DE1620571A1

DE1620571A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen Pteridinen

Info

Publication number: DE1620571A1
Application number: DE19661620571
Authority: DE
Inventors: Dr Josef Roch
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1966-10-14
Filing date: 1966-10-14
Publication date: 1970-05-14
Also published as: ES345992A1; BE705122A; GB1175907A; NL6713973A; FI47578B; NL129630C; FI47578C; CH493547A; DK125892B; IL28763A; YU31219B; SE337222B; ES345991A1; US3557105A; FR7822M

Description

162$671

Dr. f. ZutnsUln *·η. - Dr. B. Asamann Dr. fc Ko*nigsb*rger - Dipl. Phys. R. Holzbauer

Dr. F. ZumeUin jun. Patentanwalt·

8 München 2, Brfluhaui.traft* 4/IH

N«U8 voilutandlco Anmslcfungsuntertagen

Case 5/339
Dr.Fl/wt

DR. KARl THOMAE GMBH, BIBERACH AH DER RISS

Verfahren zur Herstellung von neuen Pteridinen

Jm Deutschen Bundespatent 1 088 969 wird die Herstellung von in Z-, 4-, 6- und 7-Stellung 4-fach substituierten Pt©ridinen unter Schutz gestellt, wobei einer der Substitu©nten ©iftigrn stie&Stof^- haltigen heterocyclischen Ring, 2 wöitare Substituents gegebenen falls substituierte Aiainogruppen oder stickstoffhaltig© cyclische Ringe bedeuten und der 4. dsr Subetituenten eine erwähnten Bedeutungen besitzt oder Wasserstoff, tUlogeti, einen Alkyl-, Aralkyl- oder Aryl-Rest oder eine freie oder substituierte Hydroxyl- oder Meroapto-ßruppe bedeutet. Didee wirken koronarerweiternd, antipyretisch, anägetisch wnA

wurde nun überraschenderweise festgestellt, daß &ich Verfahren der obigen Patentschrift baw. nach analogen Methoden besonders stark cardiovaskulär wirksame, koronarwirkeame Verbindunger erhalten lassen, wenn WeiWsft* ecr oben erwähnten Substituenten in ganz beetinmte Stellungen ein^S-führt werden. Die vorliegende Erfindung betrifft ds&er Verf«hi-<m zur Herstellung von neuen Ptarldinen der allgemeinen ^orassel.

009820/1822 SAD o_R,_Q,_Nal

in der Ar einen gegebenenfalls durch Halogenatome, Nitro- oder Hydroxylgruppen, niedere Alkyl- oder Alkoxygruppen substituierten Phenylrest, R₁ und JU, die-gleich oder verschieden sein können, gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe oder niedere Alkylreste substituierte Pyrrolidino-, Piperidino- oder Piperazinoreete und einer dieser Reste auch einen gegebenenfalls durch niedere Alkylreste substituierten Morpholinorest, und R- einen durch eine oder mehrere Hydroxylgruppen substituierten niederen Dialkylamino-, Alkyl-cycloalkylamino- oder Alkyl-aralkylamino-Rest bedeuten.

Erfindungsgemäß werden die neuen Verbindungen entweder

a) durch Umsetzung einer Verbindung der Formel

II,

in der Ar und R₂ die eingangs erwähnten Bedeutungen besitzen und Z₁ und Z,, die gMch oder verschieden sein können, Halogenatome oder substituierte Hydroxyl- oder Mercaptogruppen bedeuten, wobei einer dieser Reste bereite die oben für R₁ bzw. R₅ angegebenen Bedeutungen besitzen kenn, mit Verbindungen der Formeln R₁H und R₃H, wobei R_; und R, gleich oder verschieden eein können und die oben erwähnten Bedeutungen besitzen, oder

b) durch Umsetzung einer Verbindung der

in.

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BAD ORIGINAL

in der Ar, R₁ und R-, die angeführten Bedeutungen aufweisen und Z₂ ein Halogenatom oder eine substituierte Hydroxyl-oder Mercaptogruppe "bedeutet, mit einer Verbindung der Formel R2H, in der R« die eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt, erhalten.

