JPH05504124A

JPH05504124A - １，４―ビス（アルキルアミノ）―２，３―ジアザ―アントラセン―９，１０―ジオン類

Info

Publication number: JPH05504124A
Application number: JP2514412A
Authority: JP
Inventors: ガンドルフィ，カルメロ・ア; ジョンソン，フランシス; メンタ，エルネスト; スピネーリ，シルヴァノ; トグネーラ，セルジオ
Original assignee: ベーリンガー・マンハイム・イタリア・ソシエタ・ペル・アチオニ
Priority date: 1989-10-27
Filing date: 1990-10-23
Publication date: 1993-07-01
Also published as: IT1237506B; IT8922175A0; WO1991006540A1; IT8922175A1; DE69020576T2; AU6548190A; ES2075222T3; EP0497809B1; ATE124402T1; EP0497809A1; US5162320A; DE69020576D1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】１．４−ビス（アルキルアミノ）−２，３−ジアザ−アントラセン−９，１０− ジオン類技術分野本発明は、１．４−ビス（アルキルアミノ）−２，３−ジアザ−アントラセン− ９，１０−ジオン類、その製造法およびそれらを含んでなる製剤組成物に関する。

背景技術化学療法は、数多くのタイプの癌状態の治療に有望なことが証明されている。しかし、従来の化学療法剤のほとんどすべてにおける主要な問題点は、それらの治療指数が狭いことである。その上、多（の抗新生物剤は、重大または致命的な毒性副作用を免れない。したがって、抗腫瘍剤の開発を一層進めることが現時点での関心事である。ドキソルビシンなるアンスラサイクリン抗生物質は、各種の間型および血液性新生物の治療に確たる地位を占めてはいるものの、その主な欠点の一つに、投与量に比例する危険な心臓毒性がある。抗腫瘍作用と心臓毒性作用とを分離しようとして、数多（のドキソルビシン類似体が製造され、それら類似体間では、抗腫瘍活性と心臓毒性とに多少の差異が認められている［シキツク（Ｂ、Ｉ。

５ｉｋｉｃ）　：サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ　）　、第２２８巻（１９８５年）　１．５４４ページ］。

最近、対称的に置換された多数の１．４−ビス−［（アミノアルキル）アミノコアントラセン−９，１０−ジオン類の合成、および抗新生物性評価によって、断部類の化学療法剤が提供されるようになり、それらの中では、アメタントロン（ａｍｅｔａｎｔｒｏｎｅ　）　、すなわち１．４−ビス［（２−（２−ヒドロキシエチルアミン）エチル）アミノコアントラセン−９，ＩＯ−ジオン、およびミドキサントロン、すなわち５，８−ジヒドロキシ−１，４−ビス［（２−（２− ヒドロキシエチルアミノ）エチル）アミノコアントラセン−９゜１０−ジオンが代表例であ″る［ゼーーチェン（Ｒ，に、Ｙ、　Ｚｅｅ−Ｃｈｅｎｇ）ら：ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ、　Ｍｅｄｉｃ。

Ｃｈｅｍ、　）　、第２１巻（１９７８年）　２９１〜２９４ベージ；マードック（Ｋ、Ｃ。

Ｍｕｒｄｏｃｋ）ら：同、第２２巻（１９７９年）　１，０２４〜１，０３０ページ］。

アメタントロン、およびミドキサントロンはともに、傑出した抗新生物活性を示した。

第１期および第２期臨床試験では、各種の癌状態、例えば、進行した乳癌、急性白血病、およびある特定のリンパ腫の治療におけるミドキサントロンの荷動性が実証された［レファ（Ｓ、Ｓ、　Ｌｅｇｈａ）　：ドラッグズ・ツブ−（Ｄｒｕｇｓ　ｏｆ　Ｔｏｄａｙ）　、第２０巻（１９８４年）６２９ページ］。

ミドキサントロンの応答率は、ドキソルビシンと同等であるのに対して、その毒性副作用はドキソルビシンから生じるそれ、すなわち吐き気、嘔吐、および脱毛よりも遥かに少ない。

ミドキサントロンを用いた治療に派生する血液学上の主な毒性は、白血球減少症、好中球減少症、および骨髄の形成不全である。

初期の研究では、ミドキサントロンはドキソルビシンよりも心臓毒性が少ないことが示されたが、ミドキサントロンによる臨床的心臓毒性の報告もい（つか有り、そのほとんどは、初めにドキソルビシンを投与された患者においてである［スチュアートーハリス（Ｒ。

５ｔｕａｒｔ−Ｈａｒｒｉｓ）ら：ランセット（Ｌａｎｃｅｔ）　、　（１９８４年）２１９ページ］。

加えて、ミドキサントロンを非担癌動物に腹腔内投与した場合に、遅延性の致死（アメタントロンでは観察されない）が観察された［コーベット（Ｔ、Ｈ，Ｃ：ｏｒｂｅｔ　）ら：キャンサー・ケモセラビー・アンド・ファーマコロジー（Ｃａｎｃｅｒ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ、　ＰｈａｒｍａｃｏＬ、）　、第６巻（１９８１年）１６１ページ］。

結論として、アメタントロンおよびミドキサントロンは、ともにアンスラサイクリン抗生物質の構造的特徴のいくつか（すなわち、アントラキノンの平面部分および塩基性側鎖）、および多少の心臓毒性を保持するその単純化された合成類似体と見なすことができる。

前記アントラセンジオン類の合成が容易なこと、および抗癌活性の顕著なことは、より広い活性スペクトル、およびより有利な治療指数を付与された新規類似体の探求を促すことになった。

現在までの主たる構造的変化は、アントラキノン系の様々な位置における側鎖の変形、およびヒドロキシル置換基および／または（アミノアルキルアミノ）アミノ側鎖の導入である［チェノ（Ｌ、Ｃ。

Ｃｈｅｎｇ）ら：ドラッグズ・オン・ザ・ツユ−チャー　（Ｄｒｕｇｓ　ｏｆ　ｔｈｅＦｕｔｕｒｅ　）　、第８巻（１９８３年）２２９ベージ；チェン：ブログレス・イン・メディシナル・ケミストリー（Ｐｒｏｇｒ、　Ｍｅｄｉｃｉｎ、　Ｃｈｅｍ、　）、第２０巻（１９Ｂ３年）８３ページ、エリス（Ｇ、Ｐ、　Ｅｌｌｉｓ）およびウェスト（Ｇ、Ｂ、　Ｗｅｓｔ　）　編、エルゼビア刊］。

塩基性側鎖の構造は、これらの物質の抗腫瘍特性を変えることが可能であると思われる。対称および非対称類似体の、また２つの側鎖の一方が他の基、例えばアミノ基またはヒドロキシル基で置換された誘導体の合成に非常な努力が払われている。

アントラキノン単位２個、および（アミノアルキル）アミノ非対称１．４−ジ置換基を有する活性類似体については記載されている［マードック：米国特許第４．２７８．６０５号明細書、ケミカル・アントラセン（ＣＡ）、第９５巻（１９８１年）抄録第１６８．８７７Ｙ号コ。

アメタントロンおよびミドキサントロンの、１位に（アミノアルキル）アミノ鎖、および４位にヒドロキシル基またはアミノ基を有する「非対称Ｊ類似体も記載されていて［ゼーーチェン：ジャーナル・オン・メディシナル・ケミストリー、第２２巻（１９７９年）５０１ページ；チェノ（Ｃ，Ｃ，Ｃｈｅｎｇ）およびゼーーチェン：米国特許願第１４２、７４５号明細嘗；マードック：米国特許第４．４２８．８８２号明細書；マードック二同第４．２７５．００９号明細書］、マウスにおける高い抗腫瘍活性を有するとされている。

より近年では、アメタントロンの１位および４位に様々な（アミノアルキル）アミノ鎖を有するい（っかの「非対称」類似体に関して、「生体外」試験で高い抗腫瘍活性を示すことが（その後の「生体内」モデルにおける研究によっては確認されなかったが）報告されている［クラブチョ（Ａ、Ｐ、　Ｋｒａｐｃｈｏ）ら：ジャーナル・オン・メディシナル・ケミストリー、第２９巻（１９８６年）　１，３７０ページ］。

これらの物質に完全なアントラキノン系が存在することは、良好な抗腫瘍活性を獲得するための必須要件ではないものと思われる。

ある種のアントライミノキノン類、例えばアルキルアミノ−アントラ［１，９− ｃ、ｄコビラゾール−６−（２Ｈ）−オン類、および関連のベンゾチオピラノ［４，３，２−ｃ、ｄ］ゼインシ−、ル類がシヨワルター（Ｈ，Ｄ、　Ｓｈａｗａｌｔｅｒ）らによって開示されている［ジャーナル・オン・メディシナル・ケミストリー、第３０巻（１９８７年）１２１ページ、および同第３１巻（１９８８年）　１，５２７ベージコ。

