DE2235114A1

DE2235114A1 - Neue dioxocincarboxamidderivate

Info

Publication number: DE2235114A1
Application number: DE2235114A
Authority: DE
Inventors: Roger Alan Parker; David Lawrence Wenstrup
Original assignee: Richardson Merrell Inc
Current assignee: Richardson Vicks Inc
Priority date: 1971-07-22
Filing date: 1972-07-18
Publication date: 1973-02-01
Also published as: BE786366A; US3931173A; AU458569B2; GB1341520A; AU4410872A; FR2146483A1; FR2146483B1; CA976163A

Description

Die Erfindung betrifft neue Dioxocincarboxamidderivate und insbesondere die Dibenzo Cd,g JCl,3 JI-dioxocin-6-carboxamidderivate sowie die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze der entpsrechenden Verbindungen, welche die Blutlipide bei Warmblutlern verringern und sich zur Behandlung von hyperlipidämischen Zuständen eignen.

Kreislauferkrankungen waren häufig.in den letzten Jahren die Haupttodesursache. Die Sterblichkeitsstatistiken zeigen, daß von den verschiedenen Kreislauferkrankungen atherosklero* tische Prozesse, die in den Herzkranz- und Hirngefäßen auftreten, für eine Vielzahl von Todesfällen verantwortlich sind. Zwischen erhöhtem Plasmacholesterin- und Triglyceridspiegel und der Entwicklung., der Atherosklerose besteht eine starke Wechselbeziehung. Es wird daher als wünschenswert

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erachtet, den Plasmacholesterin- und Triglyceridspiegel bei Behandlung von Krankheiten, die durch erhöhten Blutlipidgehalt charakterisiert sind, wie z.B. Herzkranzerkrankungen und Schlaganfällen, auf ein normales Maß zu reduzieren.

Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen die allgemeine Formel

in der jedes Y ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, wie ein Chlor-, Fluor-, Brom- oder Jodatom, oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und η eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeuten, R und R gleich oder verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Benzylrest, Picolylrest, Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest oder einen durch niedere Alkylreste mit 1 bis k Kohlenstoffatomen substituierten

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22351H

12
Phenylrest bedeuten oder NR R zusammen eine gesättigte monocyclische heterocyclische Gruppe, nämlich eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholine-, Piperazino- oder N-(nieder-Alkyl)-piperazinogruppe darstellen. Unter die vorliegende Erfindung fallen auch die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalse dieser Verbindungen, wenn sie anwendbar sind.

Die bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch die nachstehende allgemeine Formel II

R^J

II

dargestellt, in der jedes Y exn Halogenatom, wie ein Chlor-,

Rl Fluor-, Brom-oder Jodatom, bedeutet und η und NC_R2 die vorstehend genannten Bedeutungen besitzen.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden die Verbindungen der nachstehenden allgemeinen Formel III

20988 5/1396 ν

- ι» _ ^ ν 3 b 1 14

III

Cl

in der -NR R die vorstehend genannte Bedeutung !besitzt, am meisten bevorzugt.

1 2
Beispiele für die durch R und R dargestellten niederen Alkylreste und für die niederen Alkylreste, die sich als

1 2 Substituenten an den durch die Symbole R und R in den vorstehend genannten Formeln I, II und III dargestellten substituierten Phenylresten befinden können, sind Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl sowie Butylreste und dergl.

1 2

Beispiele für die durch die Symbole R und R in der vorstehend genannten Formel I dargestellten Cycloalkylreste sind Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexylreste.

Beispiele für die erfindungsgemä-ßen Verbindungen sind 2,10-Dichlor-12H-dibenzo[d,g3Cl,33~dioxocin-6-carboxamid, 1,11-Dipropy1-N-cyclohexyl-12H-dibenzo[d,g 2 Cl,3J-dioxocin-6-carboxamid, N,N-dibutyl-12H-dibenzo Cd,gjLl,33-dioxocin-6-carboxamid, 2,10-Dichlor-N-äthyl-12H-dibenzo td,gj[l,3>di-

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oxocin-6-carboxamid, 2,10-Dichlor-N(o-tolyl)-12H-dibenzo-[d,g3[l,3>dioxocin-6-earboxamid, 4-(2,10-Dichlor-12H-dibenzo rd,g3[l,33-"dioxocin-6-carbonyl)-morpholin, N-Cyclohexyl-3,9-dichlor-12H-dibenzo Ed,g3Cl, 33dioxocin-6-carboxamid, N-(p-tolyl)-12H-Dibenzo [d,g3[l,3"3-dioxocin-6-carboxamid, N-Benzyl-2,10-dimethyl-12H-dibenzo [d,g 3Cl,33-dioxoein-6-carboxarnid, l-(2,10-Dichlor-12H-dibenzo Cd,g3[l,33-dioxocin-6-carbonyl)-4-methylpiperazin, l-(2,10-Diäthyl-12H-dibenzo [d,g3[l,33-dioxocin-6-carbonyl)-piperazin und dergl.

