DE2043380A1

DE2043380A1 - 1-Azocyclopentano eckige Klammer auf 1,2-a eckige Klammer zu adamantane und ihre Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

Info

Publication number: DE2043380A1
Application number: DE19702043380
Authority: DE
Inventors: Venkatachala L. North Brunswick N.J. Narayanan (V.St.A.)
Original assignee: ER Squibb and Sons LLC
Current assignee: ER Squibb and Sons LLC
Priority date: 1969-09-02
Filing date: 1970-09-01
Publication date: 1971-04-08
Also published as: CH532574A; FR2070073B1; DE2064904A1; CA974517A; DE2064906A1; CH531476A; US3624126A; DE2064905A1; FR2070073A1; GB1328696A; JPS5017988B1; DE2064909A1

Description

DIPL-CHEM. HR. ELISABETH JUNG DIPL-CHEM. DR. VOLKER VOSSIUS DIPL-PHYS. DR. JÖRGEN GCHIRDEWAHN i-.MENTANWÄLTE

U. 3?;, Γ 70

MONCf EN 23. "=~

CLEMENSSTRASSE 30 TELEFOM 345067 TELEGRAMM-ADRESSE: INVENT/M ONCHEN TELEX 5-29686

u.Z.: P 528 G (J/Pi/Sz) 34 909 - S

204338Q

E. R. SQUIBB & SONS, INC. New York, N.Y., V.St.A.

"I-Azacyclopentano[i,2-aJadamantane und ihre Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel"

Priorität: 2. September 1969, V.St.A., Nr. 854 724 4. Mai 1970, V.St.A., Nr. 34 909

Die Erfindung betrifft 1-Azacyclopentano Pi ,2-aladamantane und ihre Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, i'erner betrifft die Erfindung ■Vorprodukte für die Herstellung der vorgenannten 1-Azacyclopentano/1,2-a/adamantane und ein Verfahren sur Herstellung Bolcher Vorprodukte.

109815/223/»

Gegenstand der Erfindung sind strait i-Azacyclopentanc/i,2-ε/-adamantane und ihre Derivate der allgemeinen Formel I

(D

in der R ein Wasserstoffatom odor einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit bis 6 C-Atomen bedeutet, Rq ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit bis 6 C-Atomen darstellt und Y ein Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder Alkenylrest mit bis 6 C-Atomen, einen Aralkylrest mit bis 10 C-Atomen, einen Carboxyalkylrest der allgemeinen Formel Ia

.(CH₂) COOH (Ia)

in der η eine ganze Zahl von 1 bis 5 darstellt, oder einen Aminoalkylrest der allgemeinen Formel Ib bedeutet

(ib)

R₂

in der m eine ganze Zahl von 2 bin 5 darstellt und die Reste R^l und Rp gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome oder Alkyl- oder· ALktmyLreste nilt bin 6 C-Atomen bedeuten, wo

1 ü 9 ti ! G / ..'J J 4

bei einer der Reste B,. und Rp eine gegebenenfalls substituierte Adamaηtylgruppe sein kann, oder R. und Ro zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten, 5- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Rest mit insgesamt höchstens 12 C- und Heteroatomen bilden, welcher Rest auch ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom als zweites Heteroatom aufweisen kann.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Fomel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man entweder
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II

CH-COOl

(ID

in der R und Rq die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einem Alkylamin der allgemeinen Formel Ha

R,NH_O (Ha)

2 c-

in der R, einen Alkylrest rcit bis 6 C-Atomen bedeutet, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel III

109815/2234

20A333U

CH-CONHR3

(in)

umsetzt, die Verbindung der allgemeinen Formel III zu einem Amin der allgemeinen Formel IV

CH-CH2NHR3

(IV)

reduziert, das Amin der allgemeinen Formel IV mit einem Halogenierungsmittel zu einer Verbindung der allgemeinen Formel V

Cl

(V)

109815/2234

204338U

umsetzt, die Verbindung der allgemeinen Formel V durch Photolyse zu einer Verbindung der allgemeinen Formel VI

CHCH2NHR3

(YI)

diese Verbindung

umsetzt und/durch Erhitzen in eine Verbindung der allgemeinen Formel VII

(VII)

überführt und die Verbindung der allgemeinen Formel VII entalkyliert, oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII

(VIII)

1 0 9-8-1 5-^2

"⁶" 2Ü4338U

in Gegenwart von Säuren mit einem sekundären oder tertiären Alkohol zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IX

(IX)

umsetzt und die Verbindung der aligemeinen Formel IX reduziert, und die gemäß a) oder b) erhaltene Verbindung (allgemeine Formel 1, mit Y = H) gegebenenfalls mit einem Alkyl oder Alkenylhalogenid der allgemeinen Formel Xa

(Xa)

in der Rj- einen Alkyl- oder Alkenylrest mit bis 6 C-Atomen bedeutet und X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt, einem Aralkylhalogenid mit bis 10 C-Atomen, einer Halogenalkancarbonsäure der allgemeinen Formel Xb

X(CH₂)_nCOOH (Xb)

in der X und η die vorstehend angegebene Bedeutung haben, einem Halogenalkylamin der allgemeinen Formel Xc

109815/2234

~⁷~ 20A3380

«2

in der IL, Rp und m die vorstehend angegebene Bedeutung haben, einem Acylierungsmittel mit anschließender Reduktion der Amid-Carbonylgruppe zu einer Methylengruppe, einem Halo- ™

tenalkylnitril der allgemeinen Formel Xd

(CH₂)_nCN (Xd)

in der X und η die vorstehend angegebene Bedeutung haben oder einem Halogenalkylester der allgemeinen Formel Xe

, X(CH₂)_nC00R₆ (Xe)

in der X und η die vorstehend angegebene Bedeutung haben und R₆ einen Alkylrest mit bis 18 C-Atomen bedeutet, umsetzt, wobei man im Falle einer Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel Xd bzw. Xe das erhaltene Nitril bzw. der. erhaltenen Ester zur freien Säure verseift.