Die Verfahren a) und b) werden bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 220⁰C gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels und in Gegenwart eines säur©^laö©nden Mittels durchge- . * führt. ^!Die Wahl der Reaktionetemperatn? hängt von den auszutauschenden Resten Z₁ bis Z, und auefo ^on den verwendeten Aminen der Formeln R₁H bis R,H ab. Sollen Halogenatome ausgetauscht werden, sind im allgemeinen nur mäßig erhöhte Temperaturen erforderlich, während der Austausch von eubstituierten Mercaptogruppen und substituierten Hydroxylgruppen im allgemeinen erst bei höheren Temperaturen vonstatten g@ht, in manchen Fällen ist der Zusatz eines Reaktionsbeschleunigere, vorzugsweise eines Kupfersalzes oder eines Salzes des ©ingesetzten Amins mit einer Säure, oder ein Arbeiten im geschlossenen Gefäß zweckmäßig.

Als Substituenten für die Hydroxyl- oder Mercaptogruppen Z₁ - Z, kommen beispielsweise niedere Alkyl-, Aralkyl,- oder Arylreste in Betracht.

Als Lösungsmittel können beliebige inerte organische Lösungsmittel wie Aceton, Benzol, Dioxan oder Dimethylformamid dienen, als säurebindende Mittel anorganische oder tertiäre organische Basen wie Alkylihydroxyde,,Alkalicarbonate oder Trialkylamine oder aber ein entsprechender Überschuß der eingesetzten Amine R₁H - R,H. Letztere können gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen.

Sollten mittels des Verfahrene a) zwei gleiche Reste R₁ und R, eingeführt werden, so wird pro Mol der Verbindung II mindestens die doppelte molare Menge oder ein Überschuß der Verbindung U₁H « R,H eingesetzt. Sollen'verschiedene Reste R₁ und IU eingeführt werden, so kann die Reaktion stufenweise erfolgen: Sind die Reste Z₁ urtd Z, gleich, bedeuten also beispielsweise beide Reste Halogtaatome, so wird zunächst der Rest Z₁ gegen den Rest R₁ und in einer zweiten Reaktionsstufe., der Rest Z, gegen einen Rest R, *u*ge~

009820/1823

BAD ORIQWAL

tauscht, bedeutet einer dieser austauschbaren Reste ein Halogenatom und der andere eine substituierte Mercapto- oder Hydroxylgruppe, so wird in der Hegel zunächst das Halogenatom ausgeh tauscht.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Poraeln Hund III können nach dem Verfahren des Deutschen Bundespatentes 1 088 969 hergestellt werden: Verbindungen der Formel II lassen sich beispielsweise aus dem entsprechenden 6-Ary1-2,4,7-trichlorpteridin durch Umsetzung mit einem Hydroxyalkylamin erhalten, Verbindungen der Formel III beispielsweise au« einem 2,7-Dichiοr-4-alkyl-mercapto-6-aryl-pteridin durch Umsetzung mit Verbindungen der Formel R₁H und R,H.

Außer den in den nachfolgenden Beispielen genannten Auegangesubstanzen wurden die folgenden neuen, in der Literatur noch nicht beschriebenen Ausgangssubstanzen hergestellt:

4-Äthanolisopropanolamino-7-ohlor-2-(2'-methylmorpholino)-6-phenyl-pteridin, F. 105 - 11O⁰C

T-Ä'thoxy^-diisopropanolamino^-morpholino-ö-phenyl-pteridin, F. 203 - 205⁰C

7-Benzyloxy-4-diisopropanol8jnino-2-morpholino-6-phenyl-pteridin, F. 226 - 227⁰C

4-Diisopropanolamino-2-morpholino-7-phenoxy-6-phenyl-pt·ridin, F. 148 - 150⁰C

7-Xthylthio-4-diisopΓopanolamino-2-morpholino-6-phβnyl-ptβΓidin, F. 202 - 203⁰C

Die neuen Verbindungen besitzen, wie bereite eingangs erwähnt, vor allem eine besonders starke, lang anhaltende koronarerweiternde Wirksamkeit, die diejenige der im Deutschen Bundespatent 1 088 969 beschriebenen Verbindungen beträchtlich übertrifft. Für diese starke Wirkung sind die angegebenen Stellungen der einzelnen Substltuenten sehr wesentlich. Trotz der sehr guten Wirkung ist die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen sehr gering. Die therapeutische Breite ist damit außerordentlich groß und die Verträglichkeit lehr gut.