Die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen basischen Verbindungen lassen sich mit jeder geeigneten anorganischen oder organischen Säure bilden. Geeignete anorganische Säuren sind z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure und dergl. Geeignete organischen Säuren sind z.B. Carbonsäuren wie Essigsäure, Propionsäure, Glycolsäure, Milchsäure, Benztraubensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Benzoesäure, Hydroxy benzoesäure, Phenylessigsäure, Zimtsäure, Salicylsäure, 2-Phenoxybenzoesäure und dergl. oder Sulfonsäuren wie Methansulfonsäure, 2-HydroxyäthansuXfohsäure und dergl.

Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen vermindern die Blutlipide, insbesondere die Cholesterin- und Triglyceridhaltigen Lipoproteine, bei Warmblutlern und eignen sich zur Behandlung von hyperlipidämischen Zuständen, z.B. bei Patienten mit Kreislauferkrankungen, insbesondere Atherosklerose, die zu Herzversagen und Schlaganfällen führen können. Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich in

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Form von pharmazeutischen Präparaten verwenden, die die neuen Verbindungen enthalten und sich für die orale und parenterale Verabreichung eignen. Die Menge der Verbindung in Einheitsdosierungsform kann zur Erzielung der gewünschten Wirkung innerhalb eines weiten Bereichs von täglich etwa 10 mg/kg bis etwa H g/kg Körpergewicht und vorzugsweise 50 mg/kg bis 1 g/kg Körpergewicht des Patienten liegen.

Zur Veranschaulichung der Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde jungen männlichen Wistar-Ratten mit einem anfänglichen Gewicht von etwa 170 g freier Zutritt zu einer Nahrung gegeben, der die Testverbindung zugesetzt war. Diese Nahrung wurde hergestellt, indem man eine äthanolische Lösung der Verbindung über das im Handel erhältliche PURINA CHOW (Warenzeichen der Ralston Purina Company, St. Louis, Missouri) goß und beides unter Abdampfen des Lösungsmittels gründlich miteinander vermischte. Die Tiergruppen wurden 11 Tage lang mit dieser Nahrung gefüttert. Eine Kontrollgruppe wurde mit der gleichen Nahrung ohne Wirkstoff gefüttert. Nach Beendigung der Behandlung wurde allen Ratten durch Herzpunktion Blut entnommen und das Plasma mit einem Technipn AÜTOANALYZER (Warenzeichen der Technion Corporation, Tarryton, New York IO59I) auf den Cholesterin- und Triglyceridgehalt hin untersucht. Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle I wiedergegeben, wobei die Nummern der Beispiele den Nummern der Beispiele entsprechen, die der Erläuterung der Erfindung dienen.

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Tabelle I

Beispiel Tägliche Nr. Verminderung des Verminderung der Nrί Dosis in Ratten Plasmacholesterins Plasmatri-

mg/kg (a) in % ⁺ glyceride in % ⁺

57^X

1	30,0	6	22^Χ
2	28,0	6	37^Χ
	9,9	5	6^e
	3,0	6	0^e
3	30,0	6	. 2H^y
4	31,0	6	23^Χ
5	31,0	6	10 ^e
6	30,0	6	22^Χ
7	30,0	6	26^y
8	28,0	6	25^Χ

^X 55

67
^X

71^X 75^X 72^X t\M^z 66^Z 78^y

(a) Die Bestimmung erfolgte durch Messung des

Putterverbrauchs.

+ P-Werte: χ = 0,01; y = <0,05; ζ = <0,i; e = >0,l (unbedeutend).