ベンゾチオビラン系列では、アントラピラゾール−イミノキノン系のカルボニル基は、硫黄原子との方が、それに酷似のスルホキシド基とよりも適切に置換されることは注目に値するが、意外にも、この後者の置換基からは、活性の劣る、もしくは不活性の物質が生じる。

前記抗腫瘍性アントラセン−９，１０−ジオン類の他の複素環式類似体については、メチン基（＞Ｃ−Ｈ）が窒素原子で置換されたいくつかのモノアザアントラセン以外は、あまり知られていない。

ある種の１．４−ビス（アルキルアミノ）−５−アザアメンタトロン類似体が、クラブチョによって最近合成されたが〔ジャーナル・オン・メディシナル・ケミストリー、第２８巻（１９１１１５年）　１，１２４ベージコ、「生体内」モデルでは非常に弱い抗腫瘍活性を有するとされた。

他にも、１本の側鎖を有する２−アザ類似体、例えば１−［（アミノアルキル）アミノ］−５，８−ジヒドロキシ−２−アザアントラセン−９，１０−ジオン類は、ＤＮＡの挿入化合物であることが開示されたが、抗腫瘍剤としては不活性であった。たと＾２本のアミノアルキル鎖の存在が、細胞増殖抑制活性のための最良の必要条件であるとしても、アミノアルキル鎖を有する環に窒素原子が存在することによって、その分子の生物学的特性は劇的に変化することが示唆される［クロワジー・デルシー（Ｍ、　Ｃｒｏｉｓｙ　Ｄｅｌｃｅｙ）ら：ユーロピアン・ジャーナル・才ブ・メディシナル・ケミストリー（Ｅｕｒ、　Ｊ、　Ｍｅｄｉｃ、　Ｃｈｅｍ、）　、第２３巻（１９８８年）１０１ページ］。

中心がキノン系となっていない、より単純な２．３−ジアザ−アントラセン類、例えば、ある種の１，４−ビス（アルキルアミノ）−２，３−ジアザ−アントラセン類、および関連する１−（アルキルアミノ）−４−ヒドロキシ化合物［ナバッロ（Ｐ、　Ｎａｖａｒｒｏ）ら：ユーロビアン・ジャーナル・オン・メディシナル・ケミストリー、第２１巻（１９８６年）１４３ページ］は、ＨｅＬａ細胞に対して多少の「生体外」抗腫瘍活性を有すると報告されているが、これらもまた、「生体内」モデルで試験したときは、細胞増殖抑制活性を何ら示さず、前述の事項を裏付ける。

現在のところ、上記の知見を更に補強するような２．３−ジアザ−アントラセンジオン類の例は全く知られていない。

５−アザアントラセンジオン類もまた、細胞増殖抑制剤としては劣悪であることから、アザ置換基と側鎖との間の構造と活性の関係、および相互の最良の位置関係に関して知られていることは皆無である。それと対照的に、知り得る限りの知識からは、アントラセン−９，１０−ジオン系の２個のフェニル環の１ないしそれ以上の炭素原子の置換は、細胞増殖抑制活性にとっては不都合なことが示唆されるかのようである。

発明の開示本発明は、アミノアルキル鎖を有する環に窒素２原子が存在し、かつ卓越した細胞増殖抑制活性を有することを特徴とする、１．４−（アミノアルキル）鎖を備えたアントランに関連する新、規２．３−ジアザ−アントラセンジオン類似体を開示する。

発明を実施するための最良の形態本発明の化合物は、次式（Ｉ）［式中、Ｒ１およびＲ１は、互いに同一もしくは異なることが可能であって、水素原子またはＲａ−Ｃｏ−なる基を表し、Ｒ１およびＲ４は、互いに同一もしくは異なることが可能であって、水素原子、直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ１−１０）アルキル基、またはＲｃ−０−１−ＣＨＯｌ−ＣＯ−１−ＣＯ，（Ｃ１−４）アルキル１．−ＣＨ［−〇−（Ｃ１−４アルキル）］　３、エチレンジオなる各基、 −Ｎ　（Ｒｄ、Ｒｅ）なる基、フェニル基、または窒素、酸素、および−Ｎ　（Ｒｂ）−なる基よりなる群から選ばれる少なくとも１個のへテロ原子を含む芳香族もしくは非芳香族の三員もしくで置換された直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ２−１０）アルキル基を表すが、上記の（Ｃ２−１０）アルキル鎖には、工ないしそれ以上の酸素原子、または−Ｎ　（Ｒｂ）−１−ＣＨ＝ＣＨ−（シスもしくはトランス）、もしくは−Ｃ＝Ｃ−なる各基が場合により挿入されており、ここで、Ｒａは、水素原子、フェニル、（Ｃ７−１０）アラルキル、またはＲｆ−０−もしくはＲｄ　（Ｒｅ）Ｎ−（ＣＨｚ）　、、−なる基で、または工ないしそれ以上のハロゲン原子で、場合により置換された直鎖もしくは分枝鎖（ＣＩ−６）アルキル基を表し、Ｒｂは、水素原子、フェニル、（Ｃ７−１０）アラルキル、（Ｃ１−１０）アルキル、またはＲｃ−０−１−Ｎ　（Ｒｄ）Ｒｅ、フェニルの各基、ならびに窒素原子、酸素原子、−Ｎ　（Ｒｂ）−なる基およびＲａ−Ｃｏ− なる基（Ｒａは上記に定義のとおり）よりなる群から選ばれる少なくとも１個のへテロ原子を含む芳香族もしくは非芳香族の三員もしくは六員複素環の基よりなる群から選ばれる少なくとも１個の置換基で置換された直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ２−１０）アルキル基を表し、Ｒｃは、水素原子、直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ１−１０）アルキル、ベンジル、４ −メトキシベンジル、およびＲａ−Ｃ０−なる基（Ｒａは上記に定義のとおり）を表し、ＲｄおよびＲｅは、互いに同一もしくは異なることが可能であって、水素原子、フェニルで場合により置換された直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１−１０）アルキル、上記に定義の三員もしくは六員複素環の基、またはＲａ−Ｃ０−なる基よりなる群から選ばれ、またはＲｃｌよびＲｅは窒素原子とともに、工ないしそれ以上の窒素もしくは酸素原子を含む、芳香族または非芳香族の三員もしくは六員複素環の基を形成し、Ｒｆは、ベンジル、４−メトキシベンジル、ユないしそれ以上のハロゲン原子で場合により置換された直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ１−４）アルキルの各基を表し、ｎは１〜６の整数を表す］、および薬学的に許容され得る酸とのそれらの塩によって示すことができる。

式（Ｉ）の化合物において、例えば、フェニルおよび三員もしくは六員複素環なる用語は、（Ｃ１−４）アルキル、（ＣＩ−４）ポリハロアルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、　（Ｃ１−６）アシルアミノ、　（ＣＩ−４）アルキルアミノ、（Ｃ１−４）アルキル−（Ｃ１−６）アシルアミノ、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、ヒドロキシル、　（Ｃ１−６）アシルオキシおよび（Ｃ１−６）アルコキシの各基で場合により置換された、フェニルまたは三員もしくは六員複素環を指すものとする。

本発明の対象範囲内には、式（Ｉ）の化合物の互変異性体形態、ラセミ体およびジアステレオ異性体混合物、並びにその単一の鏡像異性体およびジアステレオ異性体が含まれる。

本発明の対象範囲内には、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、ビロリン酸、および、有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、クエン酸、安息香酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、その他の双方を含む無害の酸との、式（Ｉ）の化合物の無害の塩も含まれる。

式（１）の化合物において、Ｒ１またはＲ４のいずれかが、工ないしそれ以上の酸素または窒素のへテロ原子が場合により挿入された、直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ２−１０）アルキル基である場合、前記へテロ原子は、少な（とも２個の炭素原子を隔てているのが好ましい。

工ないしそれ以上のハロゲン原子で置換された、直鎖もしくは分枝鎖（ＣＩ−６）アルキル基の好適な例は、トリフルオロメチル、モノ−、ジーもしくはトリークロロメチル、１−クロロ−もしくは１．１−ジクロロエチル、２．３−ジクロロプロピルの各基である。

少なくとも１個の酸素もしくは窒素原子を含む、芳香族もしくは非芳香族の三員もしくは六員複素環の好適な例は、１−イミダゾリル、１−ピロリル、１−テトラヒドロピロリル、α−１β−もしくはγ−ピリジル、１−ピラゾリル、２−ピリミジニル、１−アジリジニル、Ｎ−モルホリニル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、１−（４−メチル）ピペラジニル、１−（４−ベンジル）ピペラジニル、およびより一般的には４−Ｒｂ−置換ピペラジン（Ｒｂは上記に定義のとおり）、２−フラニル、２−テトラヒドロフラニル、２−（１，４−ジオキサニル）、２−（１，３−ジオキサニル１．３−（テトラヒドロ−１，３−オキサシリル）、３−（テトラヒドロ−２，２−ジメチル−１，３−オキサシリル）、および３−（テトラヒドロ−２−オキソ−１，３−オキサシリル）の各環である。

