチルスルフィニ
ル〕−２，２−ジフルオロ−５１１１−［１，３］−ジ
ジオキソ口 ４．５− ｆ ］ベンゾイミダゾール、 ６−［（４−エトキシ−３−メチル−２−ピリジル）メ
チルチオ〕−Ｚ２−ジフルオロ−５Ｈ−［Ｌ ３ ］−
ジオキソロ［４，５−ｆ ］ベンゾイミダゾール、 ６−（（４−エトキシ−３−メチル−２−ピリジル）メ
チルスルフィニル〕−２，２−ジフルオロ−ｓ Ｈ−［
１，３］−ジオキソロ［４，５−ｆ］ベンゾイミダゾー
ル、 ６、 ／ｘ ７− トリフルオロ−４７−シヒドロー２
−〔（３−メチル−２−ピリジル）メチルチオ−Ｉ Ｈ
−［１，４］−ジジオキシン２，３−ｆ］ベンゾイミダ
ゾール、 ６、６． フートリフルオロ−へ７−シヒドロー２−Ｃ
（５−メチル−２−ピリジル）メチルスルフィニル］
−１Ｈ−［１，４］−ジジオキシンス３−ｆ〕ベンゾイ
ミダゾール、 へ６．７−）リフルオロ−４７−シヒドロー２−［（＆
Ｓ−ジメチルー２−ピリジル）メチルチオ３− Ｉ Ｈ
−［１，’ ４ ］−ジジオキシン２，３−ｆ〕ベンゾ
イミダゾール、 ４へフートリフルオロ−４７−シヒドロー２−［（ａＳ
−ジメチル−２−ピリジル）メチルスルフィニル］ −
１Ｈ−［１，４］−ジジオキシン ２．３− ｆ ］ベ
ンゾイミダゾール、６、６．７− ）リフルオロ−６，
７−シヒドロー２−〔（４−メチル−２−ピリジル）メ
チルチオ〕−Ｉ Ｈ−［１，４〕−ジジオキシン ２．
３− ｆ ］ベンゾイミダゾール、 ６、６．７− ）リフルオロ−４７−シヒドロー２−Ｃ
（４−メチル−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−
１ａ−［１，４１−ジオキシン〔ム３−ｆ］ベンゾイミ
ダゾール、 ２−（（４−エトキシ−２−ピリジル）メチルチオ］
−６，６，７−トリフルオロー６．７−シヒドローＩ
Ｈ−［１，４］−ジジオキシン２．３−ｆ］ベンゾイミ
ダゾール、 ２−（（４−エトキシ−２−ピリジル）メチルスルフィ
ニル］ −６，６，７−） ’）フルオロ−４７−シヒ
ドローＩ Ｈ−［１，４］−ジジオキシン２．３−ｆ］
ベンゾイミダゾール、 ２−（（４−エトキシ−３−メチル−２−ピリジル）メ
チルチオ３−６．６．７− ）リフルオロ−へ７−シヒ
ドローＩ Ｈ−［１，４］−ジジオキシン ２．３−
ｆ ］ベンゾイミダゾール、２−（（４−エトキシ−３
−メチル−２−ピリジル）メチルスルフィニル］ −６
，６，７−トリブルオロー４７−シヒドローＩ Ｈ−［
１，４］ −ジジオキシン２．３−ｆｌベンゾイミダゾ
ール、６．６−シフルオロー６．７−シヒドロー２−〔
（４−メトキシ−２−ピリジル）メチルチオ〕−１Ｈ−
［ｔ ４ ］−ジジオオキシノ２，３−ｆｌベンゾイミ
ダゾール、 ４６−ジフルオロ−へ７−シヒドロー２−〔（４−メト
キシ−２−ピリジル）メチルスルフィニル］ −１Ｈ−
［： １．４ ］−ジジオキシン２゜３−ｆ〕ベンゾイ
ミダゾール、 ６．６−シフルオロー６．７−シヒドロー２−〔（４−
メトキシ−３−メチル−２−ピリジル）メチルチオ］
−１Ｈ−［１，４］−ジジオキシン２．３−ｆ〕ベンゾ
イミダゾール、 ４６−シフルオロー６．７−シヒドロー２−〔（４−メ
トキシ−３−メチル−２−ピリジル）メチルスルフィニ
ル〕、−ＩＨ−［１，４］−ジオキシン〔λ３−ｆ〕ベ
ンゾイミダゾール、６．６−シフルオロー６．７−シヒ
ドロー２−〔（４−メトキシ−５−メチル−２−ピリジ
ル）メチルチオ］ −１Ｈ−［１，４３−ジオキシン［
２，３−ｆ ］ベンゾイミダゾール、６．６−シフルオ
ロー６．７−シヒドロー２−〔（４−メトキシ−５−メ
チル−２−ピリジル）メチルスルフィニル］ −１Ｈ−
［１，４］−ジジオキシン ２．３− ｆ ］ベンゾイ
ミダゾール、６．６−シフルオロー６．７−シヒドロー
２−〔（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジ
ル）メチルチオ］ −１Ｂ−［１，４〕−ジジオキシン
２．３− ｆ ］ベンゾイミダゾール、６．６−ジフ
ルオロ−４７−シヒドロー２−〔（４−メトキシ−４５
−ジメチル−２−ピリジル）メチルスルフィニル〕−Ｉ
Ｅ−［１，４］−ジジオキシン ２．３− ｆ ］ベ
ンゾイミダゾール、４６−シフルオロー６．７−シヒド
ロー２−〔（３−メチル−２−ピリジル）メチルチオ〕
−Ｉ Ｅ−［１，４］−ジジオキシン２，３−ｆ：］ベ
ンゾイミダゾール、 ６．６−シフルオロー６．７−シヒドロー２−〔（３−
メチル−２−ピリジル）メチルスルフィニル］ −１Ｈ
−［１，４］−ジジオキシン２，３−ｆ］ベンゾイミダ
ゾール、 ６、６．７７−ケトラフルオロー６．７−シヒドロー２
−（（４−メトキシ−２−ピリジル）メチルチオ］ −
１Ｈ−［１，４］−ジジオキシン２．６−で、］ベンゾ
イミダゾール、 ６、６．７．７−テトラフルオロ−４フーシヒドロー２
−（（４−メトキシ−２−ピリジル）メチルスルフィニ
ル］ −１Ｈ−［１，４］−ジジオキシン ２．３−
ｆ ］ベンゾイミダゾール、６、６．７．７−ケトラフ
ルオルーへ７−シヒドロー、２−（（４−メトキシ−３
−メチル−２−ピリジル）メチルチオ］ −１Ｈ−［１
，４］−ジジオキシンλ３−ｆ〕ベンゾイミダゾール、
６．４スフ−テトラフルオロ−６，７−シヒドロー２−
［（４−メトキシ−３−メチル−２−ピリジル）メチル
スルフィニル］−１Ｈ−［１，４］−ジオキシン［２，
３−ｆｌベンゾイミダゾール、／４６．７．７−デトラ
フルオロー６．７−シヒドロー２−（（４−メトキシ−
５−メチル−２−ピリジル）メチルチオ］ −１Ｈ−［
１，４］−ジジオキシン ２．３− ｆ ］ベンゾイミ
ダゾール、６、６．７．７−テトラフルオロ−４フーシ
ヒドロー２−１：（４−メトキシ−５−メチル−２−ピ
リジル）メチルスルフィニル］−１ａ−［１，４］−ジ
オギシノ［２，３−ｆ ］ベンゾイミダゾール、４ヘス
７−ケトラフルオロー６．７−シヒドローＺ−（（４−
メトキシ−４５−ジメチル−２−ピリジル）メチルチオ
］ −１Ｈ−［１，４］ −ジジオキシン２，３−ｆｌ
ベンゾイミダゾール、６、６．７．７−テトラフルオロ
−４フーシヒドロー２−（（４−メトキシ−＆５−ジメ
チルー２−ヒリジル）メチルスルフィニル〕−１Ｈ−［
１，４］−ジジオキシン２．３−ｆ〕ベンゾイミダゾー
ル、 ６、ヘス７−ケトラフルオロー６．７−シヒドロー２−
（（３−メチル−２−ピリジル）メチルチオ］ −１Ｈ
−［１，４］−ジジオキシン ２．３−ｆ〕ベンゾイミ
ダゾール、 ６、６．７．７−ケトラフルオロー６．７−シヒドロー
２−（（３−メチル−２−ピリジル）メチルスルフィニ
ル］ −１Ｂ −［１，４３−ジオキシン［２，３−ｆ
］ベンゾイミダゾール、 ６、６．８．８−テトラフルオロ−１，８−ジヒドロ−
２−（（４−メトキシ−２−ピリジル）メチルチオ］
−［１，３］−ジジオキシン ４．５− ｆ 〕ベンゾ
イミダゾール、 ６、６．８．８−テトラフルオロ−１，８−ジヒドロ−
２−［（４−メトキシ−２−ピリジル）メチルスルフィ
ニル］ −［１，３］−ジジオキシン４゜５−ｆ〕ベン
ゾイミダゾール、 ６．６．ａ８−テトラフルオロ−１，８−シヒ）”ロー
２−（（４−メトキシ−３−メチル−２−ピリジル）メ
チルチオ］ −［１，３〕−ジオキシン［４，５−ｆ
］ベンゾイミダゾール、６、６． ａ、 ８−テトラフ
ルオロ−１，８−ジヒドロ−２−Ｃ（４−メトキシ−３
−メチル−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−［１
，３］−ジオキシン［４，５−ｆ ］ベンゾイミダゾー
ル、′６．６．８．８−テトラフルオロ−１，８−ジヒ
ドロ−２−（（４−メトキシ−５−メチル−２−ピリジ
ル）メチルチオ］ −［１，３］−ジジオキシン ４．
５− ｆ］ベンゾイミダゾール、６、６．８．８−テト
ラフルオロ−１，８−ジヒドロ−２−（（４−メトキシ
−５−メチル−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−
［１，３］−ジオキシン［４，５−ｆ ］ベンゾイミダ
ゾール、６、６．８．８−テトラフルオロ−１，８−ジ
ヒドロ−２−（（３−メチル−２−ピリジル）メチルチ
オ］ −［１，３］−ジジオキシン ４．５− ｆ ］
ベンゾイミダゾール、 ６、６．８．８−テトラフルオロ−１，８−ジヒドロ−
２−（（３−メチル−２−ピリジル）メチルスルフィニ
ル］ −［１，３：］−ジジオキシン４．５−ｆ］ベン
ゾイミダゾール、 ６−クロロ−６、７，７−）リフルオｏ −６，７−ジ
ヒドロ−２−Ｃ（４−メトキシ−５−メチル−２−ヒ＋
） シル）メチルスルフィニル］−１１１（−［１，４
］−ジジオキシン乙３−ｆ〕ベンゾイミダゾール、 乙 ！−ジクロロ−６７，７−ドリフルオＩ：＋−６，７−
ジヒドロ−２−［（４−メトキシ−５−メチル−２−ピ
リジル）メチルチオ１−ＩＨ−［１，４］−ジオキシン
［２，３，−ｆ］ベンゾイミダゾール、６−クロロ−６
、７，７−トリフルオロ−６，７−シヒドロー２−（（
４−メトキシーム５−ジメチルー２−ピリジル）メチル
スルフィニル〕−１Ｈ−Ｃ１，４：］−ジジオキシン
２．３− ｆ 、］ベンゾイミダゾール、 ６−クロロ−４７，フートリフルオロ−４７−シヒドロ
ー２−（（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリ
ジル）メチルチオ］−１Ｈ−［１，４〕−ジジオキシン
２．３−’ｆ、］ベンゾイミダゾール、 及びそれらの塩類。
とができる： λ２−ジフルオロ−６−〔（３，５−ジメチル−２−ピ
リジル）メチルスルフィニル］−５１１ｉ−［１，３］
−ジジオキソ口 ４．５− ｆ ］ベンゾイミダゾール
、 ２．２−ジフルオロ−６−〔（ミ５−ジメチルー２−ピ
リジル）メチルチオ］−５ａ−［１，３３−ジオキソ口
［４，５−ｆ ］ベンゾイミダゾール、２．２−ジフル
オロ−６−［（４−メチル−２−ピリジル）メチルチオ
］ −５Ｂ −［： １．３ ］ −ジオキソロＣ４，
５−ｆ ］ベンゾイミダゾール、２．２−ジフルオロ−
６−［（４−メチル−２−ピリジル）メチルスルフィニ
ル］−５Ｈ’−［１，３］−ジオキソロー［４，５−ｆ
］ベンゾイミダゾール、 ６−［（４−エトキシ−２−ピリジル）メチオ ルチか］ −２，２−ジフルオロ−５Ｈ−［１，３］−
ジジオキソ口 ４．５−ｆ ］ベンゾイミダゾール、６
−〔（４−エトキシ−２−ピリジルツメチルスルフィニ
ル〕−２，２−ジフルオロ−５１１１−［１，３］−ジ
ジオキソ口 ４．５− ｆ ］ベンゾイミダゾール、 ６−［（４−エトキシ−３−メチル−２−ピリジル）メ
チルチオ〕−Ｚ２−ジフルオロ−５Ｈ−［Ｌ ３ ］−
ジオキソロ［４，５−ｆ ］ベンゾイミダゾール、 ６−（（４−エトキシ−３−メチル−２−ピリジル）メ
チルスルフィニル〕−２，２−ジフルオロ−ｓ Ｈ−［
１，３］−ジオキソロ［４，５−ｆ］ベンゾイミダゾー
ル、 ６、 ／ｘ ７− トリフルオロ−４７−シヒドロー２
−〔（３−メチル−２−ピリジル）メチルチオ−Ｉ Ｈ
−［１，４］−ジジオキシン２，３−ｆ］ベンゾイミダ
ゾール、 ６、６． フートリフルオロ−へ７−シヒドロー２−Ｃ
（５−メチル−２−ピリジル）メチルスルフィニル］
−１Ｈ−［１，４］−ジジオキシンス３−ｆ〕ベンゾイ
ミダゾール、 へ６．７−）リフルオロ−４７−シヒドロー２−［（＆
Ｓ−ジメチルー２−ピリジル）メチルチオ３− Ｉ Ｈ
−［１，’ ４ ］−ジジオキシン２，３−ｆ〕ベンゾ
イミダゾール、 ４へフートリフルオロ−４７−シヒドロー２−［（ａＳ
−ジメチル−２−ピリジル）メチルスルフィニル］ −
１Ｈ−［１，４］−ジジオキシン ２．３− ｆ ］ベ
ンゾイミダゾール、６、６．７− ）リフルオロ−６，
７−シヒドロー２−〔（４−メチル−２−ピリジル）メ
チルチオ〕−Ｉ Ｈ−［１，４〕−ジジオキシン ２．
３− ｆ ］ベンゾイミダゾール、 ６、６．７− ）リフルオロ−４７−シヒドロー２−Ｃ
（４−メチル−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−
１ａ−［１，４１−ジオキシン〔ム３−ｆ］ベンゾイミ
ダゾール、 ２−（（４−エトキシ−２−ピリジル）メチルチオ］
−６，６，７−トリフルオロー６．７−シヒドローＩ
Ｈ−［１，４］−ジジオキシン２．３−ｆ］ベンゾイミ
ダゾール、 ２−（（４−エトキシ−２−ピリジル）メチルスルフィ
ニル］ −６，６，７−） ’）フルオロ−４７−シヒ
ドローＩ Ｈ−［１，４］−ジジオキシン２．３−ｆ］
ベンゾイミダゾール、 ２−（（４−エトキシ−３−メチル−２−ピリジル）メ
チルチオ３−６．６．７− ）リフルオロ−へ７−シヒ
ドローＩ Ｈ−［１，４］−ジジオキシン ２．３−
ｆ ］ベンゾイミダゾール、２−（（４−エトキシ−３
−メチル−２−ピリジル）メチルスルフィニル］ −６
，６，７−トリブルオロー４７−シヒドローＩ Ｈ−［
１，４］ −ジジオキシン２．３−ｆｌベンゾイミダゾ
ール、６．６−シフルオロー６．７−シヒドロー２−〔
（４−メトキシ−２−ピリジル）メチルチオ〕−１Ｈ−
［ｔ ４ ］−ジジオオキシノ２，３−ｆｌベンゾイミ
ダゾール、 ４６−ジフルオロ−へ７−シヒドロー２−〔（４−メト
キシ−２−ピリジル）メチルスルフィニル］ −１Ｈ−
［： １．４ ］−ジジオキシン２゜３−ｆ〕ベンゾイ
ミダゾール、 ６．６−シフルオロー６．７−シヒドロー２−〔（４−
メトキシ−３−メチル−２−ピリジル）メチルチオ］
−１Ｈ−［１，４］−ジジオキシン２．３−ｆ〕ベンゾ
イミダゾール、 ４６−シフルオロー６．７−シヒドロー２−〔（４−メ
トキシ−３−メチル−２−ピリジル）メチルスルフィニ
ル〕、−ＩＨ−［１，４］−ジオキシン〔λ３−ｆ〕ベ
ンゾイミダゾール、６．６−シフルオロー６．７−シヒ
ドロー２−〔（４−メトキシ−５−メチル−２−ピリジ
ル）メチルチオ］ −１Ｈ−［１，４３−ジオキシン［
２，３−ｆ ］ベンゾイミダゾール、６．６−シフルオ
ロー６．７−シヒドロー２−〔（４−メトキシ−５−メ
チル−２−ピリジル）メチルスルフィニル］ −１Ｈ−
［１，４］−ジジオキシン ２．３− ｆ ］ベンゾイ
ミダゾール、６．６−シフルオロー６．７−シヒドロー
２−〔（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジ
ル）メチルチオ］ −１Ｂ−［１，４〕−ジジオキシン
２．３− ｆ ］ベンゾイミダゾール、６．６−ジフ
ルオロ−４７−シヒドロー２−〔（４−メトキシ−４５
−ジメチル−２−ピリジル）メチルスルフィニル〕−Ｉ
Ｅ−［１，４］−ジジオキシン ２．３− ｆ ］ベ
ンゾイミダゾール、４６−シフルオロー６．７−シヒド
ロー２−〔（３−メチル−２−ピリジル）メチルチオ〕
−Ｉ Ｅ−［１，４］−ジジオキシン２，３−ｆ：］ベ
ンゾイミダゾール、 ６．６−シフルオロー６．７−シヒドロー２−〔（３−