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel

IV

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17 ^Ί ^ci Ί 1 4

ο _

mit einem Amin der nachstehenden allgemeinen Formel

R¹
HN CT V

hergestellt, in denen die verschiedenen Symbole Y, n, R

ο
und R die vorstehend genannten Bedeutungen besitzen und R ein Halogenatom, wie ein Chlor- oder Bromatom, oder einen niederen Alkoxyrest mit 1 bis H Kohlenstoffatomen bedeutet.

Zur Herstellung der Verbindungen der Formel IV werden, wie allgemein in der USA-Patentschrift 3 553 23¹J beschrieben, die Salze eines entsprechend substituierten 2,2'-Methylenbisphenols mit einer Dihalogenessigsäure umgesetzt, wobei ein 12H-Dibenzo- [d,g3Cl,3J-dioxocin-6-carbonsäurederivat erhalten wird, das anschließend mit einem Thionylhalogenid, z.B.Thionylchlorid, zu dem entsprechenden Säurehalogenid umgesetzt wird oder nach allgemein bekannten Verfahren zu dem entsprechenden Esterderivat verestert wird. Das Säurehalogenid kann als ungereinigtes Reaktionsprodukt verwandt werden oder durch Umkristallisation gereinigt werden.

Zu den typischen, durch die Formel V dargestellten Aminen gehören beispielsweise Ammoniak, primäre Amine, wie Äthylamin, Propylamin, Anilin, ß-Picolylamin und dergl. sowie sekundäre Amine wie Dimethylamin, Dipropylamin, Pferidin, Morpholin, Pyrrolidin, Piperazin, N-Methylpiperazin und dergl.

Die vorstehend genannte allgemeine Reaktion kann mit oder ohne Lösungsmittel und/oder Base durchgeführt werden. Die

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ORIGINAL INSPECTED

Reaktionstemperatur kann von O G bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmitteln variieren. Stellt R in der vorstehend genannten Formel IV ein Halogenatom dar, wird die Reaktion vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt, stellt R einen niederen Alkoxyrest dar, wird die Reaktion vorzugsweise bei der Rückflußtemperatur des eingesetzen Lösungsmittels durchgeführt. Die Reaktionszeit kann von bis 24 Stunden variieren; vorzugsweise wird die Reaktion jedoch in 2 bis 16 Stunden abgeschlossen.

Zu den typischen Lösungsmitteln, die in der vorstehend genannten allgemeinen Reaktion eingesetzt werden können, zählen aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und dergl., Pyridin, Triäthylamin und dergl. oder das"durch die Formel V dargestellte Amin.

In der vorstehend genannten allgemeinen Reaktion kann eine Vielzahl von Basen verwendet werden. Stellt R in der vorstehenden Formel IV beispielsweise ein Halogerftom dar, können als typische Basen beispielsweise Triäthylamin, Pyridin und dergl., Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid oder das durch die Formel V dargestellte Amin verwandt werden. Stellt R in der vorstehenden Formel IV einen niederen Alkoxyrest dar, kann eine Base wie Triäthylamin oder Pyridin und dergl. in der Reaktion Anwendung finden.

Die nachstehenden Beispiele, die bevorzugte Ausführungsformen darstellen, dienen der Erläuterung der Erfindung.

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ORIGINAL INSPECTED

^ 2 3 b 1 U - ίο -

Beispiel 1

2,10-Dichlor-N-(3-pyridylmethyl)-12H-dibenzo-[d,g J [1,3> dioxocin-6-carboxamid

15 g 2,10-Dichlor-12H-dibenzo[d,g J[l,33-dioxocin-6-carbonsäure wurden mit 75 ml Thionylchlorid versetzt, und das heterogene Gemisch wurde solange unter gelegentlichem Rühren unter Rückfluß erhitzt, bis es homogen war. Das Gemisch wurde weitere zwei Stunden unter Rückfluß erhitzt, woraufhin das Thionylchlorid unter vermindertem Druck abdestilliert wurde, wobei ein fester Rückstand erhalten wurde, der unter Erwärmen auf einem Dampfbad in 300 ml trockenem Benzol gelöst wurde. Das Benzol wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei ein weißer kristalliner Rückstand erhalten wurde, der mit 500 ml trockenem Benzol versetzt wurde. Das Gemisch wurde dann solange bei Raumtemperatur gerührt, bis es homogen war, und dann wurde es mit 35 g 3-Aminomethylpyridin versetzt. Nachdem das Gemisch zwei Stunden lang bei Raumtemperatur stehengelassen worden war, wurde es weitere drei Stunden unter Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt, in Eiswasser gegossen und getrennt. Um die Löslichkeit des Produkts in der organischen Schicht zu fördern, wurde Methanol zugesetzt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck destilliert, wobei ein Rückstand erhalten wurde, der getrocknet und zweimal aus Methanol-Aceton (1:1) umkristallisiert wurde, wobei das gewünschte Produkt erhalten wurde; Fp. 225 - 227 °C