009820/ 1823 bad

Eine besonders'starke Wirksamkeit weisen die nachstehend angeführten Verbindungen auf:

4-Äthanolisopropanolamino-7-(3'-hydroxypiperidino)-2-pyrrolidino-6-phenyl-pteridin

4-Äthanolisopropanolamino-7-(2'-methylmorpholino)-2-pyrrolidino-6-phenyl-pteridin

4--äthanolisopropanolamino-2-(2'-methylmorpholino)-7-pyrrolidino-6-phenyl-pteridin

4-Äthanolisopropanolamino-2-(2'-methylmorpholino)-7-piperidino-6-phenyl-pteridin

4—Ä thanolisopropanolamino-7-(3'-hydroxypiperidino)-2-(2^f-methylmorpholino)-6-phenyl-ptericl.in

Die nachstehenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung äer Erfindung:

BAD

009820/1822

Beispiel 1

a)7,8 g (0,02 Mol) A-Äthanolisopropanolamino^^-dichlor-e-phenyl-pteridin (P. 196 - 198⁰C; erhalten aua 2,4,7-Triohlor-6-phenyl-pteridin oder 2,7-Dichlor-4-jod-6-phenyl-pteridin durch Umsetzung mit Äthanolisopropanolamin in Dioxan unter Kühlung) oder 8,5 g (0,02 Mol) 4-Äthanolisopropanolamino-7-chlor-2-pyrroiidino-6-phenyl-pteridin (P. 188 - 190⁰C; erhalten aus der oben genannten 2,7-Dichlor-Verbindung durch etwa 1-stündiges Stehen mit Pyrrolidin in Dioxan bei etwa 3O⁰JO) wurden mit 25 al, Pyrrolidin 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt. Die noch heiße dunkelgefärbte Lösung wurde in etwa 500 ml Wasser eingegossen, wobei sich das Reaktionsprodukt als gelber Niederschlag abschied. Nach einigem Stehen wurde abgesaugt, mit Wasser gewä« sehen und getrocknet. Ausbeute 8,8 g (95 i» der Theorie). Zur Reinigung wurde aus 0,1n-Salzsäure mittels 2n-Ammoniak ungefällt, einmal aus Methanol und einmal aus ÄthylenchlQrid-Cyclohexan (1:1) umkristallisiert. Das so erhaltene 4—Xthanolisopropanolamino-2,7-dipyrrolidino-6-phenyl-pteridin schallst bei 198 - 200⁰C.

b)9,2 g (0,02 Mol) 7-Chlor-4-diisopropanolamino-2-morpholino-6-phenyl-pteridin (*. 191 - 195⁰C; Herstellung wie in Beispiel la angegeben) wurden mit 20 ml Pyrrolidin 1 Stunde, lang unter Rückfluß erhitzt. Die Aufarbeitung erfolgte wie in Beispiel 1a beschrieben. Ausbeute 9,1 g (92 % der Theorie). Fach zweimaligem Umkristallisieren aus Methanol-Dioxan (5:1) schmilzt das 4-Diisopropaj^lamino^-aorpholino^-pyrrolidino-e-phenyl-pteridin bei 216 - 218⁰CI.

c)Duroh analoge Umsetzung dee 2,7-Dichlor-4-diiβopΓopanol-aIaino-6-phenyl-pteridins (F. 186 - 187⁰C) mit H-Methyl-piperazin wurde auch das 4-Diisopropanolamino-2,7-di(li-methyl-piperazino)-6-phenyl-pteridin erhalten, P. 130 - 132⁰O. Auebeute 97 * der Theorie.