メチル−２−ピリジル）メチルスルフィニル］ −１Ｈ
−［１，４］−ジジオキシン２，３−ｆ］ベンゾイミダ
ゾール、 ６、６．７７−ケトラフルオロー６．７−シヒドロー２
−（（４−メトキシ−２−ピリジル）メチルチオ］ −
１Ｈ−［１，４］−ジジオキシン２．６−で、］ベンゾ
イミダゾール、 ６、６．７．７−テトラフルオロ−４フーシヒドロー２
−（（４−メトキシ−２−ピリジル）メチルスルフィニ
ル］ −１Ｈ−［１，４］−ジジオキシン ２．３−
ｆ ］ベンゾイミダゾール、６、６．７．７−ケトラフ
ルオルーへ７−シヒドロー、２−（（４−メトキシ−３
−メチル−２−ピリジル）メチルチオ］ −１Ｈ−［１
，４］−ジジオキシンλ３−ｆ〕ベンゾイミダゾール、
６．４スフ−テトラフルオロ−６，７−シヒドロー２−
［（４−メトキシ−３−メチル−２−ピリジル）メチル
スルフィニル］−１Ｈ−［１，４］−ジオキシン［２，
３−ｆｌベンゾイミダゾール、／４６．７．７−デトラ
フルオロー６．７−シヒドロー２−（（４−メトキシ−
５−メチル−２−ピリジル）メチルチオ］ −１Ｈ−［
１，４］−ジジオキシン ２．３− ｆ ］ベンゾイミ
ダゾール、６、６．７．７−テトラフルオロ−４フーシ
ヒドロー２−１：（４−メトキシ−５−メチル−２−ピ
リジル）メチルスルフィニル］−１ａ−［１，４］−ジ
オギシノ［２，３−ｆ ］ベンゾイミダゾール、４ヘス
７−ケトラフルオロー６．７−シヒドローＺ−（（４−
メトキシ−４５−ジメチル−２−ピリジル）メチルチオ
］ −１Ｈ−［１，４］ −ジジオキシン２，３−ｆｌ
ベンゾイミダゾール、６、６．７．７−テトラフルオロ
−４フーシヒドロー２−（（４−メトキシ−＆５−ジメ
チルー２−ヒリジル）メチルスルフィニル〕−１Ｈ−［
１，４］−ジジオキシン２．３−ｆ〕ベンゾイミダゾー
ル、 ６、ヘス７−ケトラフルオロー６．７−シヒドロー２−
（（３−メチル−２−ピリジル）メチルチオ］ −１Ｈ
−［１，４］−ジジオキシン ２．３−ｆ〕ベンゾイミ
ダゾール、 ６、６．７．７−ケトラフルオロー６．７−シヒドロー
２−（（３−メチル−２−ピリジル）メチルスルフィニ
ル］ −１Ｂ −［１，４３−ジオキシン［２，３−ｆ
］ベンゾイミダゾール、 ６、６．８．８−テトラフルオロ−１，８−ジヒドロ−
２−（（４−メトキシ−２−ピリジル）メチルチオ］
−［１，３］−ジジオキシン ４．５− ｆ 〕ベンゾ
イミダゾール、 ６、６．８．８−テトラフルオロ−１，８−ジヒドロ−
２−［（４−メトキシ−２−ピリジル）メチルスルフィ
ニル］ −［１，３］−ジジオキシン４゜５−ｆ〕ベン
ゾイミダゾール、 ６．６．ａ８−テトラフルオロ−１，８−シヒ）”ロー
２−（（４−メトキシ−３−メチル−２−ピリジル）メ
チルチオ］ −［１，３〕−ジオキシン［４，５−ｆ
］ベンゾイミダゾール、６、６． ａ、 ８−テトラフ
ルオロ−１，８−ジヒドロ−２−Ｃ（４−メトキシ−３
−メチル−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−［１
，３］−ジオキシン［４，５−ｆ ］ベンゾイミダゾー
ル、′６．６．８．８−テトラフルオロ−１，８−ジヒ
ドロ−２−（（４−メトキシ−５−メチル−２−ピリジ
ル）メチルチオ］ −［１，３］−ジジオキシン ４．
５− ｆ］ベンゾイミダゾール、６、６．８．８−テト
ラフルオロ−１，８−ジヒドロ−２−（（４−メトキシ
−５−メチル−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−
［１，３］−ジオキシン［４，５−ｆ ］ベンゾイミダ
ゾール、６、６．８．８−テトラフルオロ−１，８−ジ
ヒドロ−２−（（３−メチル−２−ピリジル）メチルチ
オ］ −［１，３］−ジジオキシン ４．５− ｆ ］
ベンゾイミダゾール、 ６、６．８．８−テトラフルオロ−１，８−ジヒドロ−
２−（（３−メチル−２−ピリジル）メチルスルフィニ
ル］ −［１，３：］−ジジオキシン４．５−ｆ］ベン
ゾイミダゾール、 ６−クロロ−６、７，７−）リフルオｏ −６，７−ジ
ヒドロ−２−Ｃ（４−メトキシ−５−メチル−２−ヒ＋
） シル）メチルスルフィニル］−１１１（−［１，４
］−ジジオキシン乙３−ｆ〕ベンゾイミダゾール、 乙 ！−ジクロロ−６７，７−ドリフルオＩ：＋−６，７−
ジヒドロ−２−［（４−メトキシ−５−メチル−２−ピ
リジル）メチルチオ１−ＩＨ−［１，４］−ジオキシン
［２，３，−ｆ］ベンゾイミダゾール、６−クロロ−６
、７，７−トリフルオロ−６，７−シヒドロー２−（（
４−メトキシーム５−ジメチルー２−ピリジル）メチル
スルフィニル〕−１Ｈ−Ｃ１，４：］−ジジオキシン
２．３− ｆ 、］ベンゾイミダゾール、 ６−クロロ−４７，フートリフルオロ−４７−シヒドロ
ー２−（（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリ
ジル）メチルチオ］−１Ｈ−［１，４〕−ジジオキシン
２．３−’ｆ、］ベンゾイミダゾール、 及びそれらの塩類。
三項のイミダゾール環の互変異性のために、Ｒが一本の
結合線をそしてＲ１が置換エチレン基を表わす化合物で
は、［１，４］−ジオキシン［２，３−ｆ］ベンゾイミ
ダゾール部分の６−位ハフ位と同じである。Ｒ及びＲ１
がジフルオロメチレン基を表わす化合物では［１，３］
−ジジオキシン ４．５− ｆ ］ベンゾイミダゾール
部分の６位は７位とそして５位は８位と同じである。
結合線をそしてＲ１が置換エチレン基を表わす化合物で
は、［１，４］−ジオキシン［２，３−ｆ］ベンゾイミ
ダゾール部分の６−位ハフ位と同じである。Ｒ及びＲ１
がジフルオロメチレン基を表わす化合物では［１，３］
−ジジオキシン ４．５− ｆ ］ベンゾイミダゾール
部分の６位は７位とそして５位は８位と同じである。
本発明は更に、Ｒ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４及びｎが前
記の意味をもつ式Ｉの三環式エーテル及び該エーテルの
塩類の製造方法に関する。
記の意味をもつ式Ｉの三環式エーテル及び該エーテルの
塩類の製造方法に関する。
該方法は
ａ）式ｎ
で示されるメルカプトベンゾイミダゾール類と弐■
で示されるピコリン誘導体とをまたは
ｂ）弐■
で示されるベンゾイミダゾール類と式■６
で示されるメルカプトピコリン類とをまたはＣ）弐■
で示される０−フェニレンジアミン類と式■で示される
ギ酸誘導体とを 反応させそして場合によシ次に、ａ）、′ｂ）！たはＣ
）により得られた式■ で示される２−ベンゾイミダゾリル−２−ピリジル−ス
ルフィド類を酸化し及び／又は塩に変えることをまたは ｄ）式■ で示されるベンゾイミダゾール類と式Ｘで示されるピリ
ジン誘導体とをまたは θ）式ＸＩ で示されるスルフィニル誘導体と式Ｘ■３ で示される２−ピコリン誘導体とを そしてＲ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ５，Ｒ４及びｎは前記の意味
をもつ）特徴とする。
ギ酸誘導体とを 反応させそして場合によシ次に、ａ）、′ｂ）！たはＣ
）により得られた式■ で示される２−ベンゾイミダゾリル−２−ピリジル−ス
ルフィド類を酸化し及び／又は塩に変えることをまたは ｄ）式■ で示されるベンゾイミダゾール類と式Ｘで示されるピリ
ジン誘導体とをまたは θ）式ＸＩ で示されるスルフィニル誘導体と式Ｘ■３ で示される２−ピコリン誘導体とを そしてＲ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ５，Ｒ４及びｎは前記の意味
をもつ）特徴とする。
製造工程ａ）、ｂ）及びＣ）は本発明によるスルフィド
類、化合物■の酸化に通じそして工程ｄ）及びθ）は本
発明によるスルホキ７ド類を生じる。
類、化合物■の酸化に通じそして工程ｄ）及びθ）は本
発明によるスルホキ７ド類を生じる。
どの離脱基ｙ、ｚ、ｚ’または２′が適するかは、当該
技術分野に属する者に専門知識でよく知られている。適
当な離脱基Ｙは例えば、該基が結合しているスルフィニ
ル基と一緒になって反応性スルフィン酸誘導体を形成す
る基である。適当な離脱基Ｙとして例えばアルコキシ基
、ジアルキルアミノ基またはアルキルメルカプト基を挙
げることができる。適当な離脱基２．Ｚ’または２′と
して例えばハロゲン原子、特に塩素原子、または（例え
ばｐ−）ルエンスルホン酸で）エステル化することによ
り活性化されたヒドロキシル基を挙げることができる。
技術分野に属する者に専門知識でよく知られている。適
当な離脱基Ｙは例えば、該基が結合しているスルフィニ
ル基と一緒になって反応性スルフィン酸誘導体を形成す
る基である。適当な離脱基Ｙとして例えばアルコキシ基
、ジアルキルアミノ基またはアルキルメルカプト基を挙
げることができる。適当な離脱基２．Ｚ’または２′と
して例えばハロゲン原子、特に塩素原子、または（例え
ばｐ−）ルエンスルホン酸で）エステル化することによ
り活性化されたヒドロキシル基を挙げることができる。
渦量の金属原子Ｍ′は例えばアルカリ金属（Ｌ土、λａ
また１１ｉＸ）、またはハロゲン原子（例えばＢｒ、
グリニア試薬）によって置換されているアルカリ土金
属（例えばＭｇ）、または上記金属のような金属有機化
合物の置換反応で反応することが知られている何かほか
の、場合により置換されている金属原子である。
また１１ｉＸ）、またはハロゲン原子（例えばＢｒ、
グリニア試薬）によって置換されているアルカリ土金
属（例えばＭｇ）、または上記金属のような金属有機化
合物の置換反応で反応することが知られている何かほか
の、場合により置換されている金属原子である。
Ｕと■との反応は、既知の方法で適当な特にプロトン性
または中性溶剤（例えばメタノール、、イソプロパツー
ル、ジメチルスルホキシド、アセトン、ジメチルホルム
アミドマｆＣはアセトニトリル）中で水を加えてまたは
水を除いて行われる。該反応は例えばプロトン受容体の
存在下で行われる。このようなものとしてアルカリ金属
水酸化物例えば水酸化す） １７ウム、アルカリ金属炭
酸塩例えば炭酸カリウム、または第三アミン例えばピリ
ジン、トリエチルアミンまたはエチルジイソプロピルア
ミンが適する。二者択一で反応をプロトン受容体なしで
も行うことができ、その場合には一出発化合物の種類に
応じて一場合により先ず酸付加塩’ｔ−［に純粋な形で
分離することができる。反応温度は６０℃と１５０℃と
の間であることができ、プロトン受容体の存在下では２
０℃と８０℃との間の温度がそしてプロトン受容体なし
では６０℃と１２０℃との間の温度が−特に、使用する
溶剤の沸騰温度が−好ましい。反応時間はＱ、５時間と
１２時間との間でおる。
または中性溶剤（例えばメタノール、、イソプロパツー
ル、ジメチルスルホキシド、アセトン、ジメチルホルム
アミドマｆＣはアセトニトリル）中で水を加えてまたは
水を除いて行われる。該反応は例えばプロトン受容体の
存在下で行われる。このようなものとしてアルカリ金属
水酸化物例えば水酸化す） １７ウム、アルカリ金属炭
酸塩例えば炭酸カリウム、または第三アミン例えばピリ
ジン、トリエチルアミンまたはエチルジイソプロピルア
ミンが適する。二者択一で反応をプロトン受容体なしで
も行うことができ、その場合には一出発化合物の種類に
応じて一場合により先ず酸付加塩’ｔ−［に純粋な形で
分離することができる。反応温度は６０℃と１５０℃と
の間であることができ、プロトン受容体の存在下では２
０℃と８０℃との間の温度がそしてプロトン受容体なし
では６０℃と１２０℃との間の温度が−特に、使用する
溶剤の沸騰温度が−好ましい。反応時間はＱ、５時間と
１２時間との間でおる。
既知の方法で行われる■と■との反応では、■と■との
反応の場合と同様の反応条件が使用される。
反応の場合と同様の反応条件が使用される。
■と■との反応は好ましくは、極性の場合により含水の
溶剤中で強酸例えば塩酸の存在下で、特に使用溶剤の沸
騰温度で行われる。
溶剤中で強酸例えば塩酸の存在下で、特に使用溶剤の沸
騰温度で行われる。
スルフィド■の酸化は既知の方法で、スルフィドからス
ルホキシドへの酸化のために当該技術分野に属する者に
よく知られているような条件で行われる〔これについて
は例えば、Ｔ、 Ｄｒａ−ｂｏｗｉｃｚ及びｈｌ、 Ｍ
ｉｋｏ’１ａｊｃｚｙｋ 、 Ｏｒｇａｎｉｃ ｐｒｅ
ｐａ−ｒａｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ
ｉｎｔ、 １４ （１〜２ ） 。
ルホキシドへの酸化のために当該技術分野に属する者に
よく知られているような条件で行われる〔これについて
は例えば、Ｔ、 Ｄｒａ−ｂｏｗｉｃｚ及びｈｌ、 Ｍ
ｉｋｏ’１ａｊｃｚｙｋ 、 Ｏｒｇａｎｉｃ ｐｒｅ
ｐａ−ｒａｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ
ｉｎｔ、 １４ （１〜２ ） 。
４５〜８９ （１９８２） ＪたはＬ Ｂｌｏｃｋ ｉ
ｎ Ｓ、 Ｐａｔａｉ 。
ｎ Ｓ、 Ｐａｔａｉ 。
Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ
ａｌ、 Ｇｒｏｕｐｓ 。
ａｌ、 Ｇｒｏｕｐｓ 。
Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ 、Ｅ、 Ｐａｒｔ １ 、第５
３９〜６０８頁。
３９〜６０８頁。
Ｊｏｈｎ Ｗｉ’ｌｅｙ ａｎｄ ５ｏｎｓ （工ｎ
ｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉ−ｃａｔｉｏｎ ）
、 １９８０を参照］。酸化剤としては、スルフィ
ドのスルホキシドへの酸化の六めに通常使用されるすべ
ての試薬、特にペルオキシ酸、例工ばペルオキシ酢酸、
トリフルオロペルオキシ酢酸、ム５−ジニトロペルオキ
シ安息香酸、ペルオキシマレイン酸または好ましくはｍ
−クロロペルオキシ安息香酸を考慮に入れる。
ｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉ−ｃａｔｉｏｎ ）
、 １９８０を参照］。酸化剤としては、スルフィ
ドのスルホキシドへの酸化の六めに通常使用されるすべ
ての試薬、特にペルオキシ酸、例工ばペルオキシ酢酸、
トリフルオロペルオキシ酢酸、ム５−ジニトロペルオキ
シ安息香酸、ペルオキシマレイン酸または好ましくはｍ
−クロロペルオキシ安息香酸を考慮に入れる。
反応温度は（酸化剤の反応性及び希釈度に応じて）−７
０℃と使用溶剤の沸騰温度との間、しかし好壕しく１−
３０℃と＋２０℃との間である。合目的的に０℃と３ａ
Ｃとの間の温度で行われるハロゲンによるまたは次亜ハ
ロゲナイト（例えば水性次亜塩素酸ナトリウム溶液）に
よる酸化も好ましいことがわかった。反応は合目的的に