場合により置換された直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ７−１０）アラルキル基の好適な例は、ベンジル、４−メトキシベンジル、シンナミルおよび４−メトキシ−シンナミルの各基であるが、ここでシンナミル残基とは、（トランス）Ｃ，Ｈ８−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−なる式で示される基のことである。

本発明の好適な化合物の具体的な例は、・１．４−ビス［Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］−２，３−ジアザ−アントラセン−９，１０−ジオン、・１．４−ビス［Ｎ−（３−アセトキシプロピル）−Ｎ−（アセチル）アミノコ−２，３−ジアザ−アントラセン−９，１０−ジオン、・１．４−ビス［Ｎ−（３−アセトキシプロピル）アミノ］−２゜３−ジアザ− アントラセン−９，１ｏ−ジオン、・１−　［Ｎ＆　（３−アセトキシプロピル）−Ｎ−（アセチル）アミノ］　−４−ＣＮ−（３−アセトキシプロピル）アミノコ−２，３−ジアザ−アントラセン−９，１０−ジオン、・４−アミノ−１− ［Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）アミン］−２，３−ジアザ−アントラセン− ９，１０−ジオン、・４−アミノ−１−［Ｎ−（３−アセトキシプロピル）−Ｎ −（アセチル）アミノコ−２，３−ジアザ−アントラセン−９，１０−ジオン、・４−アミノ−１−［Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−（アセチル）アミノコ−２，３−ジアザ−アントラセン−９，１０−ジオン、・１−　［Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−（アセチル）アミン］　−４ −［Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）アミノコ−２，３−ジアザ−アントラセン −９，１０−ジオン、・１．４−ビス［Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）アミノ］−２，３−ジアザ−アントラセン−９，１０−ジオン、・１−　［Ｎ−（２ −ジメチルアミノエチル）−Ｎ−（アセチル）アミノ］−４−［Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）アミノ］−２゜３−ジアザ−アントラセン−９，１０−ジオン、・４−アミノ−１−（Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）アミノコ−２，３ −ジアザーアントラセン−９，１ｏ−ジオン、・４−アミノ−１−［Ｎ〜（２− ジメチルアミノエチル）−Ｎ−（アセチル）アミノコ−２，３−ジアザ−アントラセン−９，１０−ジオン、・１．４−ビス［Ｎ−（２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エチル）アミノコ −２，３−ジアザ−アントラセン−９，１０−ジオン、・Ｎ、Ｎ’、Ｎ”、Ｎ“°−テトラアセチルー１．４−ビス［Ｎ−（２−（２− アセトキシエチルアミノ）エチル）アミノコ−２，３−ジアザ−アントラセン− ９，１０−ジオン、・４−アミノ−１−［Ｎ−（２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エチル）アミノコ−２，３−ジアザ−アントラセン−９，１０−ジオン、・１．４−ビス［Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）アミノコ−２，３−ジアザ−アントラセン−９，１０−ジオン１．４−アミノ−１−［Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）アミン］−２，３−ジアザ−アントラセン−９，１０−ジオン、である。

本発明の化合物は、式（ＩＩ）［式中、Ｒｌｏ、Ｒｚ’、Ｈ３゛およびＨ４゛は、式（Ｉ）について定義のＲ１、Ｒ２、Ｒ１およびＲ４、または、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４へと転化可能な基もしくは原子を表す］で示される化合物を酸化して、式（Ｉａ）で示される化合物を得る工程と、次いで、下記の工程の１ないしそれ以上を場合により実行することを含む多工程の方法によって製造することが可能である。ここで、下記の工程とは、（ａ）　Ｒ，’、Ｈ３゛、Ｈ１゛およびＨ４゛がＲ，、Ｒ，、Ｒ，およびＲ４でない場合に、Ｒｌｏ、Ｒｚ’、Ｒｓ’またはＨ４゛をＲ１，Ｒ２゜Ｒ３またはＲ４へと転化して、式（Ｉ）の化合物を得る工程、（ｂ）　Ｒ，°、Ｈ２゛、ＲｌｏおよびＲ４“がＲ＋、Ｒｘ、ＲａおよびＲ４である場合に、いずれかのＲ＋、Ｒｚ、Ｒ１またはＲ４を他のＲ，、Ｒ，、Ｒ１またはＲ４へと転化して、式（Ｉ）の化合物を得る工程、および（Ｃ）　得られた式（１）の化合物の塩および／または溶媒和物を形成し、またはその異性体を分離する工程である。

上記の方法の任意の工程において、ある化合物について、唯一もしくは少数の置換基のみ特定して記載されている場合は、他の置換基は、式（１）の化合物についてさきに提示された他の置換基のすべてを意味するものと理解しなければならない。

式（ＩＩ）の化合物を式（Ｉａ）の化合物へと転換するのに適した酸化剤は、クロム無水物、および／またはアルカリもしくはアルカリ土類金属とのクロム酸もしくはニクロム酸の塩、例えば、クロム酸ナトリウム、ニクロム酸カリウム、ニクロム酸マグネシウム、およびニクロム酸ナトリウムである。一般式（Ｉａ）の化合物を得るには１式（ＩＩ）の化合物の酸化に、１モル過剰量の酸化剤を用いることが最低必要であり、溶媒、例えば、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、水、およびそれらの混合物中で、硫酸の存在もしくは不在下で、２０℃ないし混合物の還流温度の範囲の温度で、適当な反応時間にわたって作用させで、反応を進行させる。

４０〜６０℃の温度で約４時間にわたり、５〜１０モル当量の６価クロム化合物を酢酸水溶液中で用いるのが好適である。

反応混合物への硫酸および／またはメタンスルホン酸の任意の添加は、式（ＩＩ）の対称１．４−ビス（アミノ置換）化合物から開始して式（Ｉａ）の非対称１．４−ビス（アミン置換）化合物を得ることが望まれる場合に、特に好適であることがある。実際に、可変量の上記の酸の存在下で、中央のフェニル環のキノンへの酸化は、式（ＩＩ）の化合物の２本の１．４−ビス（アミノアルキル）側鎖の一方のある種の酸化的開裂とも共役して行われる。これらの側鎖の一方の選択的な酸化的開裂は、Ｒ２′が水素である場合の式（ＩＩ）の化合物から開始して、例えば、徐々に加えた１５〜２０モル当量だけ過剰量の二酸化クロムの存在下で、酢酸水溶液中で反応させることによって、これを好都合に行わせることができる。反応は、約５５℃にて約６〜８時間で完了する。

式（Ｉａ）の化合物中に存在する（第一級または第二級）アミノ基、およびヒドロキシル基の保護基を場合により離脱させるには、周知の方法を用いることができる。

式（Ｉａ）の化合物中に存在するエステル（例えば、酢酸エステル）およびアミド（例えば、アセトアミド）の基の加水分解は、水、Ｃ１−４アルコールまたはそれらの混合物中で、無機塩基、例えば、リチウム、ナトリウム、またはカリウムの水酸化物、重炭酸塩、および／または炭酸塩を用いて、これを適切に実行することが可能である。０℃ないし溶媒の還流温度で反応を行わせるが、室温が好適である。式（Ｉａ）の化合物中に１ないしそれ以上のエステル基またはアミド基が同時に存在する場合は、それらの開裂を段階的に行わせることもできる。段階的な開裂は、存在する保護基の性質および数量に、また塩基、温度、および反応時間の選択に依存し、エステル基のソルボリシスの方がアミド基のそれよりも一般に好適であるとされる。要すれば、上記の塩基に代えて、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、およびリン酸の水溶液を用いて、加水分解を行わせることもできる。この場合にも、より多（のエステル基およびアミド基が同時に存在するときは、酸、温度、および反応時間の選択が、場合により離脱させ得る保護基の数量および形態を左右する。

式（Ｉ）の化合物中に場合により存在する保護基、例えば、ベンジルオキシカルボニル基およびベンジルオキシカルバモイル基は、還元的に離脱させることができる。特に、２，２，２４リハロエチル力ルボニル基は、亜鉛末もしくはＣｕ− Ｚｎ合金を用い、室温で酢酸中、または還流メタノール中のいずれにても還元的に離脱させることができる。