.10981.fi/2234

"⁸" 2Ü4338U

Die Reduktion des Amids der allgemeinen Formel III zum Amin der allgemeinen Formel IV kann im Verfahren der Erfindung mit Hilfe von Lithiumaluminiumhydrid in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, durchgeführt werden. Zur Behandlung des 'Aminρ der allgemeinen Formel IV kann erfindungsgemäß als HaIo-

. genierungsmittel N-ChlorDernsteinsäureamid in einem inerten Lösungsmittel , wie Diäthyläther, oder verdünnte Natriumhypochloritlösung verwendet werden. Die Photolyse des dabei erhaltenen N-Chlor-N-alkyl-2-adamantanäthylamins der allgemeinen Formel V, die während 30 Minuten bis 3 Stunden bei Temperaturen von O bis 20⁰C in Schwefelsäure oder einem Gemisch aus Schwefelsäure und Essigsäure unter Verwendung einer Quecksilberdampflampe durchgeführt werden kann, ergibt, wie erwähnt, das i-Chlor-N-alkyl-2-adamantanäthylamin der allgemeinen Formel VI. Der Ringschluß der Verbindung der allgemeinen Formel VI zur Verbindung der allgemeinen Formel VII wird erfindungsgemäß durch 4- bis 12 Stunden langes Erhitzen der ersteren Verbindung

auf Temperaturen von 150 bis 220 G in einer Inertgasatmosphäre : Verbindung der

erreicht. Die Entalkylierung der/allgemeinen Formel VII wird beispielsweise durch Behandeln mit Bromcyan in einem inerten Lösungsmittel, wie Chloroform oder Benzol, durchge-

^; führt. Das dabei erhaltene 1-Azacyclopentano[i,2-a]adamantan der allgemeinen Formel 1.1

(1.1)

I H

1098 15/22 34

"⁹~ 20A338Ü

entspricht der allgemeinen Formel I mit Y=H.

Ib bzw.

Spezielle Beispiele für als Reste R^ und R₂ (allgemeine Formel /

Xc) geeignete Alkylreste sind die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, ■ i-Propyl-, n-Butyl-, i-Butyl-, n-Pentyl-, 2-Methyl-n-pentyl-, 3-Methyl-n-pentyl-, 2,2-Dimethyl-n-butyl- und 2,3-Dimethyl-n~ butylgruppe. Spezielle Beispiele für als Reste R^, und Rq geeignete Alkenylreste sind die Allylgruppo und alkylsubstituierte Aliylreste, wie die Methallyl- oder Äthallylgruppe. Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel 1.1 mit dem j Alkyl- oder Alkenylhalogenid der allgemeinen Formel Xa kann in Basen, wie Natriumhydrid, Kelium-tert.-butylat oder Natriumamid in z. B. Benzol oder Dimethylformamid als Lösungsmittel durchgeführt werden. Wenn die Verbindung der allgemeinen Formel 1.1 acyliert wird, kann unter denselben Bedingungen als Acylierungsmittel z. B. ein Säureanhydrid oder Säurehalogenid mit bis 6 G-Atcmen verwendet v/erden. Im Falle einer Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel 1.1 mit dem Halogenalkylnitril der allgemeinen Formel Xd oder dem Halogenalkylester der allgemeinen Formel Xe kann die anschließende Verseifung nach herkömmlichen Verfahren durchgeführt v/erden.

Es sei erwähnt, daß in jenem Falle, wenn die Reste R_A und R₀

Ib bzw. ^{x d}

(allgemeine Formel/Xc) mit dem Stickstoffatom den vorgenannten heterocyclischen Rest bilden, insgesamt höchstens 2 .Heteroatome ' am Aufbau des Ringes beteiligt sein dürfen. Spezielle Beispiele für diese 5- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Reste sind die Piperidinogruppe, Nieder-alkylpr'.peridinoreste, wie die Methyl-

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2Ü4333U

piperidinogruppe, Di-(nieder-alkyl)-piperidinoreste, wie die Dimethylpiperidinogruppe, Nieder-alkoxypiperidinoreste, wie die Methoxypiperidinogruppe, die Pyrrolidinogruppe, Nieder-alkylpyrrolidinoreste, wie die Methylpyrrolidinogruppe, Di-(niederalkyl)-pyrrolidinoreste, wie die Dirnethylpyrrolidinogruppe, Nieder-alkoxypyrrolidinoreste, wie die Äthoxypyrrolidinogruppe, die Morpholinogruppe, Nieder-alkylmorpholinoreste, wie die N-Methylmorpholino- oder 2~Methylmorphol:.nogruppe, Di-(niederalkyi;-morpholinoreste, wie die 2,J-Dirnethylmorpholinogruppe, Nieder-alkoxymorpholinoreste, wie die Äthoxymorpholinogruppe, die Thiamorpholinogruppe, Nieder-alkylthiamorpholinoreste, wie die N-Methylthiamorpholino- oder 2-Methylthiamorpholinogruppe, Di-(nieder-alkyl)-thiamorpholinoreste, wie die 2,3-Diäthylthiamorpholinogruppe, Nieder-alkoxythiamorpholinoreste, wie die 2-Methoxythiamorpholinogruppe, die Piperazinogruppe, Niederalkylpiperazinoreste, wie die 4-Methylpiperazino- oder 2-Methylpiperazinogruppe, Hydroxy-nieder-alkylpiperazinoreste, wie die 4-(2-Hydroxyäthyl)-piperazinogruppe, Di-(nieder-alkyl)-piperazinoreste, wie die 2,3-Dimethylpiperazinogruppe, die Hexamethylenimine- und die Pyrrolοgruppe.

oder Rg

Einer der Reste R./kann, wie erwähnt, eine Adamantylgruppe sein.

Diese Adamantylgruppe ist gegebenenfalls durch Alkyl- oder Alkoxyreste mit bis 6 C-Atomen substituiert. Spezielle Beispiele für als Substituenten für die Adamantylgruppe geeignete Alkylreste sind die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, n-Butyl-, i-Butyl-, n-Pentyl-, 2-Methyl-n-butyl-, Neopentyl-, n-Hexyl-, 2-Methyl-n-pentyl-, 3-Methyl-n-pentyl-, 2,2-Dimethyl-

10 98 LS/2.2 3 A

" ¹¹ " 2CH3380

n-butyl- und 2,3-cLimethyl-u-butylgruppe.

Wenn im Verfahren der Erfindung gemäß b) vorgegangen wird, kann die Verbindung der allgemeinen Formel VIII nach der Ritter-Reaktion in Gegenwart von Säuren als Katalysatoren mit einem sekundären oder tertiären Alkohol, wie tert.-Butanol, zur Verbindung der allgemeinen Formel IX umgesetzt werden. Als Säurekatalysatoren können z. B. 95 bis 98%ige Schwefelsäure, Essigsäure oder Trialkyloxoniumsalze eingesetzt werden. Die Reduktion der Verbindung der allgemeinen Formel IX zur Verbindung der allgemeinen Formel 1.1 wird beispielsweise mittels Lithiumaluminiumhydrid durchgeführt.