不活性溶剤例えば芳香族のまたは塩素化された炭化水素
例えばベンゼン、トルエン、ジクロロメタンまたはクロ
ロホルム中で、殊にエステル例えば酢酸エチルもしくは
酢酸イソプロピルまたはエーテル例えばジオキサン中で
行われる。
０℃と使用溶剤の沸騰温度との間、しかし好壕しく１−
３０℃と＋２０℃との間である。合目的的に０℃と３ａ
Ｃとの間の温度で行われるハロゲンによるまたは次亜ハ
ロゲナイト（例えば水性次亜塩素酸ナトリウム溶液）に
よる酸化も好ましいことがわかった。反応は合目的的に
不活性溶剤例えば芳香族のまたは塩素化された炭化水素
例えばベンゼン、トルエン、ジクロロメタンまたはクロ
ロホルム中で、殊にエステル例えば酢酸エチルもしくは
酢酸イソプロピルまたはエーテル例えばジオキサン中で
行われる。
■とＸとの反応は好ましくは、エル−トイオンとアルキ
ル化剤との反応のためにも通常使用されるような不活性
溶剤中で行われる。例えば芳香族溶剤例えばベンゼンま
たはトルエンを挙げることができる。反応温度は（アル
カリ金属原子Ｍのそして離脱基２の種類に応じて）一般
に０℃とｆ２０℃との間であシ、使用溶剤の沸騰温度が
特に好ましい。例えば〔ＭがＬｉ（リチウム）そして２
がａｔ （塩素）であ）且つ反応がベンゼン中で行わ
れる場合には〕ベンゼンの沸騰温度（８０℃）が特に好
ましい。
ル化剤との反応のためにも通常使用されるような不活性
溶剤中で行われる。例えば芳香族溶剤例えばベンゼンま
たはトルエンを挙げることができる。反応温度は（アル
カリ金属原子Ｍのそして離脱基２の種類に応じて）一般
に０℃とｆ２０℃との間であシ、使用溶剤の沸騰温度が
特に好ましい。例えば〔ＭがＬｉ（リチウム）そして２
がａｔ （塩素）であ）且つ反応がベンゼン中で行わ
れる場合には〕ベンゼンの沸騰温度（８０℃）が特に好
ましい。
化合物ＸＩは化合物Ｘ■ と、金属有機化合物の反応
のために当該技術分野に属する者によく知られているよ
うな既知の方法で反応せしめられる。
のために当該技術分野に属する者によく知られているよ
うな既知の方法で反応せしめられる。
場合により塩の形でも使用され得る出発化合物の種類に
応じて、そして反応条件に依存して、本発明による化合
物ははじめからそのままの形で得られるか又は塩の形で
得られる。
応じて、そして反応条件に依存して、本発明による化合
物ははじめからそのままの形で得られるか又は塩の形で
得られる。
更に、所望の酸または塩基を含有するか又は所望の酸ま
たは塩基が一場合により正確に計算された化学量で一次
に加えられる適当な溶剤に、例えば塩素化炭化水素例え
ば塩化メチレンまたはクロロホルム、低分子量の脂肪族
アルコール（エタノール、イソプロパツール） 、ｙ−
テル（ジイソプロピルエーテル）、ケトン（アセトン）
または水に、遊離の化合物を溶解させることによって塩
を得る。
たは塩基が一場合により正確に計算された化学量で一次
に加えられる適当な溶剤に、例えば塩素化炭化水素例え
ば塩化メチレンまたはクロロホルム、低分子量の脂肪族
アルコール（エタノール、イソプロパツール） 、ｙ−
テル（ジイソプロピルエーテル）、ケトン（アセトン）
または水に、遊離の化合物を溶解させることによって塩
を得る。
塩は、濾過、再沈殿または沈殿によってまたは溶剤の蒸
発によって得られる。
発によって得られる。
得られた塩は、例えば水性炭酸水素す） ＩＪウムによ
ってまたは希塩酸によって、アルカリ性にするかまたは
酸性にすることによって遊離の化合物に変えることがで
き、該化合物は再び塩に変えることができる。このよう
にして上記化合物を精製することができるか又は薬学的
に受容性のない塩類を薬学的に受容性のある塩類に変え
ることができる。
ってまたは希塩酸によって、アルカリ性にするかまたは
酸性にすることによって遊離の化合物に変えることがで
き、該化合物は再び塩に変えることができる。このよう
にして上記化合物を精製することができるか又は薬学的
に受容性のない塩類を薬学的に受容性のある塩類に変え
ることができる。
本発明によるスルホキシドは光学活性な化合物である。
従って本発明は光学的対掌体並びに光学的対掌体の混合
物及びラセミ化合物を包含する。光学的対掌体は既知の
方法で（例えに対応するジアステレオマーの化合物を製
造して分割することによって）分離することができる。
物及びラセミ化合物を包含する。光学的対掌体は既知の
方法で（例えに対応するジアステレオマーの化合物を製
造して分割することによって）分離することができる。
しかし光学的対掌体は不斉合成によっても、例えば光学
活性な純粋な化合物Ｘと、またはジアステレオマーの純
粋化合物又と、化合物ｘ■ とを反応させることによ
って、製造することができる〔これについてはに、 Ｋ
、 Ａｎｄｅｒｓｅｎ 、 Ｔｅｔｒａ−ｈｅｄｒｏ
ｎ Ｌｅｔｔ、、 ９３ （１９６２）を参照〕。
活性な純粋な化合物Ｘと、またはジアステレオマーの純
粋化合物又と、化合物ｘ■ とを反応させることによ
って、製造することができる〔これについてはに、 Ｋ
、 Ａｎｄｅｒｓｅｎ 、 Ｔｅｔｒａ−ｈｅｄｒｏ
ｎ Ｌｅｔｔ、、 ９３ （１９６２）を参照〕。
本発明による化合物は好ましくは化合物■と化合物■と
を反応させそして場合により次に、生じたスルフィド■
を酸化することによって合成される。
を反応させそして場合により次に、生じたスルフィド■
を酸化することによって合成される。
式■の化合物は新規であシ且又、本発明の対象である。
化合物ｍ〜■並びにｔｘ −ｘｉは既知であるか又はそ
れらは既知の手本に従って同様に製造することができる
。化合物…は例えば化合物■を、水酸化アルカリの存在
下で二硫化炭素を反応させるか又はアルカリ−〇−エチ
ルジテオカルボネートと反応させることによって得られ
る。化合物■はＯ，Ｅ、 ８ＣｈｕＬｇ及びＳ、 Ｆｅ
ｄｄｅｒｑＡｒｃｈ、 Ｐｈａｒｍ、 （Ｗｅｉｎｈｅ
ｉｍ） ３１０ 、 １２８〜１３６（１９７７）に従
って製造することができる。
れらは既知の手本に従って同様に製造することができる
。化合物…は例えば化合物■を、水酸化アルカリの存在
下で二硫化炭素を反応させるか又はアルカリ−〇−エチ
ルジテオカルボネートと反応させることによって得られ
る。化合物■はＯ，Ｅ、 ８ＣｈｕＬｇ及びＳ、 Ｆｅ
ｄｄｅｒｑＡｒｃｈ、 Ｐｈａｒｍ、 （Ｗｅｉｎｈｅ
ｉｍ） ３１０ 、 １２８〜１３６（１９７７）に従
って製造することができる。
化合物■は、次の反応式Ａに記載した一般的製造方法に
従って合成することができる。
従って合成することができる。
反応式Ａ：
（ＡＩ） （Ａ２）
（Ａｓ） （Ａ４）
（ム５）（Ａ６）
出発化合物Ａ１〜Ａ６は既知の方法によってまたはこれ
と同様に〔例えばドイツ特許出願公開第２，８４８，５
３１号明細書： Ｏ，Ａ、 ６０ 、１３３５２ｈ （
１９６４） ： Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ、 （３ｈｅ
ｍ、 ７５０ 、 １６〜５０（１９６９）］製造する
ことができ、その際場合によシ中間の異性体混合物が生
じうる。
と同様に〔例えばドイツ特許出願公開第２，８４８，５
３１号明細書： Ｏ，Ａ、 ６０ 、１３３５２ｈ （
１９６４） ： Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ、 （３ｈｅ
ｍ、 ７５０ 、 １６〜５０（１９６９）］製造する
ことができ、その際場合によシ中間の異性体混合物が生
じうる。
化合物■は例えば化合物用からメチル化、酸化及び次の
−例えばアルカリ金属の水素化物もしくはアルコラード
または通常の金属有機化合物を用いる一説プロトンによ
って製造される。化合物Ｘ ／′ｉＺ、 Ｔａ：Ｌｉｋ
、 Ｒｏｃｚｎｉｋｉ Ｃｈｅｍ、 ３５ 。
−例えばアルカリ金属の水素化物もしくはアルコラード
または通常の金属有機化合物を用いる一説プロトンによ
って製造される。化合物Ｘ ／′ｉＺ、 Ｔａ：Ｌｉｋ
、 Ｒｏｃｚｎｉｋｉ Ｃｈｅｍ、 ３５ 。
４７５ （１９６１） を拠υ所として製造される。
−以下、例を挙げて本発明を更に詳しく説明するが本発
明はこれに制限されない。略語の８ｃｈｍｐ、は融点を
意味し、略語のｈは時間を表わし、略語のＭｉｎ、
は分を表わす。”エーテル”はジエチルエーテルを意味
する。
明はこれに制限されない。略語の８ｃｈｍｐ、は融点を
意味し、略語のｈは時間を表わし、略語のＭｉｎ、
は分を表わす。”エーテル”はジエチルエーテルを意味
する。
例
１．２．２−ジフルオロ−６−（（４−メトキシ−２−
ピリジル）メチルスルフィニル〕−５Ｈ−［１，３］−
ジジオキソ口 ４．５− ｆ ］ペンジクロルメタン５
０ｓｄ中２．２−ジフルオロ−６−［（４−メトキシ−
２−ピリジル）メチルチオ］−５Ｅ−［１，３］−ジオ
キソ口［４，５−ｆ〕ベンゾイミダゾール１．５ｆの溶
液へ攪拌しながら一３０℃で５分間でジクロロメタン２
゜−巾約８５％のｍ−クロロペルオキシ安息香酸α９１
ｆの溶液を満願し、温度を３０分間で一１０℃に上げる
。トリエチルアミン０．６２ ｍを加え、次に水性炭酸
水素カリウム溶液２０ｍを加える；その除冷たいうちに
もう標題化合物が晶出する。濾過を行ない、結晶を水で
洗い、１゜２２の標題化合物を得る。Ｆ液から有機相を
分離し、これを水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ
、溶液を３０℃で完全に濃縮する。残渣から、酢酸エチ
ルで再結晶することによって更にα２５９の標題化合物
を得る；全収率９２チ、融点１８４〜１８５Ｃ（分解）
。
ピリジル）メチルスルフィニル〕−５Ｈ−［１，３］−
ジジオキソ口 ４．５− ｆ ］ペンジクロルメタン５
０ｓｄ中２．２−ジフルオロ−６−［（４−メトキシ−
２−ピリジル）メチルチオ］−５Ｅ−［１，３］−ジオ
キソ口［４，５−ｆ〕ベンゾイミダゾール１．５ｆの溶
液へ攪拌しながら一３０℃で５分間でジクロロメタン２
゜−巾約８５％のｍ−クロロペルオキシ安息香酸α９１
ｆの溶液を満願し、温度を３０分間で一１０℃に上げる
。トリエチルアミン０．６２ ｍを加え、次に水性炭酸
水素カリウム溶液２０ｍを加える；その除冷たいうちに
もう標題化合物が晶出する。濾過を行ない、結晶を水で
洗い、１゜２２の標題化合物を得る。Ｆ液から有機相を
分離し、これを水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ
、溶液を３０℃で完全に濃縮する。残渣から、酢酸エチ
ルで再結晶することによって更にα２５９の標題化合物
を得る；全収率９２チ、融点１８４〜１８５Ｃ（分解）
。
同様に、
２．２−ジフルオロ−６−（（４−メトキシ−３−メチ
ル−２−ピリジル）メチルチオ〕−５Ｈ−［１，３］−
ジジオキソ口 ４．５− ｆ ］ベンゾイミダゾール、 ２．２−ジフルオロ−６−〔（４−メトキシ−５−メチ
ル−２−ピリジル〕メチルチオ〕−５Ｈ−［１，３］−
ジオキソロＣ４，５−ｆ ］ベンゾイミダゾール、 ２．２−ジフルオロ−６−（（４−メトキシ−３，５−
ジメチル−２−ピリジル）メチルチオ〕−５Ｈ−［１，
３］−ジジオキソ口 ４．５− ｆ ］ベンゾイミダゾ
ール をｍ−クロロペルオキシ安息香酸と反応させることによ
って、 融点が１９６〜１９７℃（分解）の２．２−ジフルオロ
−６−（（４−メトキシ−３−メチル−２−ヒＪＪ シ
ル）メチルスルフィニル］−５Ｈ−［１，３］−ジジオ
キソ口：４．’５−ｆ］ベンゾイミダゾールを酢酸エチ
ルで８８％の収率で、融点が１７５〜１７６℃（分解）
の２．２−ジフルオロ−６−（（４−メトキシ−５−メ
チル−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−５Ｈ−［
１，Ｓ ］−ジジオキソロ ４．５− ｆ ］ベンシイ
εダゾールを酢酸エチルで８６ｑｂの収率でそして 融点が１９６〜１９８℃（分解）の２．２−ジンルオロ
ー／）−［（４−メトキシ−５，５−ジメチル−２−ピ
リジル）メチルスルフィニル〕−５Ｉｌｌ −［１，３
］−ジオキンロロ ４．５− ｔ 〕ベンゾイミダゾー
ルをトルエンで９０係の収率で得る。
ル−２−ピリジル）メチルチオ〕−５Ｈ−［１，３］−
ジジオキソ口 ４．５− ｆ ］ベンゾイミダゾール、 ２．２−ジフルオロ−６−〔（４−メトキシ−５−メチ
ル−２−ピリジル〕メチルチオ〕−５Ｈ−［１，３］−
ジオキソロＣ４，５−ｆ ］ベンゾイミダゾール、 ２．２−ジフルオロ−６−（（４−メトキシ−３，５−
ジメチル−２−ピリジル）メチルチオ〕−５Ｈ−［１，
３］−ジジオキソ口 ４．５− ｆ ］ベンゾイミダゾ
ール をｍ−クロロペルオキシ安息香酸と反応させることによ
って、 融点が１９６〜１９７℃（分解）の２．２−ジフルオロ
−６−（（４−メトキシ−３−メチル−２−ヒＪＪ シ
ル）メチルスルフィニル］−５Ｈ−［１，３］−ジジオ
キソ口：４．’５−ｆ］ベンゾイミダゾールを酢酸エチ
ルで８８％の収率で、融点が１７５〜１７６℃（分解）
の２．２−ジフルオロ−６−（（４−メトキシ−５−メ
チル−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−５Ｈ−［
１，Ｓ ］−ジジオキソロ ４．５− ｆ ］ベンシイ
εダゾールを酢酸エチルで８６ｑｂの収率でそして 融点が１９６〜１９８℃（分解）の２．２−ジンルオロ
ー／）−［（４−メトキシ−５，５−ジメチル−２−ピ
リジル）メチルスルフィニル〕−５Ｉｌｌ −［１，３
］−ジオキンロロ ４．５− ｔ 〕ベンゾイミダゾー
ルをトルエンで９０係の収率で得る。
酢酸エチル６〇−中の２．２−ジフルオロ−６−〔（４
−メトキＶ−５−メチルー２−ピリジル）メチルチオ］
−５Ｈ−［１，３］−ジジオキソロ ４．５− ｆ
）ベンゾイミダゾール１．５１の懸濁液へ２０分間で０
℃で、８ｍｇの市販の次亜塩素酸ナトリウム溶液（約１
５チの活性塩素）と１０チの水酸化ナトリウム溶液５ｄ
とから成る混合物を満願し、更に１５分間Ｏ℃で攪拌す
る。
−メトキＶ−５−メチルー２−ピリジル）メチルチオ］
−５Ｈ−［１，３］−ジジオキソロ ４．５− ｆ
）ベンゾイミダゾール１．５１の懸濁液へ２０分間で０
℃で、８ｍｇの市販の次亜塩素酸ナトリウム溶液（約１
５チの活性塩素）と１０チの水酸化ナトリウム溶液５ｄ
とから成る混合物を満願し、更に１５分間Ｏ℃で攪拌す
る。
１０チのチオ硫酸ナトリウム溶液α５Ｗｔｔ及び硫酸ア
ンモニウム１．３ｆを加え、有機相を分離し、水で洗い
、溶液を減圧で３０℃で濃縮し、酢酸エチルから晶出さ
せる。融点が１７５〜１７６℃（分解）の標題化合物を
１．２ ｆ （７４チ）得る。
ンモニウム１．３ｆを加え、有機相を分離し、水で洗い
、溶液を減圧で３０℃で濃縮し、酢酸エチルから晶出さ
せる。融点が１７５〜１７６℃（分解）の標題化合物を
１．２ ｆ （７４チ）得る。
同様に、２．２−ジフルオロ−（Ｓ−［：（３−メチル