式（ＩＩ）の化合物は公知ではないが、（ａ）　式（ＩＩＩ　）で示される１、４−ジクロロ−２，３−ジアザ−アントラセンを１モル過剰量の式（ＩＶ）Ｐ−ＮＨ，（ｍ［式中、Ｐは水素以外のＲ１またはＲ４の基である］で示されるアミンと反応させて、式（Ｖ）［式中、Ｐは上記に定義のとおり］で示される化合物を得る工程、および、（ｂ）　式（Ｖ）の化合物を式（ｖｇＲａ　’　−ＣＯｘ　Ｈ（ＶＩ）［式中、Ｒａ“はＲａと同じ、またはＲａに転化し得る基を表す］で示されるカルボン酸の活性化形態と反応させて、式（ＩＩ）のモノまたはビスアミドを得る工程よりなる方法を用いて製造することが可能である。

１．４−ジクロロ−２，３−ジアザ−アントラセン（ＩＩＩ　）の合成、および式（Ｖ）のい（つかの１．４−ビス（アルキルアミノ）−２，３−ジアザ−アントラセンの製造の際のその使用は、ナバッロらによって記載されている（上記に引用）。

Ｐ−ＮＨ，なる式のアミン類は公知であり、そのいくつかは商業的に入手可能である。

式（Ｖ）の１゜４−ビス（アルキルアミノ）−２，３−ジアザ−アントラセンを、例えば、式（ＶＩ）の酸の活性化形態、例えばアシル塩化物もしくは無水物との反応によってアシル化して、関連する式（ＩＩ）の１．４−ビスアミドを得ることは、当業者に公知の通富のアシル化法を用いることにより実行可能である。

アシル化は、例えば、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、１゜２−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミド、ホルムアミド、ピリジン、コリジンおよびそれらの混合物中で、無機塩基、例えば、アルカリもしくはアルカリ土類金属（Ｎａ、Ｌｉ、に、Ｍｇ）の重炭酸塩もしくは炭酸塩、または有機塩基、例えば、トリアルキルアミン類、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、２．６−ルチジンの存在下で、−２０℃ないし溶媒の還流温度で、式（Ｖ）の化合物を過剰量の上記アシル化試薬で処理することによって、行わせることができる。

式（Ｖ）の化合物のＰなる置換基中に存在する、未保護の第一級もしくは第二級アミン基またはヒドロキシル基もすべて、同時にアシル化される。

溶媒としてピリジンを用い、かつ、式（Ｖ）の化合物中に存在するアミノ基またはヒドロキシル基の各々に対して１．５〜３モル当量過剰なアシル化剤を用いるのが好ましい。

式（Ｖ）の化合物のモノアシル化によって、式（ＩＩ）の化合物のモノアミド（Ｒ２°＝Ｈ）を得るには、１モル当量の上記アシル化試薬でこれを処理する。このモノアミド化反応は、ピリジン中で室温にて、無水物を用いてこれを行わせるのが好ましい。

これに代えて、選択的加水分解を用いた式（ＩＩ）の１，４−ビスアミド類（Ｒａ°＝Ｒａ’Ｃ０−）からのアミド基の離脱によって、式（ＩＩ）の同じモノアミド類（Ｒ，°＝Ｈ）を得ることもできる。

また、水、Ｃ１−４アルカノール類またはそれらの混合物中でのアルカリもしくはアルカリ土類金属の水和物との反応によって、式（Ｈ）の１．４−ビスアミドを関連するそのモノアミド（Ｉｌ、Ｒ，”＝Ｈ）へと転換することもできる。この反応は、メタノール／水酸化ナトリウムのｌ　：　ｌＲ合物中で行い、５０” Ｃにて数時間後に完了させるのが好ましい。

いずれのモノアミド化反応においても、Ｐ鎖に存在する他のアミノ基またはヒドロキシル基を選択的に保護できることは明白である。

本発明の化合物の抗腫瘍活性を、ヒトの腫瘍細胞系に対する「生体外Ｊ　Ｍ、Ｔ、Ｔ、検定法［モズマン（Ｔ、　Ｍｏｓｍａｎｎ）　：ジャーナル・オブ・イミュノロジカル・メソッズ（Ｊ、　Ｉｍｍｕｎｏｌ、　Ｍｅｔｈｏｄｓ　）、第６５巻（１９８３年）５５〜６３ページ〕を用いて評価した。Ｍ、Ｔ、Ｔ。

検定法の選択は、新抗癌薬に関するＮ、Ｃ，１，（米国国立癌研究所）のスクリーニング次第［Ｎ、Ｃ，Ｉの疾病指向「生体外」−「生体内Ｊスクリーニングプロジェクトに関する特別検討委員会会議録（米国国立衛生研究所にて、メリーランド州ベセスダ、１９８６年１２月８〜９日）コに従った。本発明の化合物は、各種のヒト腫瘍細胞系に対して、アメンタトロンおよびミドキサントロンよりも著しく高い細胞毒活性を示す。特に、１，４−ビス［Ｎ−（２−ジメチルアミンエチル）アミノ］−２，３−ジアザ−アントラセン−９，１０−ジオン（１）および１−　［Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）アミノコ−４−アミノ−２，３ −ジアザ−アントラセン−９，１０−ジオン（２）なる本発明の化合物は、ヒトの結腸腺癌の異種移植片に対して、それぞれｌＸｌ０−’モル、およびｌＸｌ０ −”というＩＤ、。を示したのに対して、ミドキサントロンは１０〜１００分の１も効果が弱い（ＩＤｓｏ”　ｌ　Ｘ　１０−’モル）、化合物（１）および（２）は、ヒトの黒色Ａｍの異種移植片に対して試験した場合、それぞれＩＤ５Ｑ＝　Ｉ　Ｘ　１０”’モルおよび１’Ｘ１０−”モルであるのに対して、ミドキサントロンはＩＤ、。＝　Ｉ　Ｘ　１０−’、アメンタトロンはｒＤ、。＝　２　Ｘ　１０−’モルである。

同じヒｉ・黒色腫細胞系について、１．４−ビス［Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］−２，３−ジアザ−アントラセン−９，１０ジオン（３）および１ −［Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）アミノコ−４−アミノ−２，３−ジアザ− アントラセン−９、ｉｏ−ジオン（４）なる化合物は、それぞれＩＤ、。＝　２　Ｘ　１０−’モルおよび１ｘｌＯ−Ｑモルであるのに対して、１．４−ビス［Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］−２，３−ジアザ−アントラセンなる化合物は、ＩＤｓ。＝　５　Ｘ　１０−’モルである。

更に、１−　［Ｎ−（２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エチル）アミン］− ４−アミノー２．３−ジアザ−アントラセン−９，１０−ジオン（５）なる化合物は、ヒトの頚部類上皮癌に対して、「生体外」ではＩＤ、。＝　３　Ｘ　１０ −’モルである。化合物（５）は、この細胞系に対してはミドキサントロンと同程度の活性を有する（よりＳ。

＝　５　ｘ　１ｏ−”モｉｔ、）が、明らカニアメタントロン（ＩＤ５ａ＝　５　ｘ　１０−’モル）よりも高活性である。同じヒト頚部類上皮癌細胞系に対して、化合物（１）および（２）は、それぞれＩＤ、。＝　Ｉ　Ｘ　１０−’モルおよび２Ｘ１０−”モルである。

「生体内」においては、同じ化合物が、ヌードマウスに移植された上記のヒト腫瘍細胞系の増殖を阻害した。

本発明の化合物は、治療用組成物の活性成分として用いることができ、１日につき体重１ｋｇあたり約１ｎ＋ｇ〜約０．４ｇの範囲の量を投与した場合に、哨乳類の癌の退縮および／または軽快を生起させる。最適の結果を得るための好適な投与法は、１日につき体重１ｋｇあたり約１．０ｍｇ〜約５０ｍｇであると思われ、かかる投与単位を用いた結果は、約７０ｋｇの体重の被験者に対して総量で約７０ｍｇ〜約３．５ｇの活性化合物が２４時間の期間内に投与されることになる。

この投与法を調整して、最適の治療応答をもたらすことができる。

例えば、治療状況の必要条件に応じて、数回の分割投与量として投与することができる。実用上の顕著な利点は、この活性化合物は、いかなる好都合な方法、例えば、経口、静脈内、筋向、または皮下の経路を用いても投与できることである。

やはり本発明の範囲内に包含されるのは、哨乳類の癌疾患を改善するのに有用な、式（Ｉ）の新規２．３−ジアザ−アントラセン−９，１０−ジオン、または無害なその酸付加塩を含有する治療用組成物である。

本明細書に用いられる限りで、癌疾患とは、血液の悪性疾患、例えば白血病はもとより、他の充実性または非充実性の悪性疾患、例えば肺癌、結腸癌、黒色癌および乳腺腫瘍をも意味する。退縮および軽快なる用語によって、腫瘍の増殖、または疾患の発現の停止もしくは抑止が意味される。