BAD ORiGiNAL

009820/1823

Beispiel 2

4,2 g (0,01 Mol) 7-Chlor-4-diisopropeiiolamino-2-methylthio-4>phenyl-pteridin (P. 199-^2Ο1°^σ» erhalten aus 4,7-Dichlor-2-methylthio-6-phenyl-pteridin durch Umsetzung mit Diisopropanolamin in Dioxan unter Kühlung) wurden mit 20 ml Pyrrolidin in Gegenwart einer geringen Menge Kupfersulfat 2 Stunden bei etwa 200⁰C im Druckrohr erhitzt. Beim Eingießen der erhaltenen dunkelgefärbten Lösung in etwa 400 ml Wasser schieS sich das Reaktioneprodukt als orangefarbener Niederschlag ab. Es wurde sofort einmal aus 0,1n-Salzsäure mittels 2n-Ammoniak umgefällt. Auebeute 3,0 g (63 i» der Theorie). Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Methanol schmilzt das 4-Dii8opropanolamino-2,7-dipyrrolidino-6-phβnylpteridin bei 220 - 223⁰C

Beispiel 3

a)2,0 g (0,005 Mol) 4-Xthylthio-2_f7-dipyrrolidino-6-phenyl-ptβΓidin (P. 203 - 207⁰C; erhalten aus 4-Xthylthio-2,7-diehlor-6-phenyl-pteridin durchkirzee Erhitzen mit Pyrrolidin unter Rückfluß) wurden mit 20 ml Athanollsopropanolamin in Anwesenheit von Xthanolisopropanolaminhydroohlorid etwa 8 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Anschließend' wurde das überschüssige AnIn i» Vakuum weitgehend abdeetllliert und der verbleibende Rückstand ; in etwa 200 ml. Wasser aufgenommen, wobei eich das 4-Xthanolisopropanolaminö-2,7-dipyrrolidino-6-phenyl-pteridin abschied. Zur Reinigung wurde einmal aus O,1n-Salzsäure mittels 2n- . Ammoniak umgefällt, einmal aus Methanol und einmal aus Xthylenchlorid-Cyclohexan (1 : 1) umkristallieiert. Ausbeute 0_t9 g (39 i» der Theorie). Die Verbindung ist mit der in Beiepiel 1a erhaltenen identisch. .

b)Das 4-Äthanolisopropanolamino-2 ^-dipyrrolidino-ö-phenyl-pteridin (F. 198 - 200⁰C) wurde, ganz arralog der.unter.a) beschriebenen Umsetzung der 4-Xthylthio-Verbindung, auch durch Erhitzen des 2,7-Dipyrrolidino-4-phenyithio-6-phenyl-pteridins (P.225 227⁰C) und des 4~Benzylthio-2_t7-dipyrrolidino-6-pheny!-pteridine mit Xthanolisopropanolamin unter Rückfluß erhalten. Die

009820/1822 _BAD

Ausbeute betrug etwa 45 $ der Theorie.

Beispiel 4

5,1 g (0,01 Mol) 4-A^hanolisopropanolamino~2,7-diphe:-ioxy-6-phenyl-pteridin (erhalten aus dem 4~Äthanolisopropanolamino~2,7-dichlor-6-phenyl-pteridin durch Erhitzen mit Natriumphenolat in Phenol) wurden mit 50 ml Pyrrolidin in Gegenwart von 1 g Pyrrol·!-·· din-hydrochlorid etwa 12 Stunden bei 120⁰C im Druckrohr erhitzt. Nach Einengen der ReaktionslÖsung auf etwa die Hälfte wurde sie in etwa 300 ml Y/asser eingegossen, wobei sich nach kurzer Zeit das Reaktionsproduk-t als amorpher gelber Niederschlag abschied. Er wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 80 ^cß> der Theorie.. Zur Reinigung wurde einmal aus 0,1n-Salzsäure mittels 2n-Ammoniak umgefällt, zweimal aus Methanol und einmal aus A'thylenchlorid-Cyclohexan (1 : 1) umkristallisiert. Das go erhaltene 4-lthanolispropanol-amino-2,7-dipyrrolidino-6-phenyipteridin schmilzt bei 196 - 199°0.