−２−ピリジル）メチルチオ］−５Ｈ−［１，Ｓ ：］
−ジジオキソロ４．５− ｆ 、］ベンゾイミダゾール
を次亜塩素酸溶液で酸化することによって、融点が１９
６〜１９７℃（分解；酢酸エチルから）のｚ２−ジフル
オロ−６−〔（５−メチル−２−ピリジル）メチルスル
フィニル〕−５Ｈ−［１，３３−ジオキソロー［４，５
−ｆ ］ベンゾイミダゾールを７８俤の収率で得る。
−２−ピリジル）メチルチオ］−５Ｈ−［１，Ｓ ：］
−ジジオキソロ４．５− ｆ 、］ベンゾイミダゾール
を次亜塩素酸溶液で酸化することによって、融点が１９
６〜１９７℃（分解；酢酸エチルから）のｚ２−ジフル
オロ−６−〔（５−メチル−２−ピリジル）メチルスル
フィニル〕−５Ｈ−［１，３３−ジオキソロー［４，５
−ｆ ］ベンゾイミダゾールを７８俤の収率で得る。
五 乙２−ジフルオロ−，６−［（４−メトキシ−２−
ピリジル −メチルチオ３−５Ｈ−［１，３］−ジジオ
キソロＩ ４．５− ｆ ］ベンゾイミダゾール ２．２−ジフルオロ−５Ｈ−［１，３］−ジオキソロロ
４．５− ｆ］ベンゾイミダゾール−６−チオール１
５を及び２−クロロメチル−４−メトキシピリジン−ヒ
ドロクロリド３．３ｔｉイソプロパツール１５０ｄ中で
５時間還流下で加熱して沸騰させる。室温で濾過し、標
題化合物の二ｔｊ［塩６．２ ｆ （９７％）を得る。
ピリジル −メチルチオ３−５Ｈ−［１，３］−ジジオ
キソロＩ ４．５− ｆ ］ベンゾイミダゾール ２．２−ジフルオロ−５Ｈ−［１，３］−ジオキソロロ
４．５− ｆ］ベンゾイミダゾール−６−チオール１
５を及び２−クロロメチル−４−メトキシピリジン−ヒ
ドロクロリド３．３ｔｉイソプロパツール１５０ｄ中で
５時間還流下で加熱して沸騰させる。室温で濾過し、標
題化合物の二ｔｊ［塩６．２ ｆ （９７％）を得る。
この塩を熱水に溶解させ、活性炭で澄ませ、塩基を炭酸
水素カリウム溶液で遊離させる。融点が１５１〜１５２
℃（トルエンから）の標題化合物ｉ ５．０ｆ（９４係
）得る。
水素カリウム溶液で遊離させる。融点が１５１〜１５２
℃（トルエンから）の標題化合物ｉ ５．０ｆ（９４係
）得る。
同様に２−クロロメチル−４−メトキシ−３−メチルビ
リジン、２−クロロメチル−４−メトキシ−５−メチル
−ピリジン、２−クロロメチル−６−メチルビリジン及
び２−クロロメチル−５−メチルビリジンの塩酸塩と反
応させることによって ２．２−ジフルオロ−６−［（４−メ“トキシー３−メ
チルー２−ピリジル）メチルチオ〕−５Ｈ−［１，３］
−ジジオキソロ ４．５− ｆ ］ベンゾイミダゾール
（融点２１０〜２１１℃）を８２チの収率で、 ２．２−ジフルオロ−６−［（４−メトキシ−５−メチ
ル−２−ピリジル）メチルチオ〕−５ａ−［１，３〕−
ジオキン口［４，５−ｆ 〕ベンゾイミダゾール（融点
１９２〜１９３℃）を８８壬の収率で、 ２．２−ジフルオロ−６−（−（５−メチル−２−ピリ
ジル）メチルチオ］ −５Ｈ−［１，３］ −ジジオキ
ソロ ４．５− ｆ ］ベンゾイミダゾール（融点１７
４〜１７５℃）ｆ：９４係の収率で、２．２−ジフルオ
ロ−６−（（５−メチル−２−ピリジル）メチルチオ〕
−５Ｂ −［１，３］ −ジジオキソロ ４．５− ｆ
］ベンゾイミダゾール（融点１９０〜１９１℃）ｅ７
５ｑｂの収率で得る。
リジン、２−クロロメチル−４−メトキシ−５−メチル
−ピリジン、２−クロロメチル−６−メチルビリジン及
び２−クロロメチル−５−メチルビリジンの塩酸塩と反
応させることによって ２．２−ジフルオロ−６−［（４−メ“トキシー３−メ
チルー２−ピリジル）メチルチオ〕−５Ｈ−［１，３］
−ジジオキソロ ４．５− ｆ ］ベンゾイミダゾール
（融点２１０〜２１１℃）を８２チの収率で、 ２．２−ジフルオロ−６−［（４−メトキシ−５−メチ
ル−２−ピリジル）メチルチオ〕−５ａ−［１，３〕−
ジオキン口［４，５−ｆ 〕ベンゾイミダゾール（融点
１９２〜１９３℃）を８８壬の収率で、 ２．２−ジフルオロ−６−（−（５−メチル−２−ピリ
ジル）メチルチオ］ −５Ｈ−［１，３］ −ジジオキ
ソロ ４．５− ｆ ］ベンゾイミダゾール（融点１７
４〜１７５℃）ｆ：９４係の収率で、２．２−ジフルオ
ロ−６−（（５−メチル−２−ピリジル）メチルチオ〕
−５Ｂ −［１，３］ −ジジオキソロ ４．５− ｆ
］ベンゾイミダゾール（融点１９０〜１９１℃）ｅ７
５ｑｂの収率で得る。
４．２．２−ジフルオロ−５Ｈ−［１，５］−ジジオキ
ソロ ４．５− ｆ ］ペンゾイミダゾールー６−チオ
ール ａ）メタノール３０〇−中の４−アミノ−Ｚ２−ジフル
オロ−５−ニトロ−１，３−ベンゾジオキソール３０ｆ
を１０％のパラジウム炭０．５ｆで回転式水素添加装置
で大気圧且つ室温で水素添加し、２．５当量のメタノー
ル性塩化水素溶液を加え、濾過し、溶液を減圧で濃縮し
、イソプロパツール及びエーテルを加え、融点が２３２
〜２３３℃（分解）の２．２−ジフルオロ−１，３−ベ
ンゾジオキソール−４，５−ジアミン−ジヒドロクロリ
ドを３ｓｆ（９７％）得る。
ソロ ４．５− ｆ ］ペンゾイミダゾールー６−チオ
ール ａ）メタノール３０〇−中の４−アミノ−Ｚ２−ジフル
オロ−５−ニトロ−１，３−ベンゾジオキソール３０ｆ
を１０％のパラジウム炭０．５ｆで回転式水素添加装置
で大気圧且つ室温で水素添加し、２．５当量のメタノー
ル性塩化水素溶液を加え、濾過し、溶液を減圧で濃縮し
、イソプロパツール及びエーテルを加え、融点が２３２
〜２３３℃（分解）の２．２−ジフルオロ−１，３−ベ
ンゾジオキソール−４，５−ジアミン−ジヒドロクロリ
ドを３ｓｆ（９７％）得る。
ｂ）エタノール３００ｔＲｔ中の３０９の前記化合物と
水５５−中の２４ｆのカリウム−〇−エチルジチオカル
ボネート（インプロパツールから再結晶した）−及び９
．２ ｆの水酸化ナトリウムとを混合し、１５時間還流
下で加熱して沸騰させる。１．５ｔの水にそそぎ、水酸
化ナトリウム溶液でｐＨ１４に調節し、活性炭で澄ませ
、濃塩酸で温時沈殿させ、沈殿を冷時吸引炉取する。
水５５−中の２４ｆのカリウム−〇−エチルジチオカル
ボネート（インプロパツールから再結晶した）−及び９
．２ ｆの水酸化ナトリウムとを混合し、１５時間還流
下で加熱して沸騰させる。１．５ｔの水にそそぎ、水酸
化ナトリウム溶液でｐＨ１４に調節し、活性炭で澄ませ
、濃塩酸で温時沈殿させ、沈殿を冷時吸引炉取する。
融点が３６５〜３７０℃（分解）の標題化合物を２４Ｆ
（９１係）得る。
（９１係）得る。
ジクロロメタン５〇−中４６．７− ）リフルオロ−４
７−シヒドロー２−（（４−メトキシ−２−ピリジル）
メチルチオ］ −１Ｈ−［１，４］−ジジオキシン ２
．３− ｆ ］ベンゾイミダゾール１．５１の溶液へ攪
拌しながら−２０〜−１５℃で３０分間で酢酸エチル２
０−巾約８５ｑｂのｍ−クロロペルオキシ安息香酸［１
８１１Ｆの溶液を満願し、更に３０分間この温度で攪拌
する。
７−シヒドロー２−（（４−メトキシ−２−ピリジル）
メチルチオ］ −１Ｈ−［１，４］−ジジオキシン ２
．３− ｆ ］ベンゾイミダゾール１．５１の溶液へ攪
拌しながら−２０〜−１５℃で３０分間で酢酸エチル２
０−巾約８５ｑｂのｍ−クロロペルオキシ安息香酸［１
８１１Ｆの溶液を満願し、更に３０分間この温度で攪拌
する。
Ｑ、６６−のトリエチルアミンを加え、有機溶液を１Ｍ
の炭酸水素カリウム溶液でそして次に水で洗い、硫酸マ
グネシウムで乾燥させ、減圧で濃縮する。残渣をエーテ
ルで再結晶する。融点が１６４〜１６５℃（分解；酢酸
エチルから）の標題化合物ｔ−１２１Ｆ（７７係）得る
。
の炭酸水素カリウム溶液でそして次に水で洗い、硫酸マ
グネシウムで乾燥させ、減圧で濃縮する。残渣をエーテ
ルで再結晶する。融点が１６４〜１６５℃（分解；酢酸
エチルから）の標題化合物ｔ−１２１Ｆ（７７係）得る
。
同様に、
４６、７− ）リフルオロ−４７−シヒドロー２−〔（
４−メトキシ−３−メチル−２−ピリジル）メチルチオ
］ −１Ｈ−［１，４］−ジジオキシン ２．３− ｆ
］ベンゾイミダゾール、６、６．７− ）リフルオロ
−６，７−シヒドロー２−〔（４−メトキシ−五５−ジ
メチルー２−ピリジル）メチルチオ］ −１Ｈ−［１，
４］−ジジオキシン ２．３− ｆ ］ベンゾイミダゾ
ール及び６、６．７− ）リフルオロ−６，７−シヒド
ロー２−〔（４−メトキシ−５−メチル−２−ピリジル
）メチルチオ］−１Ｈ−［４，４］−ジオキシン［２，
３−ｆ］ベンゾイミダゾールをｍ−クロロペルオキシ安
息香酸で酸化することによって融点が１８５〜１８６℃
（分解；酢酸エチル及び３−ペンタノンから）の６．６
．７−）リフルオロ−６，７−シヒドロー２−［（４−
メトキシ−３−メチル−２−ピリジル）メチルスルフィ
ニル］ −１Ｈ−［１，４］−ジジオキシン Ｑ、 ３
−ｆ］ベンゾイミダゾールを７６％の収率で、融点が１
８１〜１８２℃（分解；酢酸エチルから）の６．６．７
− ）リフルオロ−６，７−シヒドロー２−（（４−メ
トキシ−４５−ジメチル−２−ピリジル）メチルスルフ
ィニル］−１Ｈ−［１，４］−ジジオキシン：２．３−
ｆｌベンゾイミダゾールを６０％の収率で、 融点が１７７〜１７９℃（分解：酢酸エチルから）の６
．６．７− ）リフルオロ−６，７−シヒドロー２−（
（４−メトキシ−５−メチルで−２−ピリジル）メチル
スルフィニル］ −１Ｈ−［１゜４〕−ジオキシン［２
，３−ｆｌベンゾイミダゾールを４７％の収率で得る。
４−メトキシ−３−メチル−２−ピリジル）メチルチオ
］ −１Ｈ−［１，４］−ジジオキシン ２．３− ｆ
］ベンゾイミダゾール、６、６．７− ）リフルオロ
−６，７−シヒドロー２−〔（４−メトキシ−五５−ジ
メチルー２−ピリジル）メチルチオ］ −１Ｈ−［１，
４］−ジジオキシン ２．３− ｆ ］ベンゾイミダゾ
ール及び６、６．７− ）リフルオロ−６，７−シヒド
ロー２−〔（４−メトキシ−５−メチル−２−ピリジル
）メチルチオ］−１Ｈ−［４，４］−ジオキシン［２，
３−ｆ］ベンゾイミダゾールをｍ−クロロペルオキシ安
息香酸で酸化することによって融点が１８５〜１８６℃
（分解；酢酸エチル及び３−ペンタノンから）の６．６
．７−）リフルオロ−６，７−シヒドロー２−［（４−
メトキシ−３−メチル−２−ピリジル）メチルスルフィ
ニル］ −１Ｈ−［１，４］−ジジオキシン Ｑ、 ３
−ｆ］ベンゾイミダゾールを７６％の収率で、融点が１
８１〜１８２℃（分解；酢酸エチルから）の６．６．７
− ）リフルオロ−６，７−シヒドロー２−（（４−メ
トキシ−４５−ジメチル−２−ピリジル）メチルスルフ
ィニル］−１Ｈ−［１，４］−ジジオキシン：２．３−
ｆｌベンゾイミダゾールを６０％の収率で、 融点が１７７〜１７９℃（分解：酢酸エチルから）の６
．６．７− ）リフルオロ−６，７−シヒドロー２−（
（４−メトキシ−５−メチルで−２−ピリジル）メチル
スルフィニル］ −１Ｈ−［１゜４〕−ジオキシン［２
，３−ｆｌベンゾイミダゾールを４７％の収率で得る。
ジオキサ７１８−中の４４７−トリフルオロー６．７−
シヒドロー２−（（５−メチル−２−ピリジル）メチル
チオ〕−Ｉ Ｈ−Ｃ１，４］−ジジオキシン２，３−ｆ
ｌベンゾイミダゾールへ２Ｍの水酸化ナトリウム溶液２
．４ｗｊ及び水（Ｌ８ｄを加え、３０℃で４．６−の次
亜塩素酸ナトリウム溶液（ＩＷｌを当りａ９Ｆの活性塩
素）と２．９ｍの２Ｍの水酸化ナトリウム溶液とから成
る混合物を１５分間で滴加する。更に５０分間３０℃で
攪拌し、数滴の２Ｍの亜ニチオン酸ナトリウム溶液を加
え、減圧で濃縮乾固する。１０〇−の水及び２０ｄの酢
酸エチルを加え、リン酸二水素ナトリウム溶液でｐＨ７
になるまで沈殿させる。融点が１８６〜１８７℃（分解
）の標題化合物を１．６ ｆ （８７％）得る。
シヒドロー２−（（５−メチル−２−ピリジル）メチル
チオ〕−Ｉ Ｈ−Ｃ１，４］−ジジオキシン２，３−ｆ
ｌベンゾイミダゾールへ２Ｍの水酸化ナトリウム溶液２
．４ｗｊ及び水（Ｌ８ｄを加え、３０℃で４．６−の次
亜塩素酸ナトリウム溶液（ＩＷｌを当りａ９Ｆの活性塩
素）と２．９ｍの２Ｍの水酸化ナトリウム溶液とから成
る混合物を１５分間で滴加する。更に５０分間３０℃で
攪拌し、数滴の２Ｍの亜ニチオン酸ナトリウム溶液を加
え、減圧で濃縮乾固する。１０〇−の水及び２０ｄの酢
酸エチルを加え、リン酸二水素ナトリウム溶液でｐＨ７
になるまで沈殿させる。融点が１８６〜１８７℃（分解
）の標題化合物を１．６ ｆ （８７％）得る。
同様に、融点が２０６〜２０８℃（分解）の２．２−ジ
フルオロ−６−（（５−メチル−２−ピリジル）メチル
スルフィニル］ −５Ｈ−［： ｉ。
フルオロ−６−（（５−メチル−２−ピリジル）メチル
スルフィニル］ −５Ｈ−［： ｉ。
３］−ジオキソ口［４，５−ｆ ］ベンゾイミダゾール
を９３％の収率で得る。
を９３％の収率で得る。
五〇ｆの／ｉｂ６，７−）リフルオロ−６，７−シヒド
ローＩＨ−［１，４］−ジオキシン［２，３−ｆ〕ベン
ゾイミダゾール−２−チオール及び２，４ｆの２−クロ
ロメチル−４−メトキシピリジン−ヒドロクロリドをイ
ソプロパツール６〇−中で４．５時間還流下で加熱して
沸騰させ、溶剤の半分を留出させる。融点が２１８〜２
２０℃（分解）の標題化合物の二塩酸塩を４８ｆ（９２
％）得る。
ローＩＨ−［１，４］−ジオキシン［２，３−ｆ〕ベン
ゾイミダゾール−２−チオール及び２，４ｆの２−クロ
ロメチル−４−メトキシピリジン−ヒドロクロリドをイ
ソプロパツール６〇−中で４．５時間還流下で加熱して
沸騰させ、溶剤の半分を留出させる。融点が２１８〜２
２０℃（分解）の標題化合物の二塩酸塩を４８ｆ（９２
％）得る。
この塩を熱水に溶解させ、活性炭で澄ませ、１Ｍの重炭
酸カリウム溶液でアルカリ性にし、ジクロロメタンと一
緒に十分に振る。有機相を 水で洗い、硫酸マグネシウ
ムで乾燥させ、減圧で濃縮する。残渣をエーテルから晶
出させ、融点が１３７〜１３８℃の標題化合物を１７１
（８４チ）得る。
酸カリウム溶液でアルカリ性にし、ジクロロメタンと一
緒に十分に振る。有機相を 水で洗い、硫酸マグネシウ
ムで乾燥させ、減圧で濃縮する。残渣をエーテルから晶
出させ、融点が１３７〜１３８℃の標題化合物を１７１
（８４チ）得る。
同様に２−クロロメチル−４−メトキシ−３−メチルビ
リジン、２−クロロメチル−４−メトキシ−５−メチル
ビリジン及び２−クロロメチル−５−メチルビリジンの
塩酸塩と反応させることによって、 融点が２１３〜２１４℃の６．６．７− ）リフルオロ
−６，７−シヒドロー２−（（４−メトキシ−３−メチ
ル−２−ピリジル）メチルチオ〕−１ＩＩＩ −［１，
４］−ジジオキシン： ２．３− ｆ 〕ベンゾイミダ
ゾールを７５係の収率で（二塩酸塩：融点２１０〜２１
１℃）、 融点が１６５〜１６７℃の６．６，７− ）リフルオロ
−へ７−ジヒド、ロー２−［（４−メトキシ−５−メチ