静脈内注射用の溶液は、無菌の生理的溶液とするのが通例であると思われる。適当な投与形態としてはまた、筋向もしくは腹腔的注射用の油状または水性の注射可能製剤、シロップもしくは類似の液体製剤、および固形投与形態、例えばカプセル、錠剤、その他を挙げることが可能である。

式（Ｉ）を有する物質のうち、ある種のものは、毒性が余りにも高く、あるいは治療指数が余りにも低いがために、患者に対する抗腫瘍療法には不適当であることが認められる。しかし、これらの諸指標は、例えばマウスに移植したＬ−１２１０マウス白血病細胞、またはヌードマウスに移植したヒトの腫瘍を用いた慣用のスクリーニング試験によって、容易に測定することが可能であり、これらの物質は、当然忌避されるはずである。

下記の実施例を用いて、本発明を更に詳述する。

実施例１無水酢酸（３８０ｍｌ）中の２．３−ナフタレンジカルボン酸（５５，６ｇ）の撹拌懸濁液を、完全な溶液が得られるまで還流する（約２０分）。

室温まで冷却し、かつ濾過した後、５０．１ｇのナフタレン２．３−ジカルボン酸無水物（融点１４８．２〜１５０℃）が得られる。

氷酢酸（１，２リツトル）中のこの無水物（４８ｇ）の撹拌懸濁液に、８０％のヒドラジン水和物溶液（７０ｍｌ）を室温にて添加し、混合物を還流温度にて６時間加熱する。

冷却し、水（１，２リツトル）で希釈し、次いで濾過した後、４９．１ｇの１．４−ジヒドロキシ−２，３−ジアザ−アントラセン（融点〉３６０℃）を得る。

オキシ塩化リン（４８０ｍｌ）中のこの化合物（４８ｇ）の懸濁液をピリジン（２９ｍｌ）で処理し、次いで１００℃にて２．５時間加熱する。過剰なオキシ塩化リンを減圧下で留出させ、ジエチルエーテル（２００ｍｌ）を加久た後、得られた黄色沈澱を濾過し、激しく撹拌しつつ、氷冷水（１リツトル）および酢酸エチル（１リツトル）間に分配する。分離する結晶性の固体を濾取し、真空中で乾燥し、４３．６９ｇの１．４−ジクロロ−２，３−ジアザ−アントラセン（融点２２４〜２２８℃）を得る。

実施例２窒素雰囲気中で、１．４−ジクロロ−２，３−ジアザ−アントラセン（３，１６ｇ）を乾ｆｉ２−　（２−アミノエチルアミノ）エタノール（３０ｍｌ）に加える。この混合物を１２０℃にて４時間加熱し、次いで赤色の溶液を室温まで冷却し、硫酸アンモニウムの２０％水溶液（１００ｍｌ）中に注ぎ込む。

酢酸エチル（２Ｘ　１５ｍ１）を用いた抽出によって、不純物を除去した後、水相をテトラヒドロフラン（１０Ｘ５０ｍｌ）を用いて抽圧する。これらの抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥する。「真空中で」溶媒を除去した後、無水エタノール（１５０ｍｌ；３回）を用いた共沸蒸留によって、残渣を乾燥する。

無水エタノール（６ｍｌ）に溶かした残渣の最終溶液を一２０℃に冷却し、次いで１２時間後に酢酸エチル（７０ｍｌ）で希釈する。

黄色の沈澱を濾取して、２．０３ｇの１，４−ビス［Ｎ−（２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エチル）アミノ］−２，３−ジアザ−アントラセン（融点１２９〜１３１　”Ｃ）を得る。

実施例３１．４−ジクロロ−２，３−ジアザ−アントラセン（４，８４ｇ）と乾燥１−アミノ−３−プロパツール（４８ｍｌ）との混合物をオートクレーブ中で１３０℃ にて２４時間加熱する。室温まで冷却し、水（２４０＋ｎｌに溶かした炭酸カリウム（９６ｇ）の溶液で反応混合物を希釈した後、結晶性固体が分離するので、これを濾取し、エタノール水溶液から再結晶させて、６．０９ｇの１．４−ビス［Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］−２，３−ジアザ−アントラセン（融点２２５〜２２８℃）を得る。

実施例４実施例２および３に記載の手順に従って、適切に選んだアミンとの１．４−ジクロロ−２，３−ジアザ−アントラセンとの反応を用いて、下記の化合物を製造する：・１．４−ビス［Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）アミノ］−２，３−ジアザ −アントラセン（融点：１５０〜１５４℃）；・１，４−ビス［Ｎ−（２，２− ジメトキシエチル）アミノ］−２，３−ジアザ−アントラセン（融点：１７６〜１７８℃）：・１．４−ビス［Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）アミノ］− ２，３−ジアザ−アントラセン；・１．４−ビス［Ｎ−（２−（４”　−メチルビペラジン−１°−イル）エチル）アミノ］−２，３−ジアザ−アントラセン；・１．４−ビス［Ｎ−（２−（４ °−モルホリニル）エチル）アミノ］−２，３−ジアザ−アントラセン：・１．４−ビス［Ｎ−（２−（２−ジメチルアミノエチルアミン）エチル）アミノ］− ２，３−ジアザ−アントラセン：・１．４−ビス［Ｎ−（２−アミチルアミノニチル）アミノ］−２，３−ジアザ−アントラセン。

・１．４−ビス［Ｎ−（２−（１’−アジリジニル）エチル）アミン］−２，３ −ジアザ−アントラセン：・１，４−ビス［Ｎ−（２−（２−ベンジルオキシエトキシ）エチル）アミノ］−２，３−ジアザ−アントラセン：１．４−ビス［Ｎ −（２−（１”−ピペリジニル）エチル）アミノ］−２，３−ジアザ−アントうセン：・１．４−ビス（Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）アミノ］−２，３− ジアザ−アントラセン：実施例５乾燥ピリジン（１５ｍｌ）中の１．４−ビス［Ｎ−（２−（２−ヒドロキシエチルアミン）エチル）アミン］−２，３−ジアザ−アントラセン（３，０３ｇ）の撹拌懸濁液に無水酢酸（１３ｍｌ）を加え、得られた溶液を暗所で８５℃にて３．５時間加熱する。

過剰なピリジンおよび無水酢酸を減圧下で留出させた後、残渣を塩化メチレン（１００ｍｌ）に溶解し、この有機溶液を５％重炭酸ナトリウム（４Ｘ　６０ｍ１）で洗浄する。

ジクロロメタン（５０ｍｌ）を用いて水層を再抽出した後、合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。

カラムクロマトグラフィー（Ｓ　ｉ　Ｏ２、溶離液、ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）を用いて残渣を精製して、４．０２ｇのＮ、Ｎ’、Ｎ”、Ｎ”” −テトラアセチル−１，４−ビス［Ｎ−（２−（２−アセトキシエチルアミノ）エチル）アミノ］−２，３−ジアザ−アントラセンを明黄色の泡沫として得る。

’Ｈ−Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣ１，）：δ１．９２．２．０１．２．０８および２．２１．４ｓ、１８Ｈ；δ３．３５−４．０５、ｍ　、　ＩＯＨ；δ４．１５、ｍ　；δ４．２９、ｍおよびδ４．５０．４．７５、ｍ、６Ｈ；δ７．８１、ｍ、２　Ｈ；δ８．２２、ｍ、２Ｈ；δ８．６０、ｍ　、　２　Ｈａｌ、Ｒ，（ＫＢｒ）：１７４１．１６７３．１６４３ｃｍ−’。

実施例６１２．４−ビス［Ｎ−（２−（２−ベンジルオキシエトキシ）エチル）アミノ］ −２，３−ジアザ−アントラセン（２，８０ｇ）をピリジン（２０ｍｌ）に溶かして撹拌、冷却した（−２０℃）溶液に、窒素雰囲気中で、トリフルオロ酢酸無水物（４，２３ｍ１）を徐々に加える。

一２０℃にて３時間、次いで室温にて１２時間の後、減圧下で溶媒を留出させ、カラムクロマトグラフィー（Ｓ　ｉ　Ｏｘ　、溶離液：酢酸エチル／トリエチルアミン＝２０：０．１）を用いて残渣を精製して、２．２０ｇの１．４−ビス［Ｎ−（２−（２−ベンジルオキシエトキシ）エチル）−Ｎ−（トリフルオロアセチル）アミノ］−２，３−ジアザ−アントラセンを得る。

