DE2064905A1

DE2064905A1 -

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Publication number: DE2064905A1
Application number: DE19702064905
Authority: DE
Priority date: 1969-09-02
Filing date: 1970-09-01
Publication date: 1972-01-13
Also published as: FR2070073B1; DE2064904A1; GB1328696A; US3624126A; DE2043380A1; JPS5017988B1; DE2064906A1; CH532574A; FR2070073A1; CH531476A; CA974517A; DE2064909A1

Description

" Adamantane und Verfahren zu ihrer Herstellung "

Priorität: 2, September 1969, V.St.A., Nr. 854 724

Gegenstand der Erfindung sind Adamantane der allgemeinen Formel I

(D

in der R ein Wasserstoffatom, ein Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 6 C-Atomen oder eine Phenylgruppe und ß-, und Rp ^β^^η Wasserstoff atom oder sinen Alkylrest mit 1 Ms 6 C-Atomen bedeutet·

Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I setzt

oder phenylman ein aus dem entsprechenden, gegebenenfalls alkyl-, alkoxy- /

substituierten !-Hydroxyadamantan herstellbares, gegebenen-

oder phenylfalls alkyl-/ alkoxy- /substituiertes Adaraanty!keton der all-

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i ins?ecTEo ν

·*·^;·^: 2064S05

gemeinen