ル−２−ピリジル）メチルチオ〕−ＩＨ−［１，４〕−
ジオキシン［２，３−ｆ、ｌ］ベンゾイミダゾールを７
３％の収率でそして融点が１４４〜１４５℃の６．６．
７− ）リフル芽ロー６．７−シヒドロー２−（（５−
メチル−２−ピリジル）メチルチオ３− Ｉ Ｈ−Ｃ１
，４］−ジジオキシン２．５−ｆ］ベンゾイミダゾール
を８０優の収率で得る。
リジン、２−クロロメチル−４−メトキシ−５−メチル
ビリジン及び２−クロロメチル−５−メチルビリジンの
塩酸塩と反応させることによって、 融点が２１３〜２１４℃の６．６．７− ）リフルオロ
−６，７−シヒドロー２−（（４−メトキシ−３−メチ
ル−２−ピリジル）メチルチオ〕−１ＩＩＩ −［１，
４］−ジジオキシン： ２．３− ｆ 〕ベンゾイミダ
ゾールを７５係の収率で（二塩酸塩：融点２１０〜２１
１℃）、 融点が１６５〜１６７℃の６．６，７− ）リフルオロ
−へ７−ジヒド、ロー２−［（４−メトキシ−５−メチ
ル−２−ピリジル）メチルチオ〕−ＩＨ−［１，４〕−
ジオキシン［２，３−ｆ、ｌ］ベンゾイミダゾールを７
３％の収率でそして融点が１４４〜１４５℃の６．６．
７− ）リフル芽ロー６．７−シヒドロー２−（（５−
メチル−２−ピリジル）メチルチオ３− Ｉ Ｈ−Ｃ１
，４］−ジジオキシン２．５−ｆ］ベンゾイミダゾール
を８０優の収率で得る。
エタノール４０ｔｄ中の１．６２の６．６．７− ）リ
フルオロ−４７−シヒドローＩ Ｈ−［１，４〕−ジジ
オキシン−２，３−ｆ］ベンゾイミダゾール−２−チオ
ールと１．４ｆの２−クロルメチル−４−メトキシーミ
５−ジメチルピリジンヒドロクロリドとの混合物へ室温
で６１ｇ１０２Ｍの水酸化ナトリウム溶液を滴加し、５
時間４０℃で攪拌する。溶剤を減圧で留出させ、水を加
え、ジクロロメタンで抽出し、有機溶液を濃縮し、残渣
をエタノール及び水で再結晶する。融点が１３８〜１４
０℃の標題化合物を１．９ ｆ （７７ｑｂ）得る。
フルオロ−４７−シヒドローＩ Ｈ−［１，４〕−ジジ
オキシン−２，３−ｆ］ベンゾイミダゾール−２−チオ
ールと１．４ｆの２−クロルメチル−４−メトキシーミ
５−ジメチルピリジンヒドロクロリドとの混合物へ室温
で６１ｇ１０２Ｍの水酸化ナトリウム溶液を滴加し、５
時間４０℃で攪拌する。溶剤を減圧で留出させ、水を加
え、ジクロロメタンで抽出し、有機溶液を濃縮し、残渣
をエタノール及び水で再結晶する。融点が１３８〜１４
０℃の標題化合物を１．９ ｆ （７７ｑｂ）得る。
同様に２．２−ジフルオロ−５Ｈ−［１，Ｍ、］−ジオ
キソロ［４，５−ｆ ］ベンゾイミダゾール−６−チオ
ールと２−クロロメチル−４−メトキシ−己５−ジメチ
ルピリジンとを反応させることによって、融点が１４８
〜１４９℃（アセトニトリルカラ）の２．２−ジフルオ
ロ−６−（（４−メドキシー五５−ジメチル−２−ピリ
ジル）メチルチオ］ −５Ｅ［−［１，３］−ジオキソ
ロ［４，５−ｆ ］ベンゾイミダゾールを８６ｑｂの収
率で得る。
キソロ［４，５−ｆ ］ベンゾイミダゾール−６−チオ
ールと２−クロロメチル−４−メトキシ−己５−ジメチ
ルピリジンとを反応させることによって、融点が１４８
〜１４９℃（アセトニトリルカラ）の２．２−ジフルオ
ロ−６−（（４−メドキシー五５−ジメチル−２−ピリ
ジル）メチルチオ］ −５Ｅ［−［１，３］−ジオキソ
ロ［４，５−ｆ ］ベンゾイミダゾールを８６ｑｂの収
率で得る。
ジクロロメタン１８〇−中の６−クロロ−６゜Ｚ７−ト
リフルオロー６．７−シヒドロー２−〔（４−メトキシ
−３−メチル−２−ピリジル）メチルチオ］ −１Ｈ−
［１，４］−ジジオキシン：２．３−ｆ］ベンゾイミダ
ゾールα９０ｇへ攪拌下で一４０℃でジクロロメタン９
０ｍｔ中約８５係のｍ−クロロペルオキシ安息香酸０．
４２２の溶液を滴加する。４時間後に一２０℃で（Ｌ２
９−のトリエチルアミンを滴加し、有機相を炭酸水素カ
リウム溶液と水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、
減圧で濃縮する。残液を酢酸エチルと一緒にそし′で次
にアセトンと一緒に攪拌し、融点が１９８〜２００℃（
分解）の標題化合物を０．６９（６４％）得る。
リフルオロー６．７−シヒドロー２−〔（４−メトキシ
−３−メチル−２−ピリジル）メチルチオ］ −１Ｈ−
［１，４］−ジジオキシン：２．３−ｆ］ベンゾイミダ
ゾールα９０ｇへ攪拌下で一４０℃でジクロロメタン９
０ｍｔ中約８５係のｍ−クロロペルオキシ安息香酸０．
４２２の溶液を滴加する。４時間後に一２０℃で（Ｌ２
９−のトリエチルアミンを滴加し、有機相を炭酸水素カ
リウム溶液と水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、
減圧で濃縮する。残液を酢酸エチルと一緒にそし′で次
にアセトンと一緒に攪拌し、融点が１９８〜２００℃（
分解）の標題化合物を０．６９（６４％）得る。
同様に６−クロロ−４７，７−）リフルオロ−へ７−シ
ヒドロー２−（（４−メトキシ−２−ピリジル）メチル
チオ］ −１Ｈ−１： １．４ ］−ジジオキシン ２
．３− ｆ、］］ベンゾイミダゾールｆｍ−クロロペル
オキシ安息香で酸化することによって、融点が１７９〜
１８１℃（分解；酢酸エチルカラ）の６−クロロ−４７
，７−）リフルオロ−６，７−シヒドロー２−（（４−
メトキシ−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−１Ｈ
−［１，４］−ジジオキシン２，３−ｆ：］ベンゾイミ
ダゾールを得る。
ヒドロー２−（（４−メトキシ−２−ピリジル）メチル
チオ］ −１Ｈ−１： １．４ ］−ジジオキシン ２
．３− ｆ、］］ベンゾイミダゾールｆｍ−クロロペル
オキシ安息香で酸化することによって、融点が１７９〜
１８１℃（分解；酢酸エチルカラ）の６−クロロ−４７
，７−）リフルオロ−６，７−シヒドロー２−（（４−
メトキシ−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−１Ｈ
−［１，４］−ジジオキシン２，３−ｆ：］ベンゾイミ
ダゾールを得る。
例７と同様に、６−クロロ−６，７，フートリフルオロ
−へ７−シヒドロー１．ｕ −［１，４］−ジジオキシ
ン ２．３− ｆ ］］ベンゾイミダゾールー２−チオ
ーと２−クロロメチル−４−メトキシ−３−メチルビリ
ジン及び２−クロロメチル−４−メトキシピリジンとを
反応させることによって融点が１９３〜１９５℃（トル
エンから）のる−クロロ−へスフ−トリフルオロ−４７
−シヒドロー２−（（４−メトキシ−３−メチル−２−
ピリジル）メチルチオ］−１Ｈ−［１，４］−ジオキシ
ン［２，３−ｆ ］ベンゾイミダゾール及び融点が１７
８〜１８０℃（トルエンから）の６−クロロ−６、スフ
−トリフルオロ−６，７−シヒドロー２−（（４−メト
キシ−２−ピリジル）メチルチオ］ −１Ｈ−［： １
．４ ］−ジジオキシン ２．３− ｆ ］ベンゾイミ
ダゾールを得る。
−へ７−シヒドロー１．ｕ −［１，４］−ジジオキシ
ン ２．３− ｆ ］］ベンゾイミダゾールー２−チオ
ーと２−クロロメチル−４−メトキシ−３−メチルビリ
ジン及び２−クロロメチル−４−メトキシピリジンとを
反応させることによって融点が１９３〜１９５℃（トル
エンから）のる−クロロ−へスフ−トリフルオロ−４７
−シヒドロー２−（（４−メトキシ−３−メチル−２−
ピリジル）メチルチオ］−１Ｈ−［１，４］−ジオキシ
ン［２，３−ｆ ］ベンゾイミダゾール及び融点が１７
８〜１８０℃（トルエンから）の６−クロロ−６、スフ
−トリフルオロ−６，７−シヒドロー２−（（４−メト
キシ−２−ピリジル）メチルチオ］ −１Ｈ−［： １
．４ ］−ジジオキシン ２．３− ｆ ］ベンゾイミ
ダゾールを得る。
ａ）２，２．３−）リフルオロ−２，３−ジヒドロ−１
，４−ベンゾジオキシンへ、５℃で１時間で６９係の硝
酸３９５−と９７係の硫酸４６−との混合物を滴加する
。１時間１０℃で、１時間２０℃でそして５分間４０℃
で攪拌し、２００ｔの氷にそそぎ、ジクロロメタンで抽
出し、水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧で
蒸留する。沸点が６ａ５℃（ｏ、 ｒｓ ｍｂａｒ ）
そしてｎｖが１．５０８０の２．２．５−トリフル
オロ−２，３−ジヒドロ−６−二トロー（及び７−二ト
ロー） １．４−ベンゾジオキシンの混合物を’５８
ｆ （９４チ）得る。ＩＱｍの溶融シリカカラム（Ｏｈ
ｒｏｍｐａｃｋ社）によるガスクロマトグラムには２：
３の比の二つのピークが現われる。
，４−ベンゾジオキシンへ、５℃で１時間で６９係の硝
酸３９５−と９７係の硫酸４６−との混合物を滴加する
。１時間１０℃で、１時間２０℃でそして５分間４０℃
で攪拌し、２００ｔの氷にそそぎ、ジクロロメタンで抽
出し、水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧で
蒸留する。沸点が６ａ５℃（ｏ、 ｒｓ ｍｂａｒ ）
そしてｎｖが１．５０８０の２．２．５−トリフル
オロ−２，３−ジヒドロ−６−二トロー（及び７−二ト
ロー） １．４−ベンゾジオキシンの混合物を’５８
ｆ （９４チ）得る。ＩＱｍの溶融シリカカラム（Ｏｈ
ｒｏｍｐａｃｋ社）によるガスクロマトグラムには２：
３の比の二つのピークが現われる。
１：Ｉ）エタノール４００ｗｔｔ中のこの異性体混合物
３５ｆを１０係のパラジウム炭３ｆで大気圧で２０〜３
０℃で回転式水素添加装置で水素負加し、漣過し、減圧
で濃縮する。６−アミノ−（及び７−アミノ−） ２，
２．３− ）リフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−
ベンゾジオキシンの液状混合物を３０．５ ｔ （１０
０チ）得る。
３５ｆを１０係のパラジウム炭３ｆで大気圧で２０〜３
０℃で回転式水素添加装置で水素負加し、漣過し、減圧
で濃縮する。６−アミノ−（及び７−アミノ−） ２，
２．３− ）リフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−
ベンゾジオキシンの液状混合物を３０．５ ｔ （１０
０チ）得る。
Ｃ）前記の異性体混合物２８ｆへ２０〜３０℃で無水酢
酸１５．５ｆと氷酢酸１５−とから成る混合物を滴加し
、３０分間３０℃で攪拌し、水１−を加え、３０分間３
０℃で攪拌し、溶剤を減圧で留出させる。トルエンで再
結晶することによって融点が１２８〜１３３℃の異性体
のアセトアミノ誘導体の混合物の分画を１９Ｆ得る。
酸１５．５ｆと氷酢酸１５−とから成る混合物を滴加し
、３０分間３０℃で攪拌し、水１−を加え、３０分間３
０℃で攪拌し、溶剤を減圧で留出させる。トルエンで再
結晶することによって融点が１２８〜１３３℃の異性体
のアセトアミノ誘導体の混合物の分画を１９Ｆ得る。
ｄ）ジクロロメタン２００１ｄ！に懸濁させたアセトア
ミノ誘導体の異性体混合物１７ｆへ−６ないし一８℃で
、ジクロロメタン６０ｗ１ｔに溶解させた１００チの硝
酸１４ｔＲ１’？滴加し、２時間０℃でそして次に一夜
室温で攪拌する。１１０ｆの氷にそそぎ、有機相を分離
し、水で洗い、減圧で濃縮する。残渣（１９，８ｆ ）
をエタノール２０Ｔｎ１．で再結晶する。６−アセトア
ミノ−２，２゜３−トリフルオロ−２，３−ジヒドロ−
７−二トロー１，４−ベンゾジオキシンと７−アセトア
ミノ−２，２，Ｓ −）リフルオロ−λ３−ジヒドロー
６−ニトロー１．４−ベンゾジオキシンとから成る混合
物を１５．５ ？得る。
ミノ誘導体の異性体混合物１７ｆへ−６ないし一８℃で
、ジクロロメタン６０ｗ１ｔに溶解させた１００チの硝
酸１４ｔＲ１’？滴加し、２時間０℃でそして次に一夜
室温で攪拌する。１１０ｆの氷にそそぎ、有機相を分離
し、水で洗い、減圧で濃縮する。残渣（１９，８ｆ ）
をエタノール２０Ｔｎ１．で再結晶する。６−アセトア
ミノ−２，２゜３−トリフルオロ−２，３−ジヒドロ−
７−二トロー１，４−ベンゾジオキシンと７−アセトア
ミノ−２，２，Ｓ −）リフルオロ−λ３−ジヒドロー
６−ニトロー１．４−ベンゾジオキシンとから成る混合
物を１５．５ ？得る。
ｅ）前記の生成物の混合物１４．５ ｆをメタノール８
０ｍに懸濁させ、３０℃に加熱しながら５Ｍの水酸化ナ
トリウム溶液５０−を滴加する。
０ｍに懸濁させ、３０℃に加熱しながら５Ｍの水酸化ナ
トリウム溶液５０−を滴加する。
更に１５時間室温で攪拌し、２００ｔの氷にそそぎ、６
−アミノ−２，２，３−）リフルオロ−久６−シヒドロ
ー７−二トローｔ４−ベンゾ屑キシンと７−アミノ−２
，２，３−）−９フルオロース３−ジヒドロ−６−二ト
ロー１．４−ベンゾジオキシンとの混合物を１１．７
を得る。試料をシリカゲルのカラムでシクロヘキサン／
酢酸エチル（４：１）で、融点が１１α５〜１１１．５
℃及び１２０〜１２１℃の二つの純粋な異性体に分割す
る；それらの６０ ＭＨｚの装置によるジューテロクロ
ロホルムでのＮＭＲスペクトルは、事実上同一である。
−アミノ−２，２，３−）リフルオロ−久６−シヒドロ
ー７−二トローｔ４−ベンゾ屑キシンと７−アミノ−２
，２，３−）−９フルオロース３−ジヒドロ−６−二ト
ロー１．４−ベンゾジオキシンとの混合物を１１．７
を得る。試料をシリカゲルのカラムでシクロヘキサン／
酢酸エチル（４：１）で、融点が１１α５〜１１１．５
℃及び１２０〜１２１℃の二つの純粋な異性体に分割す
る；それらの６０ ＭＨｚの装置によるジューテロクロ
ロホルムでのＮＭＲスペクトルは、事実上同一である。
ｆ）前記の異性体混合物１α９ｆをメタノール６０〇−
中で室温且つ大気圧で１０％のノ（ラジウム炭１ｆで２
．５時間で水素添加する。メタノール中の４Ｍの塩化水
素３０−を加え、濾過し、減圧で濃縮し、エーテル１０
０−と−緒に攪拌する。１２．６ｆ（９８％）の４２，
３−１リフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾ
ジオキシン−６，７−ジアミンージとドロクロリド（融
点〉２５０℃）を得る。
中で室温且つ大気圧で１０％のノ（ラジウム炭１ｆで２
．５時間で水素添加する。メタノール中の４Ｍの塩化水
素３０−を加え、濾過し、減圧で濃縮し、エーテル１０
０−と−緒に攪拌する。１２．６ｆ（９８％）の４２，
３−１リフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾ
ジオキシン−６，７−ジアミンージとドロクロリド（融
点〉２５０℃）を得る。
ｇ）１２ｆの前記化合物及びａ５ｆのカリウム−〇−エ
チルジチオカルボネート（イソプロノくノールから再結
晶した）をエタノール１２０ｄ中で４Ｍの水性水酸化カ
リウム溶液２α５ｄと混合し、１７時間還流下で加熱し
て沸騰させる。
チルジチオカルボネート（イソプロノくノールから再結
晶した）をエタノール１２０ｄ中で４Ｍの水性水酸化カ