実施例７実施例５および６に記載の手順中で、適切に選んだアシル化剤を用い、下記の化合物を製造する：・１，４−ビス［Ｎ−（３−アセトキシプロピル）−Ｎ−（アセチル）アミン］ −２．３−ジアザーアントラセンＣ融点：１５７〜】５８℃）　；・１．４−ビス［Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−Ｎ−（アセチル）アミノ］−２，３−ジアザ−アントラセン（融点＝１４５〜１４６）；・１．４−ビス［Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−（アセチル）アミノ］−２，３−ジアザ−アントラセン；’Ｈ−Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣ１”　”）： δｌ、８８、ｓ、６　Ｈ；δ２．１２、ｓ　、　１２Ｈ：δ２．６１、ｔ、４Ｈ；δ４．１３およびδ４．２９．２ｍ、４Ｈ；δ７．７５、ｍ、２Ｈ；δ８．２０、ｍ、２　Ｈ；δ８．７５、ｓ、２Ｈ；・１．４−ビス［Ｎ−（２−（４°− メチルビペラジン−１°−イル）エチル）−Ｎ−（トリフルオロアセチル）アミン］−２，３−ジアザーアントラセン：・１．４−ビス［Ｎ−（２−アセチルアミノエチル）　−Ｎ−（アセチル）アミノ］−２，３−ジアザ−アントラセン；・１．４−ビス［Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）　−Ｎ−（１−リフルオロアセチル）アミノ］−２，３−ジアザ −アントラセン；・１，４−ビス［Ｎ−（２−（１°−アジリジニル）エチル） −Ｎ−（トリフルオロアセチル）アミノ］−２，３−ジアザ−アントラセン；・Ｎ、Ｎ’、Ｎ”、Ｎ”’−テトラアセチルー１．４−ビス［Ｎ−（２−（２− ジメチルアミノエチルアミノ）エチル）アミノ］−２，３−ジアザ−アントラセン；・１．４−ビス［Ｎ−（２−モルホリノエチル）−Ｎ−（アセチル）アミノ］− ２，３−ジアザ−アントラセン：・Ｎ、Ｎ’−ビス−（３−ジエチルアミノプロビオニル）−１，４＝ビス［Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）アミン］−２，３−ジアザ−アントラセン：・１．４−ビス［Ｎ−’（２−ピペリジニルエチル）−Ｎ−（アセチル）アミノ］−２，３−ジアザ−アントラセン：・１．４−ビス［Ｎ−（２−ジエチルアミンエチル）−Ｎ−（アセチル）アミノ］−２，３−ジアザ−アントラセン：実施例８ピリジン（０，６ｎ＋１）および無水酢酸（９４ｍｌ）に滴かした１゜４−ビス［Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）アミン］−２，３−ジアザ−アントラセン（０，７６ｇ）の溶液を室温にて１５時間放置する。減圧下で溶媒を留出させた後、残渣を酢酸エチル（２０ｍｌ）に溶解し、この有機溶液を５％重炭酸ナトリウム（２Ｘ　１５ｍ１）および塩水（５ｍｌ）で洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を除去して、０．５７ｇの１−　［Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−（アセチル）アミノ］　−４−［Ｎ−（３−ジメチルアミノエチルアミン］−２，３−ジアザ−アントラセンを得る。

実施例９メタノールおよび２０％水酸化ナトリウム（０，８５ｍ１）に溶かした１、４− ビス［Ｎ−（２−ジメチルアミンエチル）−Ｎ−（アセチル）アミン］−２，３ −ジアザ−アントラセン（０，８３ｇ）の溶液を５０℃にて３時間加熱し、次いで、塩水（８，５ｍ１）に注ぎ込む。

酢酸エチル（４ｘ　２０ｍ１）を用いて抽出した後、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を除去して、０．４８ｇの１−　［Ｎ−（２−ジメチルアミンエチル）−Ｎ−（アセチル）アミノ］　−４−［Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）アミノ］−２，３−ジアザ−アントラセンを得る：’Ｈ−Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣ１，）：δ１．８５、Ｓ、３Ｈ；δ２４１７およびδ２３６．２　ｓ　、　１２Ｈ：δ２６６０、ｍ、２Ｈ：δ２．７５、ｍ、２Ｈ１δ３７３およびδ４．２９．２ｍ、２Ｈ；δ６．５０、ｂｒ、ｓ、ＩＨ：δ７．６９、ｍ、　２Ｈ；δ８１５、　ｍ、　２Ｈ１δ８．４５、ｓ、ｌＨ；δ８．５１、Ｓ、ＬＨ。

実施例１０実施例８および９に記載の手順を用いて、下記の化合物を製造する：・１−［Ｎ−（２−モルホリノエチル）−Ｎ−（アセチル）アミン］　−４−［Ｎ−（２−モルホリノエチル）アミン］−２，３−ジアザ−アントラセン：・ｌ−［Ｎ−（２−（４°−メチルビペラジン−１°−イル）エチル）−Ｎ−（アセチル）アミノ］　−４−［Ｎ−（２−（４°−メチルビペラジン−１°−イル）エチル）アミン］−２，３−ジアザ−アントラセン。

実施例１１水（２，８ｍ１）および酢酸（２２ｍｌ）に溶かした三酸化クロム（３，３１ｇ）の溶液を、酢酸（３３ｍｌ）に溶かしたＮ、Ｎ’。

Ｎ”、Ｎ”’−テトラアセチルー１．４−ビス［Ｎ−（２−（２−アセトキシエチルアミノ）エチル）アミノ］−２，３−ジアザ−アントラセン（３，８２ｇ）の撹拌溶液に４５分間にわたって加える。

６０℃にて３時間後、この暗色の溶液を冷却し、インプロパツール（８ｍｌ）で処理し、５％重炭酸ナトリウム（６００ｍｌ）に注ぎ込み、次いで、クロロホルム（３Ｘ　２００ｍ１）を用いて抽出する。

合わせた有機層を、水（２ｘ　１００ｍ１）　、　５％水冷重炭酸ナトリウム（３ｘ　１００ｍ１）　、次いで塩水（１００ｍｌ）で洗浄する。

硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を除去した後、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ＝）を用いて精製する。

酢酸エチル、次いで酢酸／メタノール／トリエチルアミンの１６：２＋０．２混合液で溶出すると、より極性の低い物質が多少とも除去される。酢酸エチル／メタノール／トリエチルアミンの１６：２：０．２混合液で更に溶出させると、１．３４ｇのＮ、Ｎ’。

Ｎ”、Ｎ”’−テトラアセチルー１．４−ビス［Ｎ−（２−（２−アセトキシエチルアミノ）エチル）アミノ］−２，３−ジアザ−アントラセン−９，１０−ジオンを橙色泡沫として得る：’Ｈ−Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣ１り：δ１．８０．１．９５．２．０５．２．１６．２．１９および２．５１、ｂｒ、　ｓ　、　１８Ｈ：δ３，６２．４．２０および４５８１．ｂｒ、ｍ　、　１６Ｈ；δ７．８６、ｍ、２Ｈ１δ８．１３、ｍ、２Ｈ。

３７％ＨＣＩ　（５，５ｍ１）に溶かしたこの化合物（０，４３ｇ）の溶液を８５℃にて６時間加熱する。０℃まで冷却後、２０％水酸化ナトリウムを用いて溶液をアルカリ性とし、クロロホルム（４ｘ７０ｍｌ）を用いて抽出する。

合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで減圧下で溶媒を留出させる。残渣を無水エタノールから再結晶し、０．１４ｇの１．４−ビス（Ｎ−（２−（２−ヒドロキシエチルアミン）エチル）アミノ］−２，３−ジアザ−アントラセン−９，１０−ジオンの青黒色結晶（融点１１６〜１２０℃）を得る。

実施例１２酢酸（９，５ｍ１）に溶かした１、４−ビス［Ｎ−（２−ジメチルアミンエチル）−Ｎ−（アセチル）アミン］−２，３−ジアザ−アントラセン（０，７３ｇ）の攪拌溶液に、室温にて９６％硫酸（０，４７ｍ１）を加える０次いで、水（０，７ｍ１）および酢酸（７，０ｍ１）に溶かした三酸化クロム（１，０１ｇ）の溶液を２０分間にわたって加える。６０℃にて４時間加熱した後、反応混合物を冷却し、インプロパツール（０，５ｍ１）で処理し、塩水（１０ｍｌ）で希釈し、次いで、０℃にて２０％水酸化ナトリウムを用いてアルカリ性にする。

得られた沈澱を濾取し、酢酸エチル（６０ｍｌ）で充分に洗浄する。水性の濾液に酢酸エチル（３部４ｍｌ）を用いて抽出を施し、次いで、合わせた有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧下で溶媒を除去すると、ｌ−［Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−（アセチル）アミノ］　−４−［Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）アミン］−２，３−ジアザ−アントラセン−９，１０−ジオンと４−アミノ−１−［Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−（アセチル）アミノ］−２，３−ジアザ−アントラセン−９，ｌＯ−ジオンの混合物０．３０ｇが得られる。水（０，７ｍ１）および３７％ＨＣＩ　（１，３ｍ１）に溶かしたこの混合物の溶液を９０℃にて８時間加熱する。冷却後、反応混合物を水（３＋ｎｌ）で希釈し１次いで２０％水酸化ナトリウムを用いてアルカリ性（ｐＨ９）にすると、青色の沈澱が得られ、これを濾取して乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯａ）を用いて精製する。塩化メチレン／メタノールの１６．５：３．５混合液で溶出することによって、３６ｍｇの４−アミノ−１−［Ｎ−（２− ジメチルアミノエチル）アミノ］−２，３−ジアザ−アントラセン−９，１０− ジオンの青色結晶（融点：１８１〜１８４℃）を得る。