Zur Herstellung der im Verfahren der Erfindung gemäß a) eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel II kann man ein aus dem entsprechenden, gegebenenfalls alkyl- oder alkoxysubstituierten 1-Hydroxyadamantan gerinnbares, gegebenenfalls alkyl- oder alkoxysubstituiertes Adamantylketon der allgemeinen Formel A

(A)

in der R die vorstehend angegebene Bedeutung hat, zunächst in einem inerten Lösungsmittel, wie 1,2-Dimethoxyäthan, mit einem Trialkylphosphonacetat, wie Triäthylphoqphonacetat, und Natrium- '

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204338U

Alkyl p

hydrid zu einem/ester der Δ , Oi-Adamantanessigsäure der allgemeinen Formel B

(B)

R und

umsetzen, in der/R,-, die vorstehend angegebene Bedeutung haben und s den Wert O hat oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist. Wenn der Rest Rq in der allgemeinen Formel B ein Alkylrest mit bis 6 C-Atomen sein soll,führt 'die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel A mit einem alkylsubstituierten Trialkylphosphonacetat in einem inerten Lösungsmittel, wie 1,2-Dimethoxyäthan, Dimethylformamid oder Benzol,in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydrid oder Kalium-tert.-butylat, zum entsprechenden

ο Alkylester einer alkylsubstituierten Δ ,OL-Adamantanessigsäure, Durch Erhitzen der Verbindung der allgemeinen Formel B mit

alkoholischer Natron- oder Kalilauge erhält man Δ , CX-Adaman-

G SS ig

tan/säuren der allgemeinen Formel C

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- ¹³ - 20A3380

und R₀

in der R/die voistekend angegebene Bedeutung haben.Die katalytische Reduktion der Säuren der allgemeinen Formel C unter Verwendung von Platin oder Palladium als Katalysatoren ergibt Säuren der allgemeinen Formel D

*Q

Die Säuren der allgemeinen Formel D können dann durch Behandlung mit Thionyl- oder Oxalylchlorid in einem Lösungsmittel, wie Benzol oder Chloroform, in die Säurechloride der allgemeinen Formel II übergeführt werden.

. Wenn im Verfahren der Erfindung gemäß b) vorgegangen wird, kann man die Verbindung der allgemeinen Formel A durch Umsetzung mit Diathylcyanomethylphosphonat und Natriumhydrid in einem inerten Lösungsmittel, wie 1,2-Dimethoxyäthan, in das

entsprechende Δ ", Ot-Adainantanacetonitril der allgemeinen Formel E

PHCN

109 8 15/223A

DS. ELISABETH G DR. VOLKER VOSSIL!«

„ ^DR· JORGrIM SCHIRQEWA. ;>-.

5C PATENTANWALT:-

P 20 43 3Ö0.1 _ .₄ _ _ooo AMünchen JJ. Cfc.-wair.jo

E.R. SqUibb & SonS, Inc. gUHOOOU Telefon: $4 SO 07

24. Nov.1970

überführen. Wenn man die Verbindung dor allgemeinen Formel A mit einem■alkylsubstituierten MäthylcyanomGthylphcßphonat i"i einem inerten Lösungsmittel, v;ie 1,2-DimetliOxyätbs.n, Dimethylformamid oder Benzol, in Gegenv/art einer Base, v:ie ITa-

/ 1

triumhydrid oder Kalium-tert.-butylat, zur Umsetzung bringt, erhält man eine Verbindung der allgemeinen ϊΌγίλθΙ ϊ¹

Durch katalytische Hydrierung der Verbindung der allgemeinen Formel F unter Verwendung von Platin oder Palladium als Katalysatoren wird dann die erfindungsgemäß einsetzbare Verbindung der allgemeinen Formel VIII gewonnen.

Die Erfindung betrifft schließlich die Verv/endung der Verbindungen der allgemeinen Formel I als Arzneimittel.

Die erfindungsgemäßen I-Azacyclopentano 1,2-a adamantane

bzw. deren Derivate besitzen antivirale und entzündungshemmende Eigenschaften und sind wertvolle cardiovasouläre riittel. Ihre antivirale Wirksamkeit zeigt sich gegenüber dem Influenzavirus, wie A-PHO, oder dem Hepatitisvirus, wie MHV₂,, Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können Warmblütern in jeder beliebigen herkömmlichen Weise verabfolgt

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' ^?F ■■ ' ■'■■ ■ ■'■■'"- ■■■ ·■ ■ -- ■■ - · ■:, ■···,: ■■; S f ι;

werden, wie oral oder parenteral, d. h. subkutan, intravenös, intramuskulär oder intraperitoneal. Die Verabreichung kann auch mittels Sprühen, durch den Mund oder die Nase durchgeführt werden.

Es hängt vom Alter, der Gesundheit und dem Körpergewicht des Patienten, der Art einer gegebenenfalls durchgeführten anderen Behandlung, der Häufigkeit der Behandlung und der Art der gewünschten Wirkung ab, in welcher Dosis die Verbindungen der allgemeinen Formel I verabfolgt werden. Im allgemeinen beträgt ^; die tägliche Wirkstoffdosis etwa 1 bis 200 mg/kg Körpergewicht, "

i obwohl auch niedrigere Dosen, wie von 0,5 mg/kg Körpsrgewicht, oder auch höhere Dosen verabreicht werden können. In der Regel ist eine tägliche Dosis von 1 bis 50 mg/kg, vorzugsweise 1 bis 20 mg/kg, bei Verabfolgung einer oder mehrerer Einzeldosen pro Tag zur Erzielung des gewünschten Ergebnisses ausreichend.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in Form geeigneter Präparate ,verabfolgt werden, indem man die freie Base oder ein pharmakologisch verträgliches Salz in eine geeignete | Verabreichungsform bringt, wie Tabletten, Kapseln, Pulverpäckchen, flüssige Lösungen, Suspensionen oder Elixiere im Falle oraler Verabfolgung, flüssige Lösungen im Falle parenteral er Verabfolgung oder in bestimmten Fällen Suspensionen für die parenterale Verabfolgung (natürlich mit Ausnahme dar intravenösen Verabreichung, da intravenös einzusetzende Suspensionen jedes beliebigen Präparats gefährlich sind). Der Wirkstoffanteil der vorgenannten Präparate beträgt im allgemeinen

10 9 8 15-/ 2 2 3 4

/I

mindestens 0,0001 Gewichtsprozent, bezogen auf das gesamte Fräparat, und höchstens 99 Gewichtsprozent, bezogen auf das gesamte Präparat.

•Die vorgenannten Fräparate können außer den Verbindungen der allgemeinen Formel I feste oder flüssige, nicht-toxische pharmakologische Träger für die Wirkstoffe enthalten. Es können natürlich auch Gemische mit mindestens einer pharmakologisch wirksamen Substanz verwendet werden.

Als fester Träger kann z. B. eine Kapsel des herkömmlichen Gelatine-Typs verwendet werden. Der erfindungsgemäße Wirkstoff kann jedoch auch mit oder ohne Hilfsmittel zu Tabletten verarbeitet oder in Pulverpäckchen eingefüllt werden. Der Anteil des pharmakologischen Trägers in diesen Kapseln, Tabletten und Pulvern beträgt im allgemeinen etwa 5 bis etwa 95 Gewichtsprozent, vorzugsweibe 25 bis 90 Gewichtsprozent. Bei diesen Verabreichungsformen wird vorzugsweise ein Wirkstoffanteil von etwa 5 bis 500 mg, insbesondere etwa 25 bis 250 mg, angewendet.