リウム溶液２α５ｄと混合し、１７時間還流下で加熱し
て沸騰させる。
３００ｔの氷にそそぎ、水酸化カリウム溶液でｐＨ１２
〜１３にし、活性炭で澄ませ、濃塩酸で沈殿させる。ア
ルカリ性の水性アルコール溶液から再度沈殿させること
によって融点が３０９〜３１０℃（分解）の標題化合物
を１０ ｆ （９３％）得る。
〜１３にし、活性炭で澄ませ、濃塩酸で沈殿させる。ア
ルカリ性の水性アルコール溶液から再度沈殿させること
によって融点が３０９〜３１０℃（分解）の標題化合物
を１０ ｆ （９３％）得る。
ａ） ２〜クロロ−２，ム３−トリフルオロー２．３
−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシンへ５℃で６５チ
の硝酸１ａ３−と９７チの硫酸１５．４ｍとの混合物を
滴加し、２時間５〜１０℃で攪拌し、氷にそそぐ。塩化
メチレンで抽出し、油の形の２−クロロ−２，＆５−）
リフルオロ−乙３−ジヒドロ−６−ニトロー（及び７−
ニトロ−）ｔ４−ベンゾジオキシンの混合物２１．３
ｆを得る。
−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシンへ５℃で６５チ
の硝酸１ａ３−と９７チの硫酸１５．４ｍとの混合物を
滴加し、２時間５〜１０℃で攪拌し、氷にそそぐ。塩化
メチレンで抽出し、油の形の２−クロロ−２，＆５−）
リフルオロ−乙３−ジヒドロ−６−ニトロー（及び７−
ニトロ−）ｔ４−ベンゾジオキシンの混合物２１．３
ｆを得る。
ｂ）例１０’ｂと同様にそれから９５俤の収率で２−ク
ロロ−２，３，３−）リプルオル−２，３−ジヒドロ−
１，４−ペンツジオキシン−６−（及び７−）アミンを
得、これを例１０ｃに従って相当するアセトアミド誘導
体の混合物に定量的に変える。
ロロ−２，３，３−）リプルオル−２，３−ジヒドロ−
１，４−ペンツジオキシン−６−（及び７−）アミンを
得、これを例１０ｃに従って相当するアセトアミド誘導
体の混合物に定量的に変える。
Ｃ）前記混合物１９ｆをジクロロメタン１９〇−中で１
００％の硝酸１６−と−緒に攪拌し、反応生成物をシク
ロヘキサン／酢酸エチル（４：１）によるシリカゲルで
のクロマトグラフィーで精製する。６−アセトアミノ−
２−クロロ−２，３，３−トリフルオロ−６，７−シヒ
ドロー７−ニトロー１，４−ベンゾジオキシンと７−ア
セトアミノ−２−クロロ−２，３，３−）リフルオロ−
６゜７−シヒドロー６−二トロー１．４−ベンゾジオキ
シンとの混合物１５ｆｔ：淡黄色の油−の形で得る。
００％の硝酸１６−と−緒に攪拌し、反応生成物をシク
ロヘキサン／酢酸エチル（４：１）によるシリカゲルで
のクロマトグラフィーで精製する。６−アセトアミノ−
２−クロロ−２，３，３−トリフルオロ−６，７−シヒ
ドロー７−ニトロー１，４−ベンゾジオキシンと７−ア
セトアミノ−２−クロロ−２，３，３−）リフルオロ−
６゜７−シヒドロー６−二トロー１．４−ベンゾジオキ
シンとの混合物１５ｆｔ：淡黄色の油−の形で得る。
ｄ）メタノール１０〇−中の前記混合物１４５ｔへ５℃
でメタノール中ナトリウムメチラートの５０９６溶液１
α２−を滴加し、ｔＳ時間冷却なしで攪拌し、氷にそそ
ぎ、希塩酸で中和し、ジクロロメタンで抽出し、減圧で
濃縮する。６−７ミ／−２−１０ロー２．３．３−）’
Ｊフルオロー２．３−ジヒドロ−７−二トロー１，４−
ベンゾジオキシンと７−アミノ−２−クロロ−２，ミ３
−トリフルオロー２．３−ジヒドロ−６−二トロー１．
４−ベンゾジオキシンとの混合物１２．７ｆを橙色の油
の形で得る。
でメタノール中ナトリウムメチラートの５０９６溶液１
α２−を滴加し、ｔＳ時間冷却なしで攪拌し、氷にそそ
ぎ、希塩酸で中和し、ジクロロメタンで抽出し、減圧で
濃縮する。６−７ミ／−２−１０ロー２．３．３−）’
Ｊフルオロー２．３−ジヒドロ−７−二トロー１，４−
ベンゾジオキシンと７−アミノ−２−クロロ−２，ミ３
−トリフルオロー２．３−ジヒドロ−６−二トロー１．
４−ベンゾジオキシンとの混合物１２．７ｆを橙色の油
の形で得る。
ｅ）前記の混合物１２．４Ｆを例１０ｆと同様に水素添
加する。１２．６Ｆ（９９％）の２−クロロ−２，４３
−トリフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ペンツジ
オキシン−６，７−ジアミンーシヒドロクロリドを得る
。
加する。１２．６Ｆ（９９％）の２−クロロ−２，４３
−トリフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ペンツジ
オキシン−６，７−ジアミンーシヒドロクロリドを得る
。
ｆ）前記の化合物１２．４ｔを例１０ｆと同様に９．１
ｆのカリウム−〇−エチルジチオカルボネート及び水酸
化カリウム溶液とエタノール中で反応させる。融点が２
８８〜２９０℃（分解）の標題化合物を９．６ ｆ （
７４％）得る。
ｆのカリウム−〇−エチルジチオカルボネート及び水酸
化カリウム溶液とエタノール中で反応させる。融点が２
８８〜２９０℃（分解）の標題化合物を９．６ ｆ （
７４％）得る。
ｍ−４１，＋３−ジオキソ口［４，５−ｆ ］ペン２．
２−ジフルオロ−６−（（４−メトキシ−２−ピリジル
）メチルスルフィニル）−５Ｈ−［： １．３ ］−ジ
ジオキソ口 ４．５− ｆ 、：ｌベンゾイミダゾール
５９６ｆを無水メタノール３〇−中で、メタノール１−
当シナトリウムメチラートが２９１ｑの溶液２−７！と
混合し、１５分後に減圧で濃縮する。結晶した残渣を１
時間６０ｄのエーテルと一緒に攪拌し、吸引戸数し、３
時間６０℃で高真空で乾燥させる。標題化合物のナトリ
ウム塩４．１９ ｆ融点が２４９℃（分解）のメタノー
ル１モルとのアダクツの形で得る。
２−ジフルオロ−６−（（４−メトキシ−２−ピリジル
）メチルスルフィニル）−５Ｈ−［： １．３ ］−ジ
ジオキソ口 ４．５− ｆ 、：ｌベンゾイミダゾール
５９６ｆを無水メタノール３〇−中で、メタノール１−
当シナトリウムメチラートが２９１ｑの溶液２−７！と
混合し、１５分後に減圧で濃縮する。結晶した残渣を１
時間６０ｄのエーテルと一緒に攪拌し、吸引戸数し、３
時間６０℃で高真空で乾燥させる。標題化合物のナトリ
ウム塩４．１９ ｆ融点が２４９℃（分解）のメタノー
ル１モルとのアダクツの形で得る。
２．２−ジフルオロ−６−’（（４−メトキシ−３−メ
チル−２−ピリジル）−メチルスルフィニル］ −５Ｈ
−［１，５］−ジジオキソ口 ４．５−ｆ〕ベンゾイミ
ダゾールｔ９０６？に０．１Ｍの水酸化ナトリウム溶液
５〇−及びアセトン５〇−を加える。この溶液をロータ
リーエバボレーｆｉで６０℃で蒸発濃縮し、残渣をエー
テルで結晶化させる。次に６０℃で減圧で塩化カルシウ
ム上で乾燥させ標題化合物を水化物の形で得る。
チル−２−ピリジル）−メチルスルフィニル］ −５Ｈ
−［１，５］−ジジオキソ口 ４．５−ｆ〕ベンゾイミ
ダゾールｔ９０６？に０．１Ｍの水酸化ナトリウム溶液
５〇−及びアセトン５〇−を加える。この溶液をロータ
リーエバボレーｆｉで６０℃で蒸発濃縮し、残渣をエー
テルで結晶化させる。次に６０℃で減圧で塩化カルシウ
ム上で乾燥させ標題化合物を水化物の形で得る。
乾燥クロロホルム３〇−中２−ヒドロキシメチル−４−
メトキシピリジン１０ｆ（０，０７２モル）の−１０℃
に冷却した溶液へ塩化チオニル１５−を１５分間で流加
する。溶液を室温にし、更に一時間半攪拌する。−溶剤
及び過剰の塩化チオニルを除くことによって無色の結晶
を得る；この結晶はインプロパツールから再結晶する［
１２．１９（８７％）、融点１４９〜１５０℃、分解〕
。
メトキシピリジン１０ｆ（０，０７２モル）の−１０℃
に冷却した溶液へ塩化チオニル１５−を１５分間で流加
する。溶液を室温にし、更に一時間半攪拌する。−溶剤
及び過剰の塩化チオニルを除くことによって無色の結晶
を得る；この結晶はインプロパツールから再結晶する［
１２．１９（８７％）、融点１４９〜１５０℃、分解〕
。
同様に、
２−ヒドロキシメチル−４−メトキシ−３−メチルピリ
ジン、 ２−ヒドロキシメチル−４−メトキシ−３，５−ジメチ
ルピリジン、 ２−ヒドロキシメチル−４−メトキシ−５−メチルピリ
ジン、 ２−ヒドロキシメチル−３−メチルピリジンを塩化チオ
ニルと反応させることによって２−クロロメチル−４−
メトキシ−３−メチルピリジン−ヒドロクロリド（融点
１５７〜１５８℃、分解、インプロパツール／エーテル
から）、 ２−クロロメチル−４−メトキシ−３，５−ジメチルピ
リジン−ヒドロクロリド（融点１３５〜１３６℃、分解
、インプロパツール／エーテルから）、 ２−クロロメチル−４−メトキシ−５−メチルピリジン
−ヒドロクロリド（融点１４７℃、分解）、 ２−クロロメチル−３−メチルピリジン−ヒドロクロリ
ド（融点１６３〜１６５℃）を得る。
ジン、 ２−ヒドロキシメチル−４−メトキシ−３，５−ジメチ
ルピリジン、 ２−ヒドロキシメチル−４−メトキシ−５−メチルピリ
ジン、 ２−ヒドロキシメチル−３−メチルピリジンを塩化チオ
ニルと反応させることによって２−クロロメチル−４−
メトキシ−３−メチルピリジン−ヒドロクロリド（融点
１５７〜１５８℃、分解、インプロパツール／エーテル
から）、 ２−クロロメチル−４−メトキシ−３，５−ジメチルピ
リジン−ヒドロクロリド（融点１３５〜１３６℃、分解
、インプロパツール／エーテルから）、 ２−クロロメチル−４−メトキシ−５−メチルピリジン
−ヒドロクロリド（融点１４７℃、分解）、 ２−クロロメチル−３−メチルピリジン−ヒドロクロリ
ド（融点１６３〜１６５℃）を得る。
２−ヒドロキシメチル−ピリジン（例１５も参照）は、
Ｏ，Ｅ、 ５ｃｈｕ’ｌｚ及びＳ、 Ｆｅａｄｅｒｓ、
。
Ｏ，Ｅ、 ５ｃｈｕ’ｌｚ及びＳ、 Ｆｅａｄｅｒｓ、
。
Ａｒｃｈ、 Ｐｈａｒｍ、 （Ｗｅｉｎｈｅｉｍ’）
３１０ 、１２８ （１９７７）の手本に頼ってまたは
従って得る。対応する必要な前駆物質はＨ，０，Ｂｒｏ
ｗｎ 、 Ｓ、 Ｊｏｈｎｅｏｎ及びＩ（。
３１０ 、１２８ （１９７７）の手本に頼ってまたは
従って得る。対応する必要な前駆物質はＨ，０，Ｂｒｏ
ｗｎ 、 Ｓ、 Ｊｏｈｎｅｏｎ及びＩ（。
Ｐｏｄａ’ｌ 、 Ｊ、 Ａｍ、 Ｏｂａｍ、 Ｓｏ
ｃ、 ７６ 、 ５５５６（１９５４）に従って製造す
る。
ｃ、 ７６ 、 ５５５６（１９５４）に従って製造す
る。
１８９の２．３．５− ）リメチルピリジン〔Ｆ。
Ｂｏｈｌｍａｎｎ 、 Ａ、 Ｆｉｎｇ’１ｉｓｃｈ
、 Ｊ、 Ｐｏ１ｉｔｔ 、 Ｈ。
、 Ｊ、 Ｐｏ１ｉｔｔ 、 Ｈ。
５ａｎｄｅｒ及びＷ、 Ｗｅｉｓｅ 、 Ｏｈｅｍ、
Ｂｅｒ、 ８８ 、 １８３１（１９５５）］及び３０
憾の過酸化水素１７−を氷酢酸８０ｄ中で２゜５時間１
００℃に加熱する。その後、３０ｑｂの過酸化水素を更
に１００ゴ加え、この温度を更に８時間保つ。混合物を
次に水流による減圧で半分の体積に濃縮し、過酸化物の
検査をする。過酸化物が無い場合には全部の溶剤を減圧
で除き、残渣を高真空で蒸留する。
Ｂｅｒ、 ８８ 、 １８３１（１９５５）］及び３０
憾の過酸化水素１７−を氷酢酸８０ｄ中で２゜５時間１
００℃に加熱する。その後、３０ｑｂの過酸化水素を更
に１００ゴ加え、この温度を更に８時間保つ。混合物を
次に水流による減圧で半分の体積に濃縮し、過酸化物の
検査をする。過酸化物が無い場合には全部の溶剤を減圧
で除き、残渣を高真空で蒸留する。
９５〜９８℃且つ０．０１ ）ル（１，！＋３Ｐａ）で
１９、２９ （９５チ）の２．へ５−）サメチルビリジ
ン−Ｎ−オキシドが容性する。
１９、２９ （９５チ）の２．へ５−）サメチルビリジ
ン−Ｎ−オキシドが容性する。
この中の５．Ｏｆを室温で７−の発煙硝酸と７艷の濃硫
酸とから成る混合物に溶解させ、１８時間４０℃の浴温
で加熱する。その後、水入シの水にそそぎ、冷却しなが
ら濃い水酸化ナトリウムでアルカリ性にする。この混合
物を酢酸エチルで抽出し、減圧で溶剤を除くと、粗製の
λ５、５− ）リフチル−４−二トロピリジンーＮ−オ
キシドが得られる：これを、更に精製せずに２０−の乾
燥メタノールに溶解させる。この溶液へ、購入しうるメ
タノール中の３０チのナトリウムメトキシド４．７ｄを
加え、１２時間５０℃に加熱する。その後に溶剤を除く
；残渣を少量の水の中に入れ、酢酸エチルで抽出する。
酸とから成る混合物に溶解させ、１８時間４０℃の浴温
で加熱する。その後、水入シの水にそそぎ、冷却しなが
ら濃い水酸化ナトリウムでアルカリ性にする。この混合
物を酢酸エチルで抽出し、減圧で溶剤を除くと、粗製の
λ５、５− ）リフチル−４−二トロピリジンーＮ−オ
キシドが得られる：これを、更に精製せずに２０−の乾
燥メタノールに溶解させる。この溶液へ、購入しうるメ
タノール中の３０チのナトリウムメトキシド４．７ｄを
加え、１２時間５０℃に加熱する。その後に溶剤を除く
；残渣を少量の水の中に入れ、酢酸エチルで抽出する。
溶剤を除いた後に、油の形で残留する粗製の４−メトキ
シ−２，Ａ ５− ）リメテルピリジンーＮ−オキシド
を、更に精製することなく２０−の１００℃の熱い無水
酢酸の中にそそぎ、１時間この温度に加熱する。その後
に減圧で濃縮し、更に精製する仁とな（１０９６の水性
塩酸２〇−の中に入れ、２．５時間５０℃で攪拌する。
シ−２，Ａ ５− ）リメテルピリジンーＮ−オキシド
を、更に精製することなく２０−の１００℃の熱い無水
酢酸の中にそそぎ、１時間この温度に加熱する。その後
に減圧で濃縮し、更に精製する仁とな（１０９６の水性
塩酸２〇−の中に入れ、２．５時間５０℃で攪拌する。
減圧で半分の体積に濃縮し、炭酸カリウムでアルカリ性
にし、酢酸エチルで抽出する。合わせた抽出液を硫酸ナ
トリウム上で乾燥させる；溶剤を減圧で除く。油状の残
渣を５ＧＷｔのエチルメチルケトンに溶解させ、定量的
に沈殿するまでエーテル性塩酸を加える。沈殿を少量の
インプロパツールを含むジオキサンで再結晶する。融点
が１２６℃の標題化合物をＡ１ｆ得る。シリカゲルのカ
ラムでの遊離塩基のクロマトグラフィーによって、遊離
塩基は融点が４９〜５１℃そして塩酸塩は塩化水素／エ
ーテルによる再沈殿の後に融点が１３＆５℃（分解）で
あることがわかる。
にし、酢酸エチルで抽出する。合わせた抽出液を硫酸ナ
トリウム上で乾燥させる；溶剤を減圧で除く。油状の残
渣を５ＧＷｔのエチルメチルケトンに溶解させ、定量的
に沈殿するまでエーテル性塩酸を加える。沈殿を少量の
インプロパツールを含むジオキサンで再結晶する。融点
が１２６℃の標題化合物をＡ１ｆ得る。シリカゲルのカ
ラムでの遊離塩基のクロマトグラフィーによって、遊離
塩基は融点が４９〜５１℃そして塩酸塩は塩化水素／エ
ーテルによる再沈殿の後に融点が１３＆５℃（分解）で
あることがわかる。
同様に２−ヒドロキシメチル−４−メトキシ−５−メチ
ルビリジン（融点１０２〜１０４℃）が得られる。