塩化メチレン／メタノール／トリエチルアミンの１８：２：０．２混合液で更に溶出させると、０．１４ｇの１．４−ビス［Ｎ−（２−ジメチルアミンエチル）アミン］−２，３−ジアザ−アントラセン−９，１０−ジオンの青色結晶（融点１９５〜１９７℃）が得られる（塩化メチレン／メタノール混合液から）。

実施例１３酢酸（３１ｍｌ）に溶かして充分に撹拌した１、４−ビス［Ｎ−（３−アセトキシプロピル）−Ｎ−（アセチル）アミン］−２，３−ジアザ−アントラセンｉ５．４０ｇ）の溶液に、水（３，５ｍ１）および酢酸（３１ｍｌ）に溶かした三酸化クロム（５，４４ｇ）の溶液を、温度が３５℃を超えないような速度で添加する。この添加には約１時間を要する０次いで、この混合物を５５℃にて１時間加熱する。室温まで冷却した後、インプロパツール（８ｍｌ）を用いて過剰な三酸化クロムを破壊し、反応混合物を水中に注ぎ込む０重炭酸ナトリウムで中和した後、クロロホルム（３ｘ　１００ｍ１）を用いて水相を抽出する０合わせた有機層を減圧下で蒸発させて、乾燥する。残渣の１，４−ビス［Ｎ−（３−アセトキシプロピル）−Ｎ−（アセチル）アミン］’−２，３−ジアザ−アントラセン− ９，１０−ジオンと４−アミノ−１−［Ｎ−（３−アセトキシプロピル）−Ｎ− 〔アセチル）アミノ］−２，３−ジアザ−アントラセン−９，１０−ジオンの混合物（３，９９ｇ）をメタノール（３０ｍｌ）に溶解し、１規定の水酸化ナトリウム（１６ｍｌ）を用いて室温にて４５分間処理する。ＮａＨ＊Ｐ０４　（１００ｒＱｌ）および水（２００ｍｌ）よりなる飽和溶液で希釈した後、塩化メチレン（３ｘｌＯＯｍｌ）を用いて混合物を抽出する。減圧下で溶媒を除去すると残渣がもたらされ、これをシリカゲルのカラムクロマトグラフィーを用いて精製する。

酢酸エチル／ｎ−ヘキサン／メタノールの２０＋５：１混合液で溶比することによって、０．４２ｇの４−アミノ−１−［Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ −（アセチル）アミノ］−２，３−ジアザ−アントラセン−９，１０−ジオンの褐色結晶（融点２０１〜２０３℃）を得る（イソプロパツールから）、酢酸エチル／メタノールの９２℃８混合液で更に溶出することによって、２．０４ｇの１ −　［Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−（アセチル）アミノ］−４−［Ｎ −（３−ヒドロキシプロピル）アミン］−２，３−ジアザ−アントラセン−９，４０−ジオンを赤紫色の固体（融点６７〜７０℃）として得る（ジエチルエーテルから）。

実施例１４酢酸（１，５ｍ１）に溶かして充分に撹拌した１−［Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−（アセチル）アミノ］　−４−［Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）アミノ］−２，３−ジアザ−アントラセン（０，２０ｇ）の溶液に、水（０，５３ｍ１）　！３よび酢酸（３，２ｍ１）に溶かした三酸化クロム（０，６２ｇ）の溶液を約１５分間で加える。反応混合物を５５℃にて６．５時間加熱し、この間に約２時間の間隔を置いて、更に２部の、水（０，１５ｍ１）および酢Ｍ　（０，８ｍ１）に溶かした二酸化クロム（０，１６ｇ）を反応混合物に加える。６時間口に最後の１部として、水（０，１５ｍ１）および酢酸（０，４ｍ１）に溶かした三酸化クロム（７４ｍｇ）を加える。

室温まで冷却した後、インプロパツール（０，５ｍ１）を用いて過剰な三酸化クロムを破壊する。混合物を室温にて一晩放置し、次いで水（１５ｍｌ）でこれを希釈し、冷却し、次いで２０％水酸化ナトリウムを用いてアルカリ性（ｐＨ９）にする。

酢酸エチル（３ｘ　２０ｍ１）を用いて抽出を施し、合わせた有機層を乾燥し、減圧下で溶媒を除去して、５７ｍｇの４−アミノ−１−［Ｎ−（２−ジメチルアミンエチル）−Ｎ−（アセチル）アミノ］＝２，３−ジアザ−アントラセン−９，１０−ジオンを赤色泡沫として得る； ’Ｈ−Ｎ、Ｍ、　Ｒ，（ＣＤＣＩ　３　）　二　δ　１．９０　ｓ　、３Ｈ；　 δ　２，０９、Ｓ、３Ｈ；２．５０、ｍ、　３Ｈ：δ３．６０、ｍ、ｌＨ；δ４，１１、ｍ、ＩＨ；δ７，８０、　ｍ、　２Ｈ，δ８．１８、　ａａ、２Ｈ＊実施例１５実施例５〜１０の手順に従って製造した式（ＩＩ）の化合物を実施例１１〜１４の手順を用いて酸化して、下記の化合物を得る：・１．４−ビス［Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）アミノコ−２゜−ジアザーアントラセン−９，１０−ジオン（融点：１７３〜１７６℃）；・４−アミノ−１−［Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）アミン］−２，３−ジアザ−アントラセン−９，１０−ジオン（融点：１７９〜１８１　）　；・１−　［Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−（アセチル）アミノ］　− ４−［Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）アミノ］−２゜３−ジアザ−アントラセン−９，１０−ジオン（融点：１１９〜１２２℃）；・４−アミノ−１−［Ｎ −（２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エチル）アミノコ−２，３−ジアザ− アントラセン−９，１０−ジオン（融点：１５５℃）；・１．４−ビス［Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）アミノ］−２，３−ジアザ−アントラセン−９，１０−ジオン（融点：１２２〜１２４）；・１．４−ビス［Ｎ−（２−（４°−メチルビペラジン−１°−イル）エチル）アミノコ−２，３−ジアザ−アントラセン−９，１〇−ジオン；・４−アミノ−１−［Ｎ−（２−（４°−モルホリニル）エチル）アミノコ−２，３−ジアザ−アントラセン−９，１０−ジオン：・１．４−ビス［Ｎ−（２− （４°−モルホリニル）エチル）アミン］−２，３−ジアザ−アントラセン−９，１０−ジオン；・１，４−ビス［Ｎ−（２−（２−ジメチルアミノエチルアミノ）エチル）アミノコ−２，３−ジアザ−アントラセン−９，１ｏ−ジオン；・１．４−ビス［Ｎ−（２−アミノエチル）アミノコ−２，３−ジアザ−アントラセン−９，１０−ジオン；・１．４−ビス［Ｎ−（２−アセチルアミノエチル）−Ｎ−（アセチル）アミノコ−２，３−ジアザ−アントラセン−９，１０−ジオン；・１．４−ビス［Ｎ−（２−（１°−アジリジニル）エチル）アミノコ− ２，３−ジアザ−アントラセン−９，１０−ジオン：・Ｎ、Ｎ’−ビス［３−ジエチルアミノプロピオニル］−１，４−ビス［Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）アミノコ−２，３−ジアザ−アントラセン−９，１０−ジオン；・１，４−ビス［Ｎ−（２−（１°−ピペリジニル）エチル）アミノコ−２，３−ジアザ−アントラセン−９，１０−ジオン（融点：２０３〜２０４℃）；・１．４−ビス［Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）アミノ］−２，３−ジアザ −アントラセン−９，１０−ジオン（融点：１７３〜１７５℃）；・４−アミノ−１−［Ｎ−（２−（１°−ピペリジニル）エチル）アミノコ−２，３−ジアザ−アントラセン−９，１０−ジオン；・４−アミノ−１−［Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）アミノコ−２，３−ジアザーアントラセン−９，１０−ジオン；実施例１６メタノール／クロロホルムの１＝１ａ合液（２６ｍｌ）中の１．４−ビス（Ｎ− （３−ヒドロキシプロピル）アミノコ−２，３−ジアザ−アントラセン−９，１ｏ−ジオン（０，２７ｇ）の冷却した（０℃）溶液に無水塩酸を吹き込む。