Der pharmakologische Träger kann, wie erwähnt, eine sterile Flüssigkeit sein, wie Wasser oder ein Öl, ζ. B. ein aus Erdöl gewonnenes, tierisches, pflanzliches oder synthetisch hergestelltes Öl, wie Erdnußöl, Sojabohnenöl, Mineralöl oder Dorschphysiologische . leberöl. Als flüssige Träger werden Wasser,/Kochsalzlösung und wäßrige Dextrose (Glucose) bzw. entsprechende Zuckerlösungen bevorzugt, insbesondere für Injektionslösungen. Sterile Injek-'^!,Ö£^ ;^en enthalten gewöhnlich etwa O₅5 bis 25 Gewichts-

- V- 20Λ33Β0

prozent, vorzugsx^eise etwa 5 Ms 10 Gewichtsprozent Wirkstoff.

Die orale Verabfolgung kann, wie erwähnt, unter Anwendung einer geeigneten Suspension oder eines Sirups erfolgen, wobei der

Wirkstoffanteil in der Regel etwa 0,5 bis 10 Gewichtsprozent, vorzugsweise etwa 2 bis 5 Gewichtsprozent, beträgt. Als phärmakologischer Träger kann bei solchen Präparaten ein wäßriges Medium, wie ein G-eruchstoffe enthaltendes Wasser, ein Sirup oder ein pharmakologischer Pflanzenschleim verwendet werden.

Geeignete pharmakologische Träger sind im Buch von E. W. Martin und £. F. Cook "Remington's Practice of Pharmacy" beschrieben.

Die Vi-rbindungen der allgemeinen Formel I eignen sich ferner als entzündungshemmende Kittel und besitzen Wirksamkeit zur Verhütung und Hemmung der Granulom-Gewebebildung bei Warmblütern, wobei sie z. 3. ähnlich wie Indometacinumwirken. Die Ver-

durch hindungen der allgemeinen Formel I können zur Linderung der- /

verursachten
Gelenks Schwellung /Drucictrapf indlichkeit, Schmerzen und Steifheit bei Säugetieren und bei Menschen eingesetzt wenden, beispiolsv/eine bei primär chroninchoi;) GelenksrheuEiafciftiiius. Die Verbindungen der Erfindung können zu diesem Zweck in herkömmlicher Weine zn oralen Verabfolgungsformon verarbeitet werden, wie Table üben, Kapseln, Klixiercm oder Pulvern. Es werden Dosen von ebv/a 100 mg bia 2 t>Al ι /ο r 2'u es ν/ο inu 100 iii(j bin 1 g/d in 2 liis 4 Tfc-iLdoseri voi'abfoigb.

Da die Vex-o .Lv!-HIr₁On df.-r -^rij 1;'· -·■- ' :-'■■*■ 1'''Ji¹I₁. ";. f.". »·>ί L ■}>·.> -.Li.; H.--it.

BAD

H Wasserstoff- oder Halogeuatome (F, Cl, Br, J) oder niedere Alkylrfdte aufweisen und bei denen sich die Reste R in 4-Stel lung befinden, sich nicht nur als Vorprodukte zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel V, VI, VII und 1.1 eignen, sondern selbst eine entzündungshemmende Wirkung'aufweisen, betrifft die Erfindung auch diese Verbindungen.

auch

Die Erfindung betrifft demgemäß/ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel IVa

(IVa)'

in der R'ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen niederen , Alkylrest bedeutet und R_Q, R,, und R^ die vorstehend angegebene Bedeutung haben, welches Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel Da

Ro

R ^"/\_CHCO0H _(Da)

Ti

^s'

Copy ORIGINAL IhJSPECTEO

zu einer Verbindung der "allgemeinen Formel Ha

2 Ü Λ 3 3 8 U

CH-COCl

(Ha)

umsetzt, die Verbindung der allgemeinen Formel Ha mit einem Alkylam.in der allgemeinen Formel Ic

HIi'

X₁

(Ic)

in der R- und Rp die vorstehend angegebene Bedeutung haben, ze, einem Amid der allgemeinen Formel IHa

.CH-CON

(HIa)

umsetzt und das Amid der allgemeinen Formel IHareduziert.

Die Reduktion, des Amids der allgemeinen Formel IHa kann mit Hilfe von Lithiumaluminiumhydrid in einem inerten Lösungsmittel,

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ORIGINAL INSPECTED

COPY

- 20 - 2 υ k 3: a u

wie Tetrahydrofuran, durchgeführt werden.

Zur Herstellung der im vorgenannten Verfahren eingesetzten Verbindung der allgemeinen Formel Da wird ein 4—substituiertes
' 2-Adamantanon der allgemeinen Formel Aa in der vorstellend beschriebenen Weise zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formeln B, C, D und II gemäß nachstehendem Reaktionsschema umgesetzt..

INSPECTS*

1098 15722 3 4

- ²T- 2Ü4333Ü

Gemäß einem zweiten "ßeaktiunsschema wird die Verbindung der allgemeinen Formel Aa durch Umsetzung mit Diathylcyanomethyl-. phosphonat und Natriumhydrid in einem inerten Lösungsmittel, wie 1,2-Dimethoxyäthan, zum entsprechenden Δ ,OC-Adamantanacetonitril der allgemeinen Formel Ea

(Ea)

umgesetzt. Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel Aa mit einem alkylsubstituierten Diäthylcyanomethylpliosphonacetat und Natriumhydrid in einem inerten Lösungsmittel, wie 1,2-Dimethoxyäthan, Dimethylformamid oder Benzol in Gagenwart einer Base, v/ie Natriuiahydrid oder Kalium-tert.-Butylat, ergibt eine Verbindung der allgemeinen Formel Fa

(Fa)

Durch kafcalytische Hydrierung der Verbindung der allgemeinen Formel Fa uriLor Verwendung von Platin oder Palladium als Katalysatoren wird die Verbindung der· allgemeinen Formel Villa

0AOOBtGINAL

1 0 9 Ü 1 [] ! ;.· l 3 A

2043330

(Villa)

erhalten- Diese Verbindung wird mit Hilfe einer Base, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel Da verseift. Aus dieser Verbindung können die Verbindungen der allgemeinen Formel IVa in der vorstehend beschriebenen Weise hergestellt werden.

Die Säure der allgemeinen Formel Da kann zur Verlängerung der Adamantan-Seitenkette einer Homologierungsreaktion unterworfen werden, bei welcher eine Säure der allgemeinen Formel Db

CH(CH₀) COOH 2 ρ

(Db)

in der ρ den Wert 1 oder 2 hat, einhalten wird.. Die Säure der allgemeinen FormeL Db kann dann in der vorstehend für die Säure der allgemeinen Formel Da beschrLoberien Weise zu einem entsprechenden homologen Arn in der allgemeinen Formol IVb

1098 15/2234

BAO ORIQtNAL

τ ■ ■

- ²³ -..■■ 2Q4338U

CH(CH₂) Ν;

(IVb)

in der q den Wert 2 oder 3 hat, umgesetzt werden.