Beispiel 5

4»8 g (0,01 Mol) 4-Diisopropanolamino-2-methylthio-7-phenoxy-6-phenyl-pteridin (P* -192 - 193⁰O) oder 5,2 g (0,01 Mol) 4-Diisopropanolamino-2,7-diphenoxy-6-phenyl-pteridin (3?. 70 - 100⁰C; Herstellung beider Ausgangssubstanzen aus dem 7-Chlor-4-diisopropanolamino-2-methylthio-6-phenyl-pteridin bzw. deir. 2,7-Dichlor-4-diisopropanolamino-6-phenyl-pteridin durch Erhitzen mit Natriumphenolat in Phenol) wurden mit 30 g 3-Hydroxypipericlzn in Anwesenheit von 3-Hydroxypiperidin-hydrochlorid etwa 12 Stunden auf 120 - 13O⁰C erhitzt. Nach Abdestillieren des überschüssigen Amins im Vakuum und Aufnehmen des erhaltenen Rückstandes in etwa 400 ml Wasser schied sich das 4-Diisopropanolamino-2,7-da(3'-hydroxypiperidino)-6-phenyl-pteridin als gelber amorpher Niederschlag ab. Ausbeute 3,5 bzw. 4,1 g (65 - 76 fo der Theorie) Naoh einmaligem Umfallen aus O,1n-Salzsäure mittels 2n-Aaraioni»k und zweimaligem Umkristallisieren aus Methanol-Wasser (1:1) schmilzt die Substanz bei 212 - 218⁰C.

0 0 9 8 2 0/1822 ^{ßAD 0RiGINAL}

Beispiel 6

5»3 g (0,01 Mol) 4-Dii8opropanolamino-2-lnorpholino-7-phelιylthio-6-phenyl-pteridin (P. 202 - 203⁰C) oder 5,5 g (0_f0t MoI) 7-Beneylthio^-diisopropanolamino^-morpholino-ö-phenyl-pteridin (ϊ·198-199⁰C; Herstellung heider Ausgangseubetanzen aus de« 7-Chlor-4-dii8opropanolamino-2-morpholino-6-phenyl-pteridin duroh Srhitsen mit Natriumthiophenolat bzw. JTatriumbenzylmeroaptid in Thiophtnol bzw. Benzylmercaptan und Dioxan) wurden mit 15 g 3-Hydroxypiperidin in Gegenwart von Kupfereulfat etwa 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Beim Aufnehmen des Reaktionegemiichee in etwa 400 ml Wasser schied sich das 4-Diisopropanolamino-7-(3^f-hydroxypiperidino)-2-morpholino-6-phenyl-pteridin als gelber Niederschlag ab. Ausbeute jeweils 3,0 g (etwa 60 i» der Theorie). Zur Reinigung wurde die Substanz einmal aus O,1n-Salzsäure mittels 2n-Aamoniak umgefällt, einmal aus Methanol-Wasser (2:1) und einmal aus Benzol umkristallisiert. Die so erhaltene Verbindung schmilzt bei 189 - 192⁰C. ' · . j

In der folgenden Tabelle sind eine Anzahl weiterer Verbindungen der allgemeinen Formel I aufgeführt. Sie wurden analog den oben ^: ausführlich beschriebenen Beispielen hergestelltι ,

009820/1822 bad

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009820/1822 VO

BAD ORIGINAL

8AD ORIGINAL

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur pharmazeutischen Anwendung in die üblichen pharmaz.eutisc.hen Präparate eingearbeitet werden. Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Herstellung solcher pharmazeutischer Anwendungsformen, die Einzeldosis beträgt für Erwachsene 5 bis 200 mg, vorzugsweise 10 bis 100 mg.