１５分後に、この懸濁液をジエチルエーテル（８０ｍｌ）で希釈し、沈澱を窒素雰囲気中で濾取して、０．２３ｇの１，４−ビス［Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）アミノコ−２，３−ジアザ−アントラセン−９，１０−ジオン−塩酸塩（融点１８６〜１８８℃）を得る。

実施例１７実施１６に記載の手順において式（１）の適当な化合物を用い、下記の化合物を製造する：・４−アミノ−１−［Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］−２，３−ジアザ−アントラセン−９，１０−ジオン−塩酸塩（融点：２０４〜２０５℃）；・１．４−ビス［Ｎ−（２−ジメチルアミノエチルアミノ］−２，３−ジアザ− アントラセン−９，１０−ジオン−二塩酸・１．５含水塩（融点：２５２〜２５５℃）；・４−アミノ−１−［Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）アミン］−２，３−ジアザ−アントラセン−９，１０−ジオン−ビス塩酸塩（融点：２１９．５〜２２１．５℃）；・４−アミノ−１−［Ｎ−（２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エチル）アミン］−２，３−ジアザ−アントラセン−９，１０−ジオン −ビス塩酸塩（融点：２０２〜２０４℃）；・１．４−ビス［Ｎ−（２−（２− ヒドロキシエチルアミノ）エチノリアミノ］−２．３−ジアザ〜アントラセン− ９，１０−ジオン−二塩酸塩（融点：２１Ｏ〜２１１℃）；・１．４−ビス［Ｎ −（３−ジメチルアミノプロピル）アミノ］−２，３−ジアザ−アントラセン− ９，１０−ジオン−二塩酸塩（融点：２４１〜２４３℃）；実施例１８ピリジン（４ｍｌ）中の１．４−ビス［Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）アミノコ−２，３−ジアザ−アントラセン−９，１０−ジオン（０，２９ｇ）の撹拌懸濁液に室温にて無水酢酸（４ｍｌ）を加える。　４時間後に、沈澱を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、次いで、メタノールから再結晶し、０．１９ｇの１．４−ビス［Ｎ−（３−アセトキシプロピル）アミノコ−２，３−ジアザ−アントラセン−９，１０−ジオン（融点＝１４２〜１４５℃）が得られる。

実施例１９実施例１８に記載の手順において式（１）の適当な化合物を用い、下記の化合物を製造する。

・１−［Ｎ−（３−アセトキシプロピル）−Ｎ−（アセチル）アミノ］　−４− ［Ｎ−（３−アセトキシプロピル）アミノ］−２，３−ジアザ−アントラセン− ９，１０−ジオン；１．Ｒ。

（ＣＨＣ１ｓ　）　：　１７３３．１６５３ｃｍ−１；・１．４−ビス（Ｎ−２ −［Ｎ’　−（２°−ジメチルアミノエチル）−Ｎ’　−（アセチル）アミノコニチルアミノ）−２，３−ジアザ−アントラセン−９，１０−ジオン：・１．４ −ビス［Ｎ−（２−アセチルアミノエチル）アミノ］−２，３−ジアザ−アントラセン−９，１０−ジオン；・１，４−ビス（Ｎ−２−［Ｎ’　−（２’−アセトキシエチル）−Ｎ’　−（アセチル）アミノコエチルアミノ）−２，３−ジアザ−アントラセン−９，１０−ジオン、’Ｈ−Ｎ、Ｍ、Ｒ。

（ＣＤＣ１，）：δ２’、　Ｏｌ−２，１８，４ｓ、　１２Ｈ；δ３．５８−３．７９．２ｍ、８Ｈ１δ３．９７、ｍ、　４Ｈ，δ４．１８および４．２５．２ｍ、　４Ｈ１δ７．８１、ｍ、２Ｈ；δ８．２０、ｍ、２Ｈ，δ８．７０、ｍ、２Ｈ。

補正書の写しく翻訳文）提出書（特許法第１８４条の８）平成４年４月２３日

Claims

【特許請求の範囲】

１．式（Ｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、Ｒ１およびＲ２は、互いに同一もしくは異なることが可能であって、水素原子またはＲａ−ＣＯ−なる基を、Ｒ３およびＲ４は、互いに同一もしくは異なることが可能であって、水素原子、直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ１−１０）アルキル基、またはＲｃ−Ｏ−、−ＣＨＯ、 −ＣＯ−、−ＣＯ２（Ｃ１−４）アルキル）、−ＣＨ［−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル）］２およびエチレンジオキシケタール ▲数式、化学式、表等があります▼ なる各基よりなる群から選ばれる少なくとも１個の置換基で置換された直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ２−１０）アルキル基、−Ｎ（Ｒｄ，Ｒｅ）なる基、フェニル基、または、窒素、酸素、および−Ｎ（Ｒｂ）−なる基よりなる群から選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を含む芳香族もしくは非芳香族の五員もしくは六員複素環の基を表すが、上記の（Ｃ２−１０）アルキル鎖には、１ないしそれ以上の酸素原子、または−Ｎ（Ｒｂ）−、−ＣＨ＝ＣＨ−（シスもしくはトランス）、もしくは−Ｃ≡Ｃ−なる各基が場合により挿入されており、ここで、Ｒａは、水素原子、フェニル、（Ｃ７−１０）アラルキル、またはＲｆ−Ｏ−もしくはＲｄ（Ｒｅ）Ｎ−（ＣＨ２）ｎ−なる基で、または１ないしそれ以上のハロゲン原子で、場合により置換された直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ１−６）アルキル基を表し、Ｒｂは、水素原子、フェニル、（Ｃ７−１０）アラルキル、（Ｃ１− １０）アルキル、またはＲｃ−Ｏ−、−Ｎ（Ｒｄ）Ｒｅ、フェニルの各基、ならびに、窒素原子、酸素原子、−Ｎ（Ｒｂ）−なる基およびＲａ−ＣＯ−なる基（Ｒａは上記に定義のとおり）よりなる群から選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を含む芳香族もしくは非芳香族の五員もしくは六員複素環の基よりなる群から選ばれる少なくとも１個の置換基で置換された直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ２−１０）アルキル基を表し、Ｒｃは、水素原子、直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ１−１０）アルキル、ベンジル、４ −メトキシベンジル、およびＲａ−ＣＯ−なる基（Ｒａは上記に定義のとおり）を表し、ＲｄおよびＲｅは、互いに同一もしくは異なることが可能であって、水素原子、フェニルで場合により置換された直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−１０アルキル、上記に定義の五員もしくは六員複素環の基、またはＲａ−ＣＯなる基よりなる群から選ばれ、またはＲｄおよびＲｅは窒素原子とともに、１ないしそれ以上の窒素もしくは酸素原子を含む、芳香族または非芳香族の五員もしくは六員複素環の基を形成し、Ｒｆは、ベンジル、４−メトキシベンジル、１ないしそれ以上のハロゲン原子で場合により置換された直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキルの各基を表し、ｎは１〜６の整数を表す］で示される化合物、および薬学的に許容され得る酸とのそれらの塩。
２．Ｒ１がＲ２と同一であり、かつＲ３がＲ４と同一である請求項１記載の化合物。
３．Ｒ２およびＲ４がともに水素原子である請求項１記載の化合物。
４．Ｒ１およびＲ２が水素原子である請求項１記載の化合物。
５．Ｒ１およびＲ２がアセチル基である請求項１記載の化合物。
６．Ｒ３およびＲ４が、ヒドロキシル基で、アシルオキシ基で、またはＣ１−６ジアルキルアミノ基で置換されたＣ１−６アルキル基である請求項４または５に記載の化合物。
７．式（Ｉ）の化合物の製造法において、式（ＩＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［式中、Ｒ１′、Ｒ２′、Ｒ３′およびＲ４′は、式（Ｉ）について定義のＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４、または、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４へと転化可能な基もしくは原子を表す］で示される化合物を酸化して、式（Ｉａ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉａ）で示される化合物を形成し、次いで、下記の工程、すなわち、（ａ）Ｒ１′、Ｒ２′ 、Ｒ３′およびＲ４′がＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４でない場合に、Ｒ１′、Ｒ２′、Ｒ３′またはＲ４′をＲ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４へと転化して、式（Ｉ）の化合物を得る工程、（ｂ）Ｒ１′、Ｒ２′、Ｒ３′およびＲ４′がＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４である場合に、いずれかのＲ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４を他のＲ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４へと転化して、式（Ｉ）の化合物を得る工程、および（ｃ）得られた式（Ｉ）の化合物の塩および／または溶媒和物を形成し、またはその異性体を分離する工程の１ないしそれ以上を場合により実行することよりなる製造法。
８．式（Ｉ）の化合物を製造するための中間体としての式（ＩＩ）の化合物。
９．適当な担体との混合物中に有効量の請求項１ないし６のいずれか１項に記載の化合物を含んでなる抗腫瘍活性を有する製剤組成物。