Die Beispiele erläutern die Erfindung. Beispiel 1
1,2-aJ adainantan

Stufe 1: 2-Adaiaaiitanon

Ein Gemisch aus 100 ml konzentrierter Schwefelsäure und 24,6 g (0,16 Mol) 1-Hydroxyadamantan wird 4 1/2 Stunden unter Rühren auf dem Dampfbad erhitzt. Anschließend wird die erhaltene dun- λ kclrote Lösung auf Sisstückchen gegossen, und das Genisch v/ird mit 300 ml Diäthyläther extrahiert. Danach wäscht man die Ätherschicht bis zur neutralen Reaktion und trocknet sie über Magnesiumsulfat. Nach dem Abdampfen des Ithers erhält man 15 ß (62 /ο) 2-Adamantanon in Porm einer weißen festen Substanz. Diese Substanz wird durch Wasserdampfdestillation und anschließende Qinkristallisation aus Gyclohexan weiter gereinigt;

°C XSjJ 1715 cm"¹

Pp. = 260 bib 265°C, XSjJj₀₁ = 1715 cm"¹ (C=O); TCDCl₃ = 7,3

1098 15/223 4

bis 8,6 (Adamantyl-Protonen).

2 Stufe 2: Δ , QC-Adamantanessigsäureäthylester

Eine gut gerührte Suspension von 2,8 g in 25 ml wasserfreiem 1,2-Dimethoxyäthari dispergiertem Natriumhydrid wird während 1 Stunde tropfenweise bei 20⁰G mit 13,4-5 g (0,06 Mol) Triäthylphosphonacetat versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 1 Stunde bei. Raumtemperatur gerührt. In die erhaltene gelbe Lösung wird eine Lösung von 9 g (0,06 Mol) 2-Adamantanon in 75 ml wasserfreiem 1,2-Dimethoxyäthaii mit einer solchen Geschwindigkeit eingetragen, daß die Temperatur bei 28 bis JO⁰C gehalten wird. Anschließend wird das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und danach konzentriert, mit 100 ml Wasser verdünnt und schließlich dreimal mit jeweils JOO ml Äther extrahiert. Nach den Trocknen über Magnesiumsulfat wird der Äther bei vermindertem Druck abgetrennt. Man erhält 10,3 g (77 °/°) Δ , ⁰^ -Adamantanessigsäureäthylester in Form eines dickflüssigen öls; X = 5₅83lL· (C=O); 6,08 u, (konjugierte C=C-Doppelbindungen). Das Rohprodukt wird als solches in der nächsten Stufe eingesetzt.

Stufe 3; Δ^Γ~, (X-Adamantanessigsäure

Eine Lösung von 10,3 g des in Stufe 2 erhaltenen Δ ,Oi-Adamantanessigsäureäthylesters in 250 ml Äthanol wird mit 1^0 ml 25%iger wäßriger Kalilauge versetzt, und das erhaltene Gemisch wird 4- Stunden lang unt.er„Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Gemisch bei vermindertem Druck konzentriert, mit Wasser

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ORIGINAL INSPECTED

- 25 - . 2Ü4338U

verdünnt und zur Abtrennung der unlöslichen'-Verunreinigungen mit 200 ml Chloroform extrahiert. Die basisch reagierende Lösung wird dann abgekühlt, mit 5 ^ Salzsäure angesäuert, und die sich abscheidende feste Substanz wird mit Chloroform (J χ 250 ml) extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 6,8 g (79 %) Δ , &■-Adamantanessigsäure in !form eines bräunlich weißen Pulvers. Dieses Pulver wird aus verdünntem Aceton umkristallisiert, wobei gelbliche Nadeln erhalten werden; Fp. = 136 bis 158⁰C,

3,70 bis 4,00, 5,90 und 6,1 μ, .

Stufe 4: 2-Adamantanessip;säure

Eine Lösung von 10 g (0,05 Mol) Δ , OC-Adamantanessigsäure in wäßrig-alkoholiiicher Kalilauge wird in einer Niederdruck-Hydriervorrichtung nach Parr über 1 g 5 °/° Palladium enthaltender Holzkohle hydriert. Der Katalysator wird dann abfiltriert und das FiItrat abgekühlt und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Anschließend wird das Äthanol bei vermindertem Druck abgetrennt und das erhaltene Produkt mit Chloroform extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 9,5 g (94 %) einer weißen festen Substanz" vom Fp. 118 bis 120°.C. Nach Urnkristallisation aus Pentan erhält man weiße Kristalle vom Fp. 118 bis 120⁰C: ^- NuJoI ⁼ 3,70 bis 4,00 p, , 5,92 (C=O), keine Bande bei 6,1 u, .

8A0 OFRGiNAL

10Ü81J/223A

2Ü4338U

Stufe 5: N-Methyl-2--adamanbanacfctamid

Eine Lesung von 8,9 S (0,046 Mol) Adamantanessigsäure in 50 ml kaltem SOOIp wird 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird das SOGIp bei vermindertem Druck abgetrennt. Man erhält 9?4- g (97 %) des Säurechlorids in Form eines gelben Öls; = 5,5 ()

In 10 ml 40%iges wäßriges Monomethylamin werden 9,4- g (0,044 Mol) des vorgenannten Säurechlorids in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran tropfenweise eingetragen. Das erhaltene Gemisch wird 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt, mit 100 ml Wasser versetzt, bei vermindertem Druck vom Tetrahydrofuran befreit und schließlich mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit 1 η Salzsäure und anschließend mit Wasser gewaschen, danach über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 7,9 g (86 %) einer weißen festen Substanz vom Fp. 142 bis 149°C. Nach Umkristallisation aus Acetonitril erhält man weiße Nadeln vom Fp. 147 bis 150⁰C; 6,05 p. (C=O); TCDCl₅ = 7,7 (NCH₃).