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ORIGINAL ifsiSPECTED

. 11 ά b 1 Ί - ιι -

Unter Auswahl der entsprechenden Ausgangsstoffe lassen sich die in der nachstehenden Tabelle II aufgeführten Verbindungen herstellen.

Tabelle II

Beispiel Verbindung Fp. in C

2 2,10-Dichlor-12H-dibenzo-[d,g]£l,33-dioxocin-6-carboxamid 265-267

3 2,10-Dichlor-N-äthyl-12H-dibenzo-Ed,g3[l,33-dioxoein-6-earboxamid 254-257

4 2,10-Dichlor-N,N-dimethyl-12H-dibenzo-[d,g3Cl,3l·dioxocin-carb-

oxamid 195-197

5 l-(2,10-Dichlor-12H-dibenzo [d,g> [1, 3 D-dioxocin-o-carbonyD-it-

methylpiperazin 223-225

6 l-(2,10-Dichlor-12H-dibenzo-[d,g>
tl_s3l·dioxocin-6-carbonyl)piperidin 212-215

7 4-(2,10-Dichlor-12H-dibenzo-[d,g>
tl_^3l·dioxoein-6-carbonyl)morpholin 246-249

8 2,10-Bichlor-N(o-tolyl)-12H-dibenzo-[d,g3Cl,33-dioxocin-6-carb-

oxamid 210-213

Beispiel 9

N,N-Diäthyl-2,10-dimethyl-12H-dibenzo-Cd,g3tl,3>dioxocin-6-carboxamid

Ein Gemisch aus 27,4 g (0,120 Mol) 2,2^l-Methylen-bis-pcresol, 15,5 g (0,120 Mol) Dichloressigsäure, 66,5 g (0,480 Mol) Kaliumcarbonat und 500 ml Isopropylalkohol wurde

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ORIGINAL INSPECTED ■-.

22 Λ^ 1.4

mm A O -»

2H Stunden unter kräftigem Rühren unter- Rückfluß erhitzt, woraufhin 15,5 g (0,120 Mol) Dxchloressxgsäure zugesetzt wurden und das Gemisch 64 Stunden unter Rühren unter Rückfluß erhitzt wurde. Der Isopropylalkohol wurde abdestilliert und durch 500 ml Wasser ersetzt. Der Niederschlag wurde aufgefangen, mit 2 $-igem wäßrigen Kaliumhydroxid gewaschen, in 1 Liter Wasser supendiert, und die Suspension wurde mit 10 %-igev wäßriger HCl bis zu Lackmusumschlag angesäuert. Der so entstandene Niederschlag wurde aufgefangen und getrocknet, wobei die 2,10-Dimethyl-12H-dibenzo [d,gjfl,3> dioxocin-6-carbonsäure erhalten wurde; Fp. 200 - 2O5°C (Zers.).

Die Carbonsäure wurde in 300 ml Methanol gelöst, und 2 ml konzentrierte Schwefelsäure wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt und gekühlt; die entstandenen Kristalle wurden aufgefangen und aus Methanol-Aeeton umkristallisiert, wobei das Methyl-2,10-dimethyl-12H-dibenzo td,gj[l,3 j-dioxocin-6-carboxylat erhalten wurde; Fp. 158 - 160 ⁰C. Der Methylester und das überschüssige Diäthylamin wurden 16 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das" verbleibende Diäthylamin wurde entfernt und das N,N-Diäthyl-2,10-dimethyl-12H-dibenzo td,g> [l,33-dioxGcin-6-carboxamid wurde erhalten.

Nach dem Verfahren des Beispiels 1, wobei nur die 2,10-Dichlor-12H-dibenzo-Cd,gJtl,33""dioxocin-6-carbonsäure und das " 3-Amino-methylpyridin.durch entsprechende Mengen der in Tabelle II aufgeführten Ausgangsstoffe ersetzt wurden, wurden die jeweiligen Endprodukte erhalten.