Beispiel 7

Ampullen mit 10 mg ^Äthanolisopropanolamino-^T-dipyrrolidino-6-phenyl-pteridin pro 2 ml

Zusammensetzung:

1 Ampulle enthält:

4-Ä'thanolisopropanolamino-2,7-dipyrrolidino-6-phenyl-pteridin ' . ΊΟ,Ο mg

Weinsäure· 4,0 mg

Polyäthylenglykol 600 100,0 mg

Dest.Wasser ad 2,0 ml

Herstellungsverfahren:

Polyäthylenglykol wird mit derselben Menge Wasser gemischt, auf 80 C erwärmt und darin Weinsäure sowie 4-A'thanolisopropanolamino-2,7-dipyrrolidino-6-phenyl-pteridin-Substanz gelöst. Die Löt-unf; wird auf Raumtemperatur abgekühlt, mit dest. Wasser auf da- gegebene Volumen· aufgefüllt und steril filtriert.

Abfüllung: in weiße Ampullen zu 2 ml Sterilisation: 20 Minuten bei 120⁰C.

Beispiel 8

Dragees mit 30 mg 4-A^BnOIiSOPrOPaJCIoIaJnJnO-S,7-dipyrrolidino-6-phenyl-pteridin

1 Drageekern enthält:

4-A'thanolisopropanolamino-2,7-dipyrrolidino-. 6-phenyl-pteridin ?0,0 mg

Milchzucker 30,0 uip;

Kartoffelstärke 16,¹^ mg

009820/1822 ^{ßAD 0RiG}'NAL

Polyvinylpyrrolidon 3,0 mg

Magnesiumstearat 0,5 mg

80,0 mg

Herstellungsverfahren;

Die Mischung der Wirksubstanz mit Milchzucker und Kartoffelstärke wird mit einer 25 folgen Lösung des Polyvinylpyrrolidons in Äthanol befeuchtet, durch ein Sieb mit der Maschenweite 1,5 mm geschlagen und bei 45⁰C getrocknet. Das,getrocknete Granulat wird nochmals durch ein Sieb der Maschenweite 1 mm" gerieben und mit Magnesiumstearat gemischt. Aus der Mischung werden Drageekerne gepreßt.

Kerngewicht: 80 mg

Stempel: 6 mm, gewölbt

Die so hergestellten Drageekerne werden nach bekannten Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. D.ie fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.

Drageegewicht: 150 mg.

Beispiel 9 Dragees mit 30 mg 4-Diisopropanolamino-2-morpholino-7~pyrrolidino-

6-phenyl-pteridin

1 Drageekern enthält:

4-Diisopropanolamino-2-morpholino-7-pyrrolidino-6-phenyl-pteridin Milchzucker

Kartoffelstärke

Polyvinylpyrrolidon

Magnesiumstearat

30,0	mg
30,0	mg
16,5	mg
3,0	mg
0,5	mg

80,0 mg

Herstellungsverfahren:
Analog Beiapiel 8

©AD

009820/1822

-H-

Beispiel 10

Tabletten mit 60 mg 4-Äthanolisopropanolamino-2.7-dipyrrolidino~ 6-phenyl-pteridin

1 Tablette enthält:

" ^Athanolisopropanolamino^^-dipyrroli-

dino-6-phenyl-pteridin 60,0 mg

Milchzucker 30,0 mg

Kartoffelstärke 23,0 mg

Polyvinylpyrrolidon 6,Φ mg

Magnesiumstearat 1,0 mg

120,0 mg

Herstellungsverfahren;

Die intensive Mischung der Wirksubstanz mit Milchzucker und Kartoffelstärke wird mit einer 25 $igen Lösung des Polyvinylpyrrolidone in Äthanol durch ein Sieb der Maschenweite 1 mm geschlagen. Das Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu Tabletten verpreßt.