Stufe 6: N-Methyl-2-Adamantanäthylamin-hydrochlorid

Eine gekühlte Suspension von 3 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird tropfenweise mit 7V+ G

in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran

(0,036 Mol) N-Methyl-2-adaiiiantanactjtamiuAersetzt. Das erhaltene Gemisch wird unter Rühren und unter Rückfluß über Nacht gekocht. Anschließend wird das Gemisch mit Hilfe eines Trockeneisbades abgikühlt und zur Zersetzung des überschüssigen

109815/2234

2Ü4338U

vox^sichtig mit Wasser versetzt. Danach wird 10/oige Natronlauge zugesetzt, "bis der gebildete Niederschlag eine körnige Form annimmt. Der Niederschlag wird dann abfiltriert und das Tetrahydrofuran bei vermindertem Druck ab-■ gedampft. Der dabei erhaltene Rückstand wird mit Chloroform extrahiert, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 6,5 g (94- %) eines Öls. Es* wird dann das Hydrochlorid hergestellt und aus Acetonitril umkristallisiert; Fp. = über 270⁰C;

^i?^Ui^o1 = 3,7 bis 4,2 μ. (-NH⁺); keine C=0-Gruppe. ä

max I ^

Stufe 7^: N-Chlor-N-methyl-2-adamantanäthylamin-hydrochlorid

Eine Lösung von 15 g (0,077 Mol) N-Methyl-2-adamantanäthylaminhydrοchlorid in 200 ml Methylendichlorid wird 2 Stunden lang kräftig mit 200 ml ^>%±Qbia wäßrigen Natriumhypochlorit gerührt. Die wäßrige Schicht wird dann abgetrennt, es werden 200 ml "risches 5%iges Natriumhypochlorit zugesetzt, und das 2-Phasen-System wird über Nacht gerührt. Die Methylendichlorid-Schicht wird gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei ver- g mindertem Druck eingedampft. Man erhält 15,7 g (90 %) N-Chlor-N-methyl-2-adamantanäthylamin in Form eines Üls. Die IR-Analyse zeigt keine ausgeprägte Bande bei 3,0 p. (-NIi).

Stufe 8: i-Ghlor-N-methyl-2-adamantanäthylamin-hydrochlorid

Eine Lösung von 15*7 S cL^es in Stufe 7 hergestellten N-Chloramins in 192 ml einer Säurelösung (16,7 ml 95- bis 98/oige Schwefelsäure, 4,3 ml Wasser und I7I ml Essigsäure) wird in

eine durch. z^jEuLi^rendes Wasseir gekühlte photolyse zelle ein "■—·'--— 10 98 i"B/2 23 4

ORIGINAL INSPECTED

gefüllt. Nachdem die Lösung 1 Stunde lang der Lichtquelle ausgesetzt war, ergibt die Prüfung mit Kaliumjodidlösung ein negatives Ergebnis. Nach dem Abkühlen wird die Lösung mit 10%iger. Natronlauge alkalisch gemacht, mit Chloroform extrahiert, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 14 g des Produkts in Form eines gelben Öls;

Stufe 9: N-Methyl-i-azacyclopentanoJji ,2-aJadamantan

10 g i-Chlor-N-methyl-2-adamantanäthylamin werden 12 Standen lang in einer Stickstoffatwiosphäx-e auf Temperaturen von 190 bis 195°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die erhaltene, gummi-•artige, feste Substanz mittels Diäthyläther und 2 η Salzsäure aufgetrennt. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt, alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die 'itherschicht wird dann mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Das ölartige Material wird 1 Stunde lang unter Rückfluß mit 50 ml Essigsäureanhydrid gekocht. Das überschüssige Essigsäureanhydrid wird bei vermindertem Druck abgetrennt, und der Rückstand wird mittels Diäthyläther und 2 η Salzsäure aufgetrennt. Die wäßrige Schicht wird wiederum abgetrennt, alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet und mit ätherischer Salzsäure behardelt. Man erhält das gewünschte Amin-hydrochlorid. Dieses kann aus einem Äthanol/Äther-Gemisch umkristallisiert werden.

ORIGINAL INSPECTBO

1098 1-5 /22 3 k

Stufe ΊΟ: 1-Azacyclopentano [ΐ , 2-aJadamanban Eine Lösung von 2 g N-riethyl-i-aKacyclopentanol 1,2-al adamantan in 20 ml Benzol wird tropfenweise unter Rühren in eine Lösung von 1,2 g Bromcyan in 20 ml Benzol eingetragen. Das erhaltene Gemisch wird über Macht stehen gelassen. Der nach dem Abdampfen des Benzols erhaltene Rückstand wird mit Wasser verrührt, und die gebildete feste Substanz wird abgetrennt. Diese Substanz wird dann 2 Stunden lang mit einem Überschuß Bromwasserstoff säure unter Rückfluß gekocht. Die überschüssige Bromwasserstoffsäure wird dann abgetrennt, und die feste Sub- f stanz mit Wasser aufgerührt, alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 1-Azacyclopentano Ql ,2-a] adamahtan.

Stufe 11: lT-(Dimethylaminoäthyl)-1-azacyclopentano [_1,2-aJadamantan

Eine gerührte Lösung von 3,4 g (0,02 Mol) 1-Azacyclopentano [i,2-aJadamantan in 100 ml Benzol wird tropfenweise mit einer Lösung von 15 ES (0,1 Mol) 2-(Dimethylamino)-äthylbromid in 200 i.il Benzol versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch 6 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Anschliessend wird das Gemisch abgekühlt, alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Nach Eindampfen des Chloroformextrakts bei vermindertem Druck erhält'man die gewünschte Verbindung.

i Oi)H ι / , ; ',

2 U U 3 '; 1U

2 - J3

Pas Verfahren von Beispiel 1 wird "bis zur Stufe 10 (Verbindung der allgemeinen Formel I.'i) wiederholt, als Ausgangsmaterialien v/erden ,jedoch substituierte Verbindungen der allgemeinen Formel A (entsprechend Formel A.l) eingesetzt. Es werden demgemäß substituierte Vorbindungen der allgemeinen Formel I erhalten.

Verbindung; der Formel A.1

Beispiel	Ra
2	CH₃-
3	H-
4	H-

;o

Rb	Rc
H—	H-
F	H—
H-	C₃H--

T-T-

(A.1)

6 7 8

CH-O-H

H-H-

CH.,

CH₃O-H— H-

ι ο ⁽) u ι s / :> 2 j 4

8AÖ ORIGINAL

Beispiel 9 bis 16

Es wird das Verfahren von Beispiel 1 bis zur Stufe IO (Verbindung der allgemeinen Formel 1.1) angewendet, wobei man jedoch die Verbindung der allgemeinen Formel A mit einem alkylsubstituierten Triäthylphosphonacetat in 1,2-Dimethoxyäthan als Lösungsmittel in Gegenwart von Natrioiahydrid zu einer Verbindung der allgemeinen Formel C umsetzt, in der der Rest Rq ein entsprechender Alkylrest ist. Die anschließend erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel 1.1 enthält den Rest Rq als Substituenten des heterocyclischen Rings.

Der Alkylrest kann in das Triäthylphosphonacetat durch Umsetzung des letzteren mit einem Alkylhalogenid unter den in Beispiel 46 beschriebenen Bedingungen eingeführt werden.

Alkylrest R_Q des alkylsubstituierten Beispiel Triäthylphosphonacetats

9 Methyl

10 Äthyl

11 n-Propyl

12 i-Propyl

13 n-Butyl 14- n-Pentyl

15 2-Methylbutyl

16' n-Hexyl

109815/2234

- 32 - 2Ü4333U

Beispiel 17 bis 4-5

Es werden die nachstehend angeführten Verbindungen der allgemeinen Formel 1.1 mit den angegebenen Halogenverbindungen zu-Verbindungen der allgemeinen Formel I umgesetzt, in der Y den angegebenen Rest bedeutet:

109815/2234

ORlGINAt INSPECTED

(D U U S (U ω u ^ ti o

•Η P! Ö

Μ-«d d

Ö-H -P-HO

(D J4 O pc| Φ bO

ί=> Η r4

33 U (N X

■8 ^ü

ac α

«N U

(N S

χ _γ

S.

sT¹ J¹ U U

U U

te 0^s

(N

•H S.

O) to O H co

^W(N

Sn βΓ % S J»

S °« S _rf S

.33 Λ Ο

• ° s j*

Π3 O

33	Ο»	V/
(N O	O O	53 (N K
0	(N	O
33^Μ	X α .	."-.'· 3f
O U Λ\	*33·** Γ)	U
	,_(
-.	O

-ρ ω v- Ä-H · ■ d p<h

O-HiH f-4 ω ω P)W 0 ^rd U

rt Pi ο W ρ (^

(N

ιΛ

ω. ο

■Η Pi

•Η O)

CO Ot O H «Η H M M

(N M

in to (N (N

Γ (N

1098 15/2234

t «ς-. '"Λ ■■ ■·■·- -

Beispiel

28

Endprodukt von Beispiel (ffornel 1.1)

13

EaI ο Kenverbindung; .H

CH^

Rest Ύ in der Verbindung der allgemeinen Formel I

^H

14

. BrCH₉CH₉N

.CH₃ *CH„

cc

CO

cn

30

32

33

BrCH₂CH₂N

BrCH₂CH₂N"

.H

OC₂H₅

ClCH₉CH₉N

N.

-CH₂CH₂N

JM.

OC₂H₅

Bei-S^-PJeI

Endprodukt von Beispiel (Formel 1.1)·,

Halo Kenverbindung

Rest Y in der
Verbindung der
allgemeinen Formel I

35.

CH₂CH₂

/ r

N 1

CH

00'

co

36

37

N^ y

CH^N; N

² ν

NCH

ClCH₂CH₂N O

ö<

^ N

CH

-CH₂CH₂CH₂

CH.

40

CF.

-CH₂CH₂-

K)

CO Ca) C»

Beispiel

42

Endprodukt von Beispiel (Formel 1.1)

Halosenverbindung

CH.

Rest T in der "Verbindung der allgemeinen Formel I

/^y₀CH₃

4-3 -CH₂CH₂I

co

G'.

PO

ClCH

BrCH

¹V I

-CH₃

-CH,

^Nv /

^KvJ

-CH₂CH₃

- 37 - 2Ü4 3 38U

Beispiel 4-6

Δ , & -Äthyl- tX-adamantanessipisäureäthylester

Eine»gut gerührte Suspension von 2,89 g in 75 ml wasserfreiem 1,2-Dimethoxyäthan dispergiertem Natriumhydrid wird innerhalb von 1 Stunde tropfenweise mit 13 > 5 g (0,06 Mol) Triäthylphosphonacetat versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die danach erhaltene gelbe Lösung wird bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 6,6 g (0,06 Mol) Äthylbromid in 50 ml 1,2-Dimethoxyäthan versetzt, ä und die erhaltene gemeinsame Lösung wird 1 Stunde lang auf 50 erhitzt. Die erhaltene Aufschlämmung v/ird auf 10⁰G abgekühlt und auf einiral mit 2,8 g Natriumhydrid versetzt. Dann läßt man die Lösung langsam auf Raumtemperatur abkühlen, während welcher Zeit eine rasche Gasentwicklung erfolgt. Nach 1 Stunde langem Rühren der Lösung wird diese mit einer Lösung von 9 g (0,06 Hol) Adamantanon in 50 ml wasserfreiem 1,2-Dimethoxyäthan versetzt, und die dabei erhaltene Lösung v/ird 3 Stunden läng auf 50⁰C erhitzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, konzentriert, mit 200 ml Wasser verdünnt und dreimal mit Jeweils 200 ml Äther extrahiert. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wird der Äther bei vermindertem Druck entfernt. Man erhält die gewünschte Verbindung in Form eines dickflüssigen Öls.

BAD

1098 15/22 3 4

Beispiel 4-7

Δ , C* -Athyl- OC -adamantanessJRsäure

Die gewünschte Verbindung v/ird nach dem Verfahren von Beispiel

ο 1 (Stufe 2) hergestellt, wobei man jedoch anstelle von Δ ,CX-

Adamantanessigsäureäthylester Δ , (X-Äthyl-Od-adamantanessig-

säureäthylester verwendet.

Beispiel 48

2-Adamantanpropionsaure

Eine Lösung von 9»7 S (0,05 Mol) 2-Adamantanessigsäure in i?0 ml Thionylchlorid v/ird 1 Stunde lang unter Rückfluß gekocht. Das nach der Abtrennung des überschüssigen Thionylchlorids bei vermindertem Druck erhaltene Säurechlorid v/ird in 50 ml wasser- ^: freiem Diäthyläther gelöst. Die Ätherlösung wird dann auf 5 his 10⁰C abgekühlt und in eine ebenfalls gekühlte _: Lösung von aus

, : 35 g Nitrosomethylharnstof f hergestelltem Diazomethan in ^SOO ml Äther
/eingetragen. Nach mehrstündigem Stehen bei 20 bis 25 G wird der Äther bei vermindertem Druck abgetrennt. Das dabei erhaltene feste Diazoketon wird in 100 ml Dioxan gelöst, und die erhaltene Losung wird unter Rühren in ein Gemisch von 2 g Silberoxid, 5 g wasserfreiem Natriumcarbonat und 3 g Natriumthio- ; ■ sulfat in 200 ml Wasser bei Temperaturen von 50 bis 60°C eingetropft. Das Rühren wird noch 1 Stunde lang nach vollständiger Zugabe fortgesetzt. Anschließend wird die Temperatur des Gemisches auf 90 bis 100^c0 erhöht. Die Lösung wird dann abgekühlt,

10 98157 2*2 3 4

BAD ORIGINAL

- 39 - 2ÜA333U

mit Wasser verdünnt und mit verdünnter Salpetersäure angesäuort. Die dabei ausfallende 2-Adamantanpropionsäure wird abfiltriert und aus Methanol/Wasser umkristallisiert.

Beispiel 4-Q -

2-Adamantanbuttersäure

Das Verfahren von Beispiel 48 wird wiederholt, anstelle von 2-Adaiüantanessigsäure wird jsdoch 2-Adarnantanpropionsäure als Ausgangsmaterial verwendet. Als Produkt wird die gewünschte Verbindung erhalten.

•Bei sr i el 50

Eine Lösung von 1OgA ,CM-Äthyl-OC-adamantanessigsäure (vgl. Beispiel 4-7) in wäßrig-alkoholischer Kalilauge wird in einer Niederdruck-Hydriervorrichtung nach Parr über 1 g 5 % Palladium enthaltende Holzkohle hydriert. Anschließend wird der Katalysator abfiltriert, und das FiItrat wird abgekühlt und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Man erhält Ot-Äthyl- Ot-adamantanes sigsäure.

Beispiel 51

Die gemäß Beispiel 50 hergestellte Of-Äthyl- OC-adamantanessigsäure wird gemäß Stufe 5 von Beispiel 1 behandelt, wobei man N-Methyl-2-äthyl-2-adanantanacetamid erhält. Wenn man dieses Amid gemäß Stufe 6 von Beispiel 1 behandelt, erhält man

1 0 9 8 1 5Γ/ 2"2 3 4

!Aiii.·># ·' f-F ORIGtWAt INSPECTH)

2 U U 3 3 3 ü

N-IlethyKi-äthyl^-adaman uanäthylamin-hydroct, Lorid,

Beispiel 52 bis

Das Verfahren von Beispiel 51 wird wiederholt, es werden Jedoch die nachstehend angegebenen Adamaritan-Verbindungen und Amine eingesetzt und die entsprechenden Amide bzw. die angegebenen substituierten Amine erhalten:

Adamantan-Verbindung

Verbindung von Beispiel.50

Verbindung von Beispiel 48

Verbindung von Beispiel 49

Verbindung von Beispiel 50

Verbindung von Beispiel 48

Verbindung von Beispiel 49

Amin

Dirne thylamin

Diathylamin

Piperidin

Morpholin

Pyrrolidin

N-Methylpiperazin

substituiertes Amin

^C2^H

CH-CELN

H₂CH₂CH₂

CH

C₂H₅

I^{2 5}

HCH.

:\D

I₇C 2

NCH

Verbirdung von Beispiel 8

Verbindung von Beispiel 3

(OH )(C₂H )Iffl H

CH₂MH 0

1098f57'22

^CH₃

^VC2^H5 H

CIU

ORIGINAL tNSPECTEO

Claims

Pa t e η t a η s ρ r ü c h e

y\j 1-Azacyclopentario|_1,2-aJ adamantane und ihre Derivate der allgemeinen Formel I

(D

in der E ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit bis 6 C-Atomen bedeutet, R₀ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit bis 6 C-Atomen darstellt und X ein Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder Alkeriylx^est mit bis 6 C-Atomen, einen Aralkylrest mit bis 10 C-Atomen, einen Garboxyalkylrest der allgemeinen Formel Ia

-(CHp)_nCCOH (Ia)

in der η eine ganze Zahl von 1 bia 5 darstellt, oder einen Ajiiinoalkylresb der allgemeinen Formel Ib bedeutet

Z¹

R₂

in der m eine ganze Zahl von 2 bis 5 darstellt und die Jieste

1098 I 5/223A

ORIGINAL INSPECTED

R_-1 und Rp gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome oder A." KyI- oder Alkenylreste mit bis 6 C-Atomen bedeuten, wobei einer der Reste R,- und Rp eine gegebenenfalls substituierte Adamantylgruppe sein kann, oder R^. und R~ zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten, 5- his 7-gliedrigen heterocyclischen Rest mit insgesamt höchstens 12 G- und Heteroatomen bilden, welcher Rest auch ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom als zweites Heteroatom aufweisen kann.
2. N-Methyl-i-azacyclopentano [i, 2-aJ adamantan.
3. 1-Azacyclopentano [Ϊ ,2-aJadamantan.
4. N-(Dirnethylaminoäthyl)-1-azacyclopentano[1,2-ajadamantan.
5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II

CH-COCl

(II)

in der R und Rq die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einem Alkylamin der allgemeinen Formel Ha

109815/2234

2Ü4338U

(Ha)

in der R, einen Alkylrest mit bis 6 C-Atomen bedeutet, zu einer "Verbindung der allgemeinen Formel III

CH-CONHR3

(III)

umsetzt, die Verbindung der allgemeinen Formel III zu einem Amin der allgemeinen Formel IV

CH-CH2NHR3

(IV)

reduziert, das Amin der allgemeinen Formel IV mit einem Haiogenierungsmittel zu einer Verbindung der allgemeinen Formel V ■ "

(V)

109815/2234

ÜftlfelNAL INSPECTED

umsetzt, die Verbindung der allgemeinen Formel V durch e zu einer Verbindung der allgemeinen Formel VI

(VI)

diese Verbindung

umsetzt und/durch Erhitzen in eine Verbindung der allgemeinen Formel VII

I R₃

S.

(VII)

überführt und die Verbindung der allgemeinen Formel VII entalkyliert, oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII

(VIII)

1098 15/2234

QBiGtNAl. INSPECTED

in Gegenwart von Säuren mit einem seku'nd&ren oder tertiären Alkohol zu einer Verbindung der allgemeinen Forniel IX

umsetzt und die Verbindung der allgemeinen Formel IX redu- Jj ziert, und die gemäß a) oder b) erhaltene Verbindung (allgemeine Formel I mit Y = H) gegebenenfalls mit einem Alkyl- oder Alkenylhalogenid der allgemeinen Formel Xa

VX (Xa)

in der R₁- einen Alkyl- oder Alkenylrest mit bis 6 C-Atomen bedeutet und X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt, einem Aralkylhalogenid mit bis ΊΟ C-Atomen, einer Halogenalkancarboiisäure der allgemeinen Formel Xb

X(CH₂)_nCOOH (Xb)

in der X die vorstehend angegebene Bedeutung hat und η eine ga:ize Zahl oon Λ bis ¹J ist, einem Halogenalkylamiri der allrgemelnen Formel Xc

1 O y 8 Ί 5 / 2 2 3 4

BAD ORIGINAL

I U 4 3 ■' j ϋ

"* Uc)

in der R^, Rp und m die in AnBpruch 1 angegebene Bedeutung haben, einem Acylierungsmittel mit anschließender Reduktion der Amid-Carbonylgruppe zu einer Methylengruppe, einem Halogenalkylnitril der allgemeinen Formel Xd

X(CH₂)_nCN (Xd)

in der X und η die vorstehend angegebene Bedeutung haben oder einem Halogenalkylestei· der allgemeinen Formel Xe

X(CH₂)_nG00R₆ (Xo)

in der X und η die vorstehend angegebene Bedeutung haben und Rg einen Alkylrest mit bis 18 C-Atomen bedeutet, umsetzt, wobei man im Falle einer Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel Xd bzw. Xe das erhaltene Nitril bzw. den erhaltenen Ester zur freien Saure verseift,
6. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 4 als

Arzneimittel.

1098Ί5/2 2 34

BAD ORtGiNAL