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Beispiel Nr. Dioxocin

Amin !Endprodukt

10

11

12

13

14

12H-Dib enzo Cd , g 3 Cl, 3 3-dioxocin-6-carbonsäure

CN,N>Dibutylamin

Benzyl-

amin

2,4,8,10-Tetrachlor-12H-di-

benzo Cd,g3Cl,3 3-dioxocin-6-

carbonsäure

1,2,4,8,10*1i-Hexachlpr-l^H- Ammoniak

dibenzo- Cd,g3Cl,3*3-dioxocin-

6-carbonsäure 2,10-Dichlor-12H-dibenzo-Cd,g3Cl,3>dioxocin-6-earbonsäure

2,4,8,10-Tetramethy1-12H-äibenzo-Cd,g3 Cl, 3 3-dioxocin-6-carbonsäure

Cyclopentylamin Pyrrolidin N,N-Dibutyl-12H-dibenzo-Cd_sg3Cl,3 3-dioxocin-6-carboxamid

N-Benzy1-2,4,8,10-tetrachlor-12H-dibenzo-Cd,g> Cl, 3 3-dioxocin-6-carboxamid 1,2,4,8, .10,11-Hexachlor-12H~dibenzo Cd,g3Cl,3>dioxocin-6-carboxamid N-Cyclopenty1-2,10-dichlor-12H-dibenzo-Cd,g3Cl,3> dioxocin-6-carboxainid 1-(2,4,8,10-Tetramethy1-12H-dibenzo-Cd,g 3 Cl, 3 3-dioxocin-'ö-carbonyD-pyrrolidin

Claims

Patentansprüche:

in der jedes Y ein Wasserstoffatom, ein Chlor-, Fluor-, Brom- oder Jodatom oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und η eine ganze Zahl von 1 bis 3 be-

1 2
deutet, R und R gleich oder verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Benzylrest, einen Picolyl· rest, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest oder einen durch niedere Alkylreste mit bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest bedeuten

1 2
oder -NR R zusammen eine Piperidino-, Pyrrolidino-, Morpholino, Piperazino- oder N-(nieder-Alkyl)-piperazinogruppe darstellen, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze der salzbildenden Verbindungen.

2 Q.9 885/1396

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2. Verbindung nach Anspruch 1, in der jedes Y der Formel ein Halogenatom bedeutet.
3. Verbindung nach Anspruch 2, in der η der Formel 1 ist und jedes Y ein Chloratom bedeutet.
4. Verbindung nach Anspruch 3» in der eines der durch Y dargestellten Chloratome in 2-Stellung an den Dibenzo-CajgOtljiD-dioxocinring und das verbleibende Chloratom in 10-Stellung an den Dibenzo-[d,g J[I₅33-dioxocinring gebunden ist. _ ■ '
5. 2,10-Dichlor-N-(3-pyridylmethy1)-12H-dibenzo- [d,g3Cl,3l· dioxoein-6-carboxamidj eine Verbindung nach Anspruch 4, und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
6. 2,10-Dichlor-12H-dibenzo- [aj amid, eine Verbindung nach Anspruch ¹J.
7. 2,lC-Dichlor-N-äthyl-12H-dibenzo- Cd 6-carboxamid, eine Verbindung nach Anspruch H*
8. 2,10-01^10^^^11^1^1-1211^^^0- Cd,g][l,3>dioxocin-6-carboxamid, eine Verbindung nach Anspruch 4..
9. l-(2,10-Dichlor-12H-dibenzo-Cd,g3Cl,3>dioxöcin-6-carbonyl)-4-methylpiperazin, eine Verbindung nach Anspruch 4, und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze. . .

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22351 η
10. l-(2,10-Dichlor-12H-dibenzo- [d,g Jtl,3>dioxocin-6~ carbonyl)-piperidin, eine Verbindung nach Anspruch 4.
11. iJ-(2,10-Dichlor-12H-dibenzo- [d,g J[l,33-dioxocin-6-carbonyD-morpholin, eine Verbindung nach Anspruch 4.
12. 2_J10-Dichlor-N-(o-tolyl)-12H-dibenzo-[d,_L__

oxocin-6-carboxamid, eine Verbindung nach Anspruch 4.

Für

Richardson-Merrell Ine,

Dr. H."Chr. Beil Rechtsanwalt

209885/139ü ORlGlMAL iNSPECTHD