Tablettengewicht: 120 mg

Stempel: 7mm flach mit Teilkerbe

Beispiel 11

G-elatine-Ste-ckkapseln mit 50 mg 4-Äthanolisopropanolamino-2_t7-dipyrrolidino-6-phen.vl-pteridin

1 Kapsel enthält:

4-Äthanolisopropanolamino-2,7-dipyrrolidino-6-phenyl-pteridin 50,0 ve-

Milchzucker " 6C,0 ia*

!Talkum . ^N 10,0 m/r

120,0 m;

•Herstellungsverfahren:

Die WlrKsubatana wird mit Milchzuoker und Talkum intensiv ge-' BAD ORIGINAL

009820/T822

mischt und in Gelatine-Steckkapseln geeigneter Größe abgefüllt. Kapselinhalt: 120 mg

Beispiel 12

Tropfen mit. 20 mg 4-Äthanolisopropanolamino-2,7^-dipyrΓolidino-6- ' phenyl-pteridin pro 1 ml

Zug aminen rs e tzvuir. '·

1 ml Tropflösung enthält:

4-Äthanolisopropanolainino-2,7-dipyrrolidino-

6-phenyl-pteridin ,20,0 mg

Weinsäure 5,0 mg

Rohrzucker 300,0 mg

Sorbinsäure ■ 1,0 mg

Aroma . '. ' 40,0 mg

Äthanol 0,2 ml

Polyäthylenglykol 600 · 0,2 ml

Entmineralisiertes Wasser ' ad 1,0 ml

Herstellungsverfahren;

Die Sorbinsäure wird in Äthanol gelöst und die gleiche Menge Y/as-' ser zugesetzt. Darin werden die Wirksübstanz und die Weinsäure
unter Rühren gelöst (Lösung 1).

Der Zucker wird im restlichen Wasser gelöst (Lösung 2). .Lösung 2, das Polyäthylenglykol und das Aroma werden der Lösung 1 unter
Rühren zugefügii. Man filtriert durch ein geeignetes Filter.

1 ml Tropflösung enthält 20 mg
'4—Äthanolisopropanolamino^tT-dipyrrolidino-S-phenyl-pteridin

Beispiel 13

Huppositorien mit 100 mg 4-Äthanolisopropanolamino-2«^7-diρyrrolidino-6-phenyl-pterldin

Zusammensetzung t

1 Zäpfchen enthält:

4-Äthanolisopropanolaminό-2,7-dipyrΓolidino- -qq «
6-phenyl-pteridin i6Oo!o _mg

Zäpfchenmasse (z.B.Witeneol W 45) 1700,0'

009820/1822 SAD ORIGINAL

Herstellungsverfahren:

Die feinpulverisierte Wirksubstanz wird in die geschmolzene und auf 4O⁰C abgekühlte Zäpfchenmasse unter Zuhilfenahme eines Eintauchhomogenisators eingerührt. Die Masse wird bei ca. 35⁰C in leicht vorgekühlte Formen ausgegossen.
Zäpfchengewicht: 1,7g

SAD

009820/1822

Claims

Patentansprüche

1*)Verfahren zur Herstellung von neuen Pteridinen der allgemeinen Formel

in der Ar einen gegebenenfalls durch Halogenatome, Nitro- öder Hydroxylgruppen, niedere Alkyl- oder Alkoxygruppen substituierten Phenylrest, R^ und IU, die gleich oder verschieden sein können, gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe oder niedere Alkylreste, substituierte Pyrrolidino-, Piperidino- oder Piperazinoreste und einer dieser Reste auch einen gegebenenfalls durch niedere Alkylreste substituierten Morpholinerest und Rg einen durch eine oder mehrere Hydroxylgruppen substituierten niederen Dialkylamino-, Alkyl-cycloalkylaminö- oder Älkyl-aralkylamino-Rest bedeuten» dadurch gekennzeichnet, daß bei Temperaturen zwischen Raumtempera· tür und 22O⁰G "

a) eine Verbindung der Formel

II,

in der Ar und Rp die angeführten Bedeutungen besitzen und Z-Z~, die gleich oder verschieden sein.können, Halogenatoaie oier substituierte Hydroxyl- oder Mercaptogruppen bedeuten» wobei einer dieser Reste bereits die oben für R- bzw. R* angegebenen .Bedeutungen besitzen kann, mit Verbindungen der formein H,H und -RJi, wobei R«und Rg gleich oder verschieden sein können und die oben erwähnten Bedeutungen besitzen» oder

BAD ORiGiNAL

b) eine Verbindung der Formel

HI,

in der Ar, R^ ^ und .H, die angeführten Bedeutungen besitzen und Z_? ein Ii:.-.iogenatc2! oder eine substituierte Hydroxyl— oder Mercaptogruppe bedeutet, mit einer Verbindung der Formel H₀H, wobei Hp die oben erwähnten Bedeutungen besitzt, umgesetzt wird.