ルビリジン（融点１０２〜１０４℃）が得られる。
産業上の有用性
一般式Ｉで示される三環式エーテル及びその塩類は、そ
れらを産業上使用しうるようにする価値の高い薬理特性
を有する。それらは温血動物の胃酸の分泌を著しく抑制
しそして更に、顕著な胃腸保護作用を温血動物で示す。
れらを産業上使用しうるようにする価値の高い薬理特性
を有する。それらは温血動物の胃酸の分泌を著しく抑制
しそして更に、顕著な胃腸保護作用を温血動物で示す。
この胃腸保護作用は、酸分泌抑制量以下の量の投薬でも
う観察される。更に、本発明による化合物は、事実上副
作用のないこと及び治療の幅が大きいことで卓越してい
る。これに関連して「胃腸保護」とは、例えば微生物、
細菌の弯素、薬剤（例えば特定の消炎薬及びリウマチ薬
）、化学薬品（例えばエタノール）、胃酸またはストレ
ス状態によってひき起こされうる胃腸病、特に胃腸の炎
症性の病気及び損傷（例えば胃かいよう、十二指腸かい
よう 胃炎、胃酸過多または薬剤が原因の興奮前の処置
及び治療のことである。
う観察される。更に、本発明による化合物は、事実上副
作用のないこと及び治療の幅が大きいことで卓越してい
る。これに関連して「胃腸保護」とは、例えば微生物、
細菌の弯素、薬剤（例えば特定の消炎薬及びリウマチ薬
）、化学薬品（例えばエタノール）、胃酸またはストレ
ス状態によってひき起こされうる胃腸病、特に胃腸の炎
症性の病気及び損傷（例えば胃かいよう、十二指腸かい
よう 胃炎、胃酸過多または薬剤が原因の興奮前の処置
及び治療のことである。
本発明による化合物の他の長所は、化学的安定性が比較
的に大きいことである。
的に大きいことである。
優れた特性によ、つて本発明による化合物は驚くべきこ
とに、当該技術水準から知られている化合物よりも著し
く勝っている′ということがわかる。この特性によって
三環式エーテル及びその薬学的に受容性のある塩類は人
間の薬剤及び獣医の薬剤で使用するのに適し、その際そ
れらは特に胃腸の病気のそして一段と高まった胃酸分泌
に起因するそのような病気の治療及び予防に使用される
。
とに、当該技術水準から知られている化合物よりも著し
く勝っている′ということがわかる。この特性によって
三環式エーテル及びその薬学的に受容性のある塩類は人
間の薬剤及び獣医の薬剤で使用するのに適し、その際そ
れらは特に胃腸の病気のそして一段と高まった胃酸分泌
に起因するそのような病気の治療及び予防に使用される
。
従って、本発明は更に、前記病気の治療及び予防の際に
使用するための本発明による化合物に関する。
使用するための本発明による化合物に関する。
全く同様に本発明は、前記病気の治療及び予防に使用さ
れる薬剤の製造の際に本発明による化合物を使用するこ
とを包含する。
れる薬剤の製造の際に本発明による化合物を使用するこ
とを包含する。
本発明は更に、一つまたはそれよシも多くの、一般式Ｉ
の三環式エーテル及び／又はその薬学的に受容性のある
塩を含有する薬剤に関する。
の三環式エーテル及び／又はその薬学的に受容性のある
塩を含有する薬剤に関する。
この薬剤は既知の当該技術分野に属する者によく知られ
た方法によって製造される・。薬剤として本発明による
薬理的に有効な化合物（＝有効成分）はそのまま、又は
好ましくは適当な助剤と組合わせて錠剤、糖衣錠、カプ
セル剤、座薬、乳剤、懸濁剤または溶液の形で使用され
、有効成分の含有量は特に好ましくはα１チと９５％と
の間である。
た方法によって製造される・。薬剤として本発明による
薬理的に有効な化合物（＝有効成分）はそのまま、又は
好ましくは適当な助剤と組合わせて錠剤、糖衣錠、カプ
セル剤、座薬、乳剤、懸濁剤または溶液の形で使用され
、有効成分の含有量は特に好ましくはα１チと９５％と
の間である。
望ましい調剤にどの助剤が適するかは、当該技術分野に
属する者に専門知識に基いてよく知られている。溶剤、
ゲル化剤、座薬の基剤、錠剤補助材料及びその他の有効
成分の担体のほかに例えば酸化防止剤、分散剤、乳化剤
、消泡剤、味覚矯正剤、防腐剤、溶解補助剤または染料
を使用することができる。
属する者に専門知識に基いてよく知られている。溶剤、
ゲル化剤、座薬の基剤、錠剤補助材料及びその他の有効
成分の担体のほかに例えば酸化防止剤、分散剤、乳化剤
、消泡剤、味覚矯正剤、防腐剤、溶解補助剤または染料
を使用することができる。
有効成分は経口的または非経口的に用いることができ、
経口投与及び静脈内注射が好ましい。
経口投与及び静脈内注射が好ましい。
一般に、単数もしくは複数の有効成分を経口投与で体重
１ゆ当シ約０．０１ないし約２０、殊にα０５ないし５
、特に０．１ないし１．５岬の一日量で、場合によシ数
回量、殊に１〜４回量の形で望ましい結果を得るために
投薬するのが有利であるということが人間の薬剤で判明
した。
１ゆ当シ約０．０１ないし約２０、殊にα０５ないし５
、特に０．１ないし１．５岬の一日量で、場合によシ数
回量、殊に１〜４回量の形で望ましい結果を得るために
投薬するのが有利であるということが人間の薬剤で判明
した。
非経口的な治療の場合には同様にまたは（特に有効成分
を静脈内に投薬する場合）一般にもつと低い投薬量を使
用することができる。各場合に必要な、有効成分の最適
な投薬量及び投薬方法の決定は、各専門家が専門知識に
基いてたやすく行うことができる。
を静脈内に投薬する場合）一般にもつと低い投薬量を使
用することができる。各場合に必要な、有効成分の最適
な投薬量及び投薬方法の決定は、各専門家が専門知識に
基いてたやすく行うことができる。
本発明による化合物及び／又は塩を前記病気の治療に使
用すべき場合には製剤は他の薬剤の群例えば制酸剤例え
ば水酸化アルミニウム、アルミン酸マグネシウム；トラ
ンキライザー例えばベンゾジアゼピン例えばジアゼパム
；鎮痙剤例えばビエタミベリン、カミロフィン；抗コリ
ン作働薬例えばオキシフエンサイクリミン、フェンカル
バミド；局所麻酔剤例えばテトラヵイン、プロカイン：
場合によシ更に酵素、ビタミンまたはアミノ酸の一つま
たはそれよシも多くの薬理的に活性な成分を含有するこ
ともできる。
用すべき場合には製剤は他の薬剤の群例えば制酸剤例え
ば水酸化アルミニウム、アルミン酸マグネシウム；トラ
ンキライザー例えばベンゾジアゼピン例えばジアゼパム
；鎮痙剤例えばビエタミベリン、カミロフィン；抗コリ
ン作働薬例えばオキシフエンサイクリミン、フェンカル
バミド；局所麻酔剤例えばテトラヵイン、プロカイン：
場合によシ更に酵素、ビタミンまたはアミノ酸の一つま
たはそれよシも多くの薬理的に活性な成分を含有するこ
ともできる。
有効成分の処方は例えば次のように行うことができる：
ａ）４０■の有効成分を含有する錠剤
２０時の６．６．７−）リフルオロ−６，７−シヒドロ
ー２−（（４−メトキシ−２−ピリジル）メチルチオ］
’−１Ｈ−［１，４〕−ジオキシノ［２，３−ｆ ］ベ
ンゾイミダゾール、４０ゆのラクトース、２６ｋｇのト
ウモロコシ殿粉及び３ｋｇのポリビニルピロリドンを約
２０１の水で湿らせ、日の幅が１．２５−のふるいで顆
粒状にする。
ー２−（（４−メトキシ−２−ピリジル）メチルチオ］
’−１Ｈ−［１，４〕−ジオキシノ［２，３−ｆ ］ベ
ンゾイミダゾール、４０ゆのラクトース、２６ｋｇのト
ウモロコシ殿粉及び３ｋｇのポリビニルピロリドンを約
２０１の水で湿らせ、日の幅が１．２５−のふるいで顆
粒状にする。
この顆粒を流動層乾燥機で５０〜６０チの相対湿度まで
乾燥させ、次に８ｋｇのナトリウムカルボキシメチルセ
ルロース、２ゆの滑石及び１ｋｇのステアリン酸マグネ
シウムを加える。製造した顆粒を圧縮して２００１Ｎ！
且つ８ｗＩの直径の錠剤にする。
乾燥させ、次に８ｋｇのナトリウムカルボキシメチルセ
ルロース、２ゆの滑石及び１ｋｇのステアリン酸マグネ
シウムを加える。製造した顆粒を圧縮して２００１Ｎ！
且つ８ｗＩの直径の錠剤にする。
ｂ）３０ηの有効成分を含有するカプセル剤３００ｇの
６．４７−）リフルオロ−６，７−シヒドロー２−［（
４−メトキシ−３−メチル−２−ピリジル）メチルスル
フィニル］−１Ｅ［−［１，４〕−ジオキシノ［２，３
−ｆ］ベンゾイミダゾール、６９５ｔの微結晶セルロー
ス及び５ｆの無定形ケイ酸を微細粉末にし、十分に混合
し、大きさが４の硬質ゼラチンカプセルに詰める。
６．４７−）リフルオロ−６，７−シヒドロー２−［（
４−メトキシ−３−メチル−２−ピリジル）メチルスル
フィニル］−１Ｅ［−［１，４〕−ジオキシノ［２，３
−ｆ］ベンゾイミダゾール、６９５ｔの微結晶セルロー
ス及び５ｆの無定形ケイ酸を微細粉末にし、十分に混合
し、大きさが４の硬質ゼラチンカプセルに詰める。
ｃ）１０■の有効成分を含有するカプセル剤１００ｑの
２．２−ジフルオロ−６−〔（４−メトキシ−２−ピリ
ジル）メチルスルフィニル〕−５Ｈ−［１，５］−ジオ
キソロロ ４．５− ｆ ］ベンゾイミダゾール、８９
５ｆの微結晶セルロース及び５ｔの無定形ケイ酸を微細
粉末にし、十分に混合し、大きさが４の硬ゼラチンカプ
セルに詰める。
２．２−ジフルオロ−６−〔（４−メトキシ−２−ピリ
ジル）メチルスルフィニル〕−５Ｈ−［１，５］−ジオ
キソロロ ４．５− ｆ ］ベンゾイミダゾール、８９
５ｆの微結晶セルロース及び５ｔの無定形ケイ酸を微細
粉末にし、十分に混合し、大きさが４の硬ゼラチンカプ
セルに詰める。
（１）１０２Ｂ９の有効成分を含有するアンプル＆１８
ｇの２．２−ジフルオロ−６−（（４−メトキシ−２−
ピリジル）メチルスルフィニル〕−５Ｈ−［１，３］−
ジジオキソ口 ４．５− ｆ ］］ベンゾイミダゾール
ーナトリウを蒸留水１３０〇−中マンニラ） １６５．
５ ｆ及び炭酸ナトリウムα５２の溶液へ溶解させ、蒸
留水を補充して１５００−にし、滅菌する。この溶液を
５−ずつ１５−の薬びんに詰め、凍結乾燥する。凍結乾
燥物は１０−の水で憚原することができる。
ｇの２．２−ジフルオロ−６−（（４−メトキシ−２−
ピリジル）メチルスルフィニル〕−５Ｈ−［１，３］−
ジジオキソ口 ４．５− ｆ ］］ベンゾイミダゾール
ーナトリウを蒸留水１３０〇−中マンニラ） １６５．
５ ｆ及び炭酸ナトリウムα５２の溶液へ溶解させ、蒸
留水を補充して１５００−にし、滅菌する。この溶液を
５−ずつ１５−の薬びんに詰め、凍結乾燥する。凍結乾
燥物は１０−の水で憚原することができる。
薬理学
゛ 本発明による三環式エーテルの顕著な胃保護作用及
び胃分泌抑制作用は、動物実験でモデルの８ｈａｙ
ラッテを用いて証明することができる。
び胃分泌抑制作用は、動物実験でモデルの８ｈａｙ
ラッテを用いて証明することができる。
試験した化合物に次のように番号をつけた＝１ ２．２
−ジフルオロ−６−（（４−メトキシ−２−ピリジル）
メチルスルフィ ニル］ −５Ｈ、−［１，３３−ジオキソ口［４，５−
ｆ ］ベンゾイミダゾール ２ ２．２−ジフルオロ−６−（（４−メトキシ−５−
メチル−２−ピリジル）メ チルスルフィニル］ −５Ｅ！−［１，５３−ジオキソ
口［４，５−ｆ］ベンゾイミダゾール ３ ６．６．フートリフルオロ−へ７−シヒドロー２
−（（４−メトキシ−２−ピリ ジル）メチルスルフィニル］−１Ｂ− ［１，４］−ジジオキシンＣ２，３−ｆ〕ベンゾイミダ
ゾ〃 ４ へ６．７− ）リフルオロ−１６，７−シヒドロ
ー２−［（４−メトキシ−２−ピリ ジル）メチルチオ：］ −１Ｈ−［１，４１−ジオキシ
ン［２，３−ｆ ］ベンゾイミダゾール ５ ６、６．７− ）リフルオロ−６，７−ジヒト
。
−ジフルオロ−６−（（４−メトキシ−２−ピリジル）
メチルスルフィ ニル］ −５Ｈ、−［１，３３−ジオキソ口［４，５−
ｆ ］ベンゾイミダゾール ２ ２．２−ジフルオロ−６−（（４−メトキシ−５−
メチル−２−ピリジル）メ チルスルフィニル］ −５Ｅ！−［１，５３−ジオキソ
口［４，５−ｆ］ベンゾイミダゾール ３ ６．６．フートリフルオロ−へ７−シヒドロー２
−（（４−メトキシ−２−ピリ ジル）メチルスルフィニル］−１Ｂ− ［１，４］−ジジオキシンＣ２，３−ｆ〕ベンゾイミダ
ゾ〃 ４ へ６．７− ）リフルオロ−１６，７−シヒドロ
ー２−［（４−メトキシ−２−ピリ ジル）メチルチオ：］ −１Ｈ−［１，４１−ジオキシ
ン［２，３−ｆ ］ベンゾイミダゾール ５ ６、６．７− ）リフルオロ−６，７−ジヒト
。
ロー２−Ｃ（４−メトキシ−３−メチ
ル−２−ピリジル）メチルスルフィニ
ル〕−１■−〔ｔ ４ ］−ジジオキシン ２．３−
ｔ 〕ベンゾイミダゾール６６、６．７− ）リフルオ
ロ−６４７−ジヒト。
ｔ 〕ベンゾイミダゾール６６、６．７− ）リフルオ
ロ−６４７−ジヒト。
ロー２−［（４−メトキシ−３−メチ
ル−２−ピリジル）メチルチオ〕−１
Ｈ−［１，４］−ジジオキシンｚ、ｓ−ｆ〕ベンゾイミ
ダゾール ７ ２．２−ジフルオロ−６−（（４−メトキシ−３−
メチル−２−ピリジル）メ チルチオ］ −５Ｈ−［１，５１−ジオキソ口［４，５
−ｆ ］ベンゾイミダゾール８ ２．２−ジフルオロ−
６−ＣＣ４−メトキシ−５−メチル−２−ピリジル）メ チルスルフィニル］ −５Ｈ−ＣＩ、 Ｓ 〕−ジジオ
キソ口 ４．５− ｆ ３ベンゾイミダゾール ９ ６．６．フートリフルオロ−へ７−シヒドロー２
−（（４−メトキシーミ５−ジ メチルー２−ピリジル）メチルスルフ ィニル） −１Ｈ−［１，４］−ジジオキシン２，３−
ｆ〕ベンゾイミダゾール １０ ６−クロロ−６、スフ−トリフルオロ−４７−シ
ヒドロー２−（（４−メトキ シ−３−メチル−２−ピリジル）メチ ルスルフィニル］ −１）Ｉ−［１，ａ ］ −ジジオ
キシン２．３−ｆｌベンゾイミダ幽門結紮（４時間、い
わゆる５ｈａ７ ラッテ）及び１００ ｍｆ ／ ｋ
ｇのアセチルサリチル酸の経口投与によってひき起こさ
れる胃の損傷の発生（Ｍａｇｅｎｌｉｊｓｉｏｎｂｉｌ
ａｕｎｇ）とラッテでの４時間の間の胃の分泌とに及ぼ
す本発明による化合物の影響を次の表に示した。
ダゾール ７ ２．２−ジフルオロ−６−（（４−メトキシ−３−
メチル−２−ピリジル）メ チルチオ］ −５Ｈ−［１，５１−ジオキソ口［４，５
−ｆ ］ベンゾイミダゾール８ ２．２−ジフルオロ−
６−ＣＣ４−メトキシ−５−メチル−２−ピリジル）メ チルスルフィニル］ −５Ｈ−ＣＩ、 Ｓ 〕−ジジオ
キソ口 ４．５− ｆ ３ベンゾイミダゾール ９ ６．６．フートリフルオロ−へ７−シヒドロー２
−（（４−メトキシーミ５−ジ メチルー２−ピリジル）メチルスルフ ィニル） −１Ｈ−［１，４］−ジジオキシン２，３−
ｆ〕ベンゾイミダゾール １０ ６−クロロ−６、スフ−トリフルオロ−４７−シ
ヒドロー２−（（４−メトキ シ−３−メチル−２−ピリジル）メチ ルスルフィニル］ −１）Ｉ−［１，ａ ］ −ジジオ
キシン２．３−ｆｌベンゾイミダ幽門結紮（４時間、い
わゆる５ｈａ７ ラッテ）及び１００ ｍｆ ／ ｋ
ｇのアセチルサリチル酸の経口投与によってひき起こさ
れる胃の損傷の発生（Ｍａｇｅｎｌｉｊｓｉｏｎｂｉｌ
ａｕｎｇ）とラッテでの４時間の間の胃の分泌とに及ぼ
す本発明による化合物の影響を次の表に示した。
胃の保護作用及び胃の分泌の抑制
〔弓ン餉入経口〕
１６４ Ｇ、６ ２５
０．６ Ｇ、９２５６ ０
．４ ３０ （０，３ｏ、６３
５６０．４５ ２５ ０
．５ ｔ４４ ４０ ０．６
２５ １．０
１．７５ ８０ ０．３５ ３５
（Ｑ、３ ０．６６ ２４
α６ ２０ ０．７
１．４７ ２４ ｏ、ｂ ２５
０．６＞１．０８ ２３ ［１５
，１７１，０２，５９３２α５ １５
ａ７ １．０１０１６
０．４ ２５ Ｑ、
４ ０．７＋）ＥＤ２５及びＭｎＳ２はそれ
ぞれ、処置した群のラッテの胃の損傷指数（ＬＭｓｉｏ
ｎｓｉｎａｅｘ）又はＨｏｔ−分泌を、対照群と比較し
て２５％及び５０％減少させる投薬量である。
０．６ Ｇ、９２５６ ０
．４ ３０ （０，３ｏ、６３
５６０．４５ ２５ ０
．５ ｔ４４ ４０ ０．６
２５ １．０
１．７５ ８０ ０．３５ ３５
（Ｑ、３ ０．６６ ２４
α６ ２０ ０．７
１．４７ ２４ ｏ、ｂ ２５
０．６＞１．０８ ２３ ［１５
，１７１，０２，５９３２α５ １５
ａ７ １．０１０１６
０．４ ２５ Ｑ、
４ ０．７＋）ＥＤ２５及びＭｎＳ２はそれ
ぞれ、処置した群のラッテの胃の損傷指数（ＬＭｓｉｏ
ｎｓｉｎａｅｘ）又はＨｏｔ−分泌を、対照群と比較し
て２５％及び５０％減少させる投薬量である。
−１−＋）抗かいよう性ＲＤ５０の投薬後かいよう発生
防止作用の試験は、いわゆる５ｈａｙ ラッテの方法
で行なった２２４時間空腹の状態にしておいたラッテ（
雌、１８０〜２００ ｆ、高い鉄格子の上の檻一つずつ
に四匹）に、（ジエチルエーテル麻酔のもとて））幽門
結紮と１ｏ ａｍｐ／１ｏａｔ／ｋｇのアセチルサリチ
ル酸の経口投与とによってかいようを生じさせる。試験
する物質は幽門結紮の一１時間前に経口的に（１ｏ ｖ
ｔ／ｋｇ ）投与する。傷口の閉鎖は、ミツイニル鉤に
よって行う。４時間で動物をエーテル蒸気中で環椎脱き
ゅうで殺し、胃を切除する。胃は、分泌された胃液の量
（体積）を先にそしてそのｍａｔ含有量（水酸化ナトリ
ウム溶液で滴定）を後で測定した後に、縦に切開してコ
ルク板に固定し、立体顕微鏡で１０倍の倍率で存在する
かいようの数と大きさく＝＝直径）とを調べる。（次の
評点のスカラーによる）重さの程度とかいようの数との
積を個々の損傷指数として用いる。
防止作用の試験は、いわゆる５ｈａｙ ラッテの方法
で行なった２２４時間空腹の状態にしておいたラッテ（
雌、１８０〜２００ ｆ、高い鉄格子の上の檻一つずつ
に四匹）に、（ジエチルエーテル麻酔のもとて））幽門
結紮と１ｏ ａｍｐ／１ｏａｔ／ｋｇのアセチルサリチ
ル酸の経口投与とによってかいようを生じさせる。試験
する物質は幽門結紮の一１時間前に経口的に（１ｏ ｖ
ｔ／ｋｇ ）投与する。傷口の閉鎖は、ミツイニル鉤に
よって行う。４時間で動物をエーテル蒸気中で環椎脱き
ゅうで殺し、胃を切除する。胃は、分泌された胃液の量
（体積）を先にそしてそのｍａｔ含有量（水酸化ナトリ
ウム溶液で滴定）を後で測定した後に、縦に切開してコ
ルク板に固定し、立体顕微鏡で１０倍の倍率で存在する
かいようの数と大きさく＝＝直径）とを調べる。（次の
評点のスカラーによる）重さの程度とかいようの数との
積を個々の損傷指数として用いる。
評点のスカラ一二
かいようなし ０かいようの直
径 ［Ｌ１〜１．４ｍ １１．５〜２．４−
２ ２５〜！ｓ、 ４ ｗａ ３ 五５〜４．４ ｍ ４ ４．５〜５．４ＩＩＩＩ＋５ ） ５．５ ｍ ６ 対照群の平均損傷指数（＝１００％）と比べての処置し
た各群の平均損傷指数の減少をかいよう発生防止効果の
尺度として用いる。ＫＤ２５及びＭｎＳ０はそれぞれ、
平均損傷指数及びＨｅ／。
径 ［Ｌ１〜１．４ｍ １１．５〜２．４−
２ ２５〜！ｓ、 ４ ｗａ ３ 五５〜４．４ ｍ ４ ４．５〜５．４ＩＩＩＩ＋５ ） ５．５ ｍ ６ 対照群の平均損傷指数（＝１００％）と比べての処置し
た各群の平均損傷指数の減少をかいよう発生防止効果の
尺度として用いる。ＫＤ２５及びＭｎＳ０はそれぞれ、
平均損傷指数及びＨｅ／。
−分泌を、対照と比較して２５憾及び５０係減少させる
投与量を表わす。
投与量を表わす。
毒 性
試験した全部の化合物のＬＤ５０が、マウスで１０００
■／ゆ〔経口３以上である。
■／ゆ〔経口３以上である。
代理人 江 崎 光 好
代理人 江 崎 光 史
第１頁の続き
０発 明 者 イエルク・ゼンービルフィンゲル
ドイツ連邦共和国コンスタンッ
・レンケンウエーク１２
０発 明 者 タルト・クレーム
ド杵ソ連邦共和国アーレンスバ
ツハ・イム・ウアインベルク２
０発 明 者 ハルトマン・シエーフエルドイツ連邦共
和国コンスタンッ １６ツム・プーレン２７ ０発 明 者 フォルケル・フィガラ ドイツ連邦共和国アーレンスバ ツム４アム・ホツホフユルスト
和国コンスタンッ １６ツム・プーレン２７ ０発 明 者 フォルケル・フィガラ ドイツ連邦共和国アーレンスバ ツム４アム・ホツホフユルスト
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、一般式Ｉ ３ （式中 ／Ｒ８は一本の結合線をそして Ｒ１は完全にもしくは部分的にフッ素によシ置換された
１〜２Ｃ−アルキレン基をまたはクロロトリフルオロエ
チレン基を表わすか或いは Ｒ及びＲ１はそれぞれジフルオロメチレン基を表わし、 Ｒ２は水素原子をまたは１〜３Ｃ−アルキル基を、 Ｒ６は水素原子を、１〜３Ｃ−アルキル基をまたは１〜
３０−アルコキシ基を、 Ｒ４は水素原子をまたは１〜５Ｃ−アルキル基をそして ｎは数の０または１を表わす） で示される三項式エーテル並びに該化合物の塩類。 ２、一般式１ａ （式中 、Ｒａ、は一本の結合線を、 Ｒｌａは完全にもしくは部分的にフッ素により置換され
た１〜２０−アルキレン基を、Ｒ２ａは水素原子をまた
は１〜３Ｃ−アルキル基を、 Ｒ３ａは水素原子を、１〜３Ｃ−アルキル基をまたは１
〜３Ｃ−アルコキシ基を、 Ｒ４ａは水素原子をまたは１〜３Ｃ−アルキル基をそし
て ｎａ は数の０または１を表わす） で示される、特許請求の範囲第１項記載の三項式エーテ
ル並びに該化合物の塩類。 五Ｒａ が一本の結合線を、Ｒｌａがジフルオロメチ
レン基ヲまたは１．１．２− ）リフルオロエチレン基
を、Ｒ２Ｏが水素原子をまたはメチル基を、Ｒ３Ｏが水
素原子をまたはメトキシ基を、Ｒ４Ｏが水素原子をまた
はメチル基をそしてｎａが数００または１を表わすがＲ
２Ｏ、Ｒ３Ｏ及びＲ４Ｏは同時には水素原子でない、式
１ａで示される特許請求の範囲第２項記載の化合物並び
に該化合物の塩類。 ４、一般式ｔｂ （式中 ／Ｒｂ８ハシフルオロメチレン基ｅ、 Ｒ１’ｂ ｌ−１ジフルオロメチレン基を、Ｒ２ｂは水
素原子をまたは１〜３Ｃ−アルキル基を、 Ｒ３’ｂは水素原子を、１〜３Ｃ−アルキル基をまたは
１〜３Ｃ−アルコキシ基を、 Ｒ４ｂは水素原子をまたは１〜３Ｃ−アルキル基をそし
て ｎｂ は数の０または１を表わす） で示される、特許請求の範囲第１項記載の三ルオロメチ
レン基を、Ｒ２ｂが水素原子をまたはメチル基を、Ｒ３
１）が水素原子をまたはメトキシ基’５、Ｒ４ｂが水素
原子をまたはメチル基をそしてｎｂ が数の０または
１を表わすがＲ２ｂ、 Ｒ３ｂ及びＲ４１）は同時に
は水素原子でない弐１ｂで示される特許請求の範囲第４
項記載の化合物差びに該化合物の塩類。 ＆ 一般式１ｃ （式中 、Ｒｃ＼は一本の結合線を、 Ｒｌｃはクロロトリフルオロエチレン基を、Ｒ２Ｏは水
素原子をまたは１〜３ｏ−アルキル基を、 Ｒ３Ｏｌｄ水素原子を、１〜３ｃｍアルキル基をまたは
１〜３ｃｍアルコキシ基を、 Ｒ４Ｏは水素原子をまたは１〜３ｃｍアルキル基をそし
て ｎＱ け数の０または１を表わす） で示される、特許請求の範囲第１項記載の三項式エーテ
ル並びに該化合物の塩類。 ７、 Ｒｅ が一本の結合線を、Ｒｌｃがクロロト
リフルオロエチレン基を、Ｒ２Ｏが水素原子をまたはメ
チル基を、Ｒ３Ｏが水素原子をまたはメトキシ基を、Ｒ
４Ｏが水素原子をまたはメチル基をそしてｎｃ が数
の０または１を表わすがＲ２Ｏ、Ｒ３Ｏ及びＲ４Ｏは同
時には水素原子でない式１ｃで示される特許請求の範囲
第６項記載の化合物並びに該化合物の塩類。 ａＲが一本の結合線を、Ｒ１がリフルオロエチレン基ｅ
、１，１．２−）リフルオロエチレン基をまたは１−ク
ロロ−１，２，２−）リフルオロエチレン基を、Ｒ２が
水素原子をまたはメチル基を、Ｒ５がメトキシ基を、Ｒ
４が水素原子をまたはメチル基をそしてｎが数００また
は１を表わす一般式Ｉで示される特許請求の範囲第１項
記載の化合物並びに該化合物の薬学的に受容性のある塩
類。 ９、Ｒａ が一本の結合線を、Ｒｌａがジフルオロメ
チレン基をまたは１．１．２− トリフルオロエチレン
基を、Ｒ２Ｏが水素原子をまたはメチル基を、Ｒ３Ｏが
メトキシ基を、Ｒ４Ｏが水素原子をまたはメチル基をそ
してｎａ が数の０または１分表わす式１ａで示され
る特許請求の範囲第２項記載の化合物並びに該化合物の
薬学的に受容性のある塩類。 １α Ｒｃ が一本の結合線を、Ｒｌｃが１−クロロ
−１，２，２−）リフルオロエチレン基ｔ、Ｒ２ｃが水
素原子をまたはメチル基を、Ｒ３ｃがメトキシ基を、Ｒ
４ｃが水素原子をまたはメチル基をそしてｎｃ が数
００または１を表わす式１ｃで示される特許請求の範囲
第６項記載の化合物並びに該化合物の薬学的に受容性の
ある塩類。 １１．２．２−ジフルオロ−６−（（４−メトキシ−２
−ヒＩＪ シル）メチルスルフィニル〕−５Ｈ−〔１，
３］−ジオキソロ［４，５−ｆ ］ベンゾイミダゾール
と ２．２−ジフルオロ−６−（（４−メトキシ−３−メチ
ル−２−ピリジル）メチルスルフィニル］ −５Ｈ−［
１，３］−ジオキソロ〔４゜５−ｆ〕ベンゾイミダゾー
ルと 瓜へ７−トリフルオロー６．７−シヒドロー２−［：（
４−メトキシ−２ピリジル）メチルスルフィニル］ −
１Ｈ−［１，４］−ジオキシノ［２，３−ｆｌベンゾイ
ミダゾールと６、 Ａ、 ７− ）リフルオロ−６，７
−シヒドロー２−（（４−メトキシ−２−ピリジル）−
゛メチルチオ］ −１Ｈ−［１，４］−ジオキシノ〔λ
６−ｆ］ベンゾイミダゾールと “６．６．７−）リフルオロ−６，７−シヒドロー２−
（（４−メトキシ−３−メチル−２−ピリジル）メチル
スルフィニル］ −１Ｈ−［１゜４〕−ジオキシンＣ２
，５−ｆ〕ベンゾイミダゾールと ６．６゜７−トリフルオロー６．７−シヒドロー２−（
（４−メトキシ−３−メチル−２−ピリジル）メチルチ
オ］ −１Ｈ−［１，４：］−ジオキシノ［２，３−ｆ
］ベンゾイミダゾールと２．２−ジフルオロ−６−（
（４−メトキシ−３−メチル−２−ピリジル）メチルチ
オ］−５Ｂ−［１，３：］−ジオキソロ〔４，５−ｆ〕
ベンゾイミダゾールと ２．２−ジフルオロ−６−（（４−メトキシ−５−）ｆ
ルー２−ピリジル）メチルスルフィニル〕７ ｓ Ｈ−
［ｔ ３］−ジオキソｕ〔４゜５−ｆ〕ベンゾイミダゾ
ールと ６、６． フートリフルオロ−４７−シヒドロー２−（
（４−メトキーシム５−ジメチル−２−ヒリシル）メチ
ルスルフィニル］−１Ｈ−［１，４］−ジオキシノ［２
，３−ｆ ］ベンゾイミダゾールと ６−クロロ−６、スフ−トリフルオロ−６，７−シヒド
ロー２−（（４−メトキシ−３−メチル−２−ピリジル
）メチルスルフィニル〕−Ｉ Ｈ−［１，４］−ジオキ
シノ［２，３−ｆ ］ベンゾイミダゾール とから成る群から選ばれる特許請求の範囲第１項記載の
化合物並びに該化合物の薬学的に受容性のある塩類。 １２、ｎが数００を特徴する特許請求の範囲第１項から
第１０項までのいずれかに記載の化合物類。 ＩＫ ｎが数の１を特徴する特許請求の範囲第１項か
ら第１０項までのいずれかに記載の化合物類。 １４、一般式Ｉ ３ （式中 〆Ｒ＼は一本の結合線をそして Ｒ１は完全にもしくは部分的にフッ素により置換された
１〜２Ｃ−アルキレン基をまたはクロロトリフルオロ壬
チレン基を表わすか或いは Ｒ及びＲ１はそれぞれジフルオロメチレン基を表わし、 Ｒ２は水素原子をまたは１〜３Ｃ−アルキル基を、 Ｒ３は水素原子を、１〜３Ｃ−アルキル基をまたは１〜
３Ｃ−アルコキシ基を、 Ｒ４は水素原子をまたは１〜３ｃｍアルキル基をそして ｎは数００または１を表わす） で示される三環式エーテル並びに該化合物の塩類を製造
する方法にして、 ａ）式■ ■ で示されるメルカプトベンゾイミダゾール類と弐■ ３ で示されるピコリン誘導体とをまたは ））式■ で示されるベンゾイミダゾール類と式■は Ｃ）式■ テ示すれる０−フ二二しンジアミン類と式で示されるギ
酸誘導体とを 反応させそして場合によシ次に、ａ）、ｂ）またはＣ）
により得られた式■ で示される２−ベンゾイミダゾリル−２−ピリジル−ス
ルフィド類を酸化し及び／又は塩に変えることをまたは ｄ）式■ で示されるベンゾイミダゾール類と式Ｘ３ で示されるピリジン誘導体とをまたは θ）式Ｘ で示されるスルフィニル誘導体と式ＸＩＩ３ で示される２−ピコリン誘導体とを 反応させそして゛場合によシ次に塩に変えることを（た
だしＹ、Ｚ、Ｚ’及びＺ′は適当な離脱基を表わし、Ｍ
はアルカリ金属原子（−１゜Ｎａ ｊｉたはＫ）を表
わし、Ｍ′は当量の金属原子を表わしそしてＲ，Ｒ１，
Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４及びｎは前記の意味をもつ）特徴とす
る方法。 ５、一般式ｌ 貴べ （式中 ／”％ は一本の結合線をそして Ｒ１は完全にもしくは部分的にフッ素によシ置換宴れた
１〜２Ｃ−アルキレン基をまたはクロロトリフルオロエ
チレン基を表わすか或いは Ｒ及びＲ１はそれぞれジフルオロメチレン基を表わし、 Ｒ２は水素原子をまたは１〜３Ｃ−アルキル基を、 Ｒ３は水素原子を、１〜３Ｃ−アルキル基をまたは１〜
３Ｃ−アルコキシ基を、 Ｒ４は水素原子をまたは１〜３Ｃ−アルキル基をそして ｎは数００または１を表わす） で示される三環式エーテル並びにその薬学的に受容性の
ある塩類を胃腸の病気及び高められた胃酸分泌に基くこ
のようが病気の治療及び予防に使用する方法。 １＆一種類もしくは数種類の一般式ｌ （式中 ／Ｒエ は一本の結合線をそして Ｒ１は完全にもしくは部分的にフッ素により置換された
１〜２Ｃ−アルキレン基をま７Ｍ−ｊクロロトリフルオ
ロエチレン基を表わすか或いは Ｒ及びＲ１はそれぞれジフルオロメチレン基を表わし、 Ｒ２は水素原子をまたは１〜３Ｃ−デルキル基を、 Ｒ３は水素原子を、１〜３Ｃ−アルキル基をまたは１〜
３Ｃ−アルコキシ基を、 Ｒ４は水素原子をまたｔｉ１〜３Ｃ−アルキル基をそし
て ｎは数００または１を表わす） で示される三環式エーテル及び／又はその薬学的に受容
性のある塩を含有する薬剤。
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