2.)Verfahren nach.Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dai3 die Um-

. Setzung gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mit-• tels erfolgt. ,, . .

3.)Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß ein Überschuß der Amine R-,H bis H^H als säurebindendes Mittel verwendet wird.

4.)Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung gegebenenfalls in Anwesenheit eines inerten !Lösungsmittels durchgeführt wird.

5.)Verfahren nach*Anspruch 4_f dadurch gekennzeichnet, daß al3 Lösungsmittel ein Überschuß der Amine R^H bis R,H verwendet wird." . ■ _:!':-'■:-.: ■%:-: ^;., ;-/. - _ ..:, ..-,■.-'---, ;' . · : ■

6.)Verfahren nach Anspruch 1, 2 und 4, dadurch gekennzea-cirjcie-c, daß die. Umsetzung, gegebenenfalls, in 3egeiiwar| eines.-Heaktionsbeschleunigers durchgeführt wird*

7«)Verfahren nach Anspruch~Λι,- 2, - 4 und ,5, .dadurch, geteennaeiebnet, daß die Reaktion gegebenenfalls in elftem- geschlossenen ~u© durchgeführt wird.

*8.)Verfahren nach Anspruch lavaMuröh-gekennzeichnet-, daß Austausch der Substituenten, Z₁, und. 2W gegen die Substituentöft

^: ■:.- . . 009820/1822 ,. bad original

R₁ und R, stufenweise erfolgt. 9.)Verbindungen der allgemeinen Formel

I,

in der Ar einen gegebenenfalls durch Halogenatome, Nitro- ; oder Hydroxylgruppen, niedere Alkyl- oder Alkoxygruppen substituierten Phenylrest, R₁ und R», die gleich oder verechie-' den sein können, gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe oder niedere Alkylreste, substituierte Pyrrolidino-, Piperidino- oder Piperazinoreste und einer dieser Reste auch einen gegebe**· nenfalls durch niedere Alkylreste substituierten Morpholinorest und R₂ einen durch eine oder mehrere Hydroxylgruppen aubrtituierten niederen Dialkylamino-, Alkyl-cycloalkylamino- oder Alkylaralkylamino-Reet bedeuten.

:Λ 0.)4-Xthanolia3propanolamlno-7-(3'-hydroxypiperidino)-2-pyrrolidino-6-phenyl-pteridin \

11. )4-Xthanolieopropanolamino-7-(2' -methylmorpholino)-2-pyrroli- '■ dino-6-phenyl-pteridin ' .;

12.)4-Xthanoli8opropanolamino-2-(2·-methylmorpholino)-7-pyrrolidino-6-phenyl-pteridln

13.)4-Diieopropanolamino-2-(2 *-methylmorpholino)-7-pyrrolidino-6-phenyl-pteridin

14.)4-Xthanoli8opropanolamino-2,T-dipyrrolidino-e-phenyl-pteridin

15. )4-Xthanoli8opropanolamino-2-(2'-methylmorpholino)-7-piperidino-6-phenyl-pteridin

;16.)4-Xthanolisopropanolamino-7-(3'-hydroxypiperidino)-2-(2·-aethyl-morpholino)-6-phenyl-pterdin

009820/1822 bad

17.)4-DiiGopropanolamino-2-(2^f-methylmorpholino)-7-piperidino-6-phenyl-pteridin

18.)^--Diisopropanolamino-?-(3'-hydroxypiperidino)-2-(2'-methylmorpholino)-6-phenyl-pteridin

19.)4-(2',3'-Mhydroxypropyl-methylamino)-2-(2'-methylmorpholino)· T-pyrrolidino-e-phenyl-pteridin.

Original 009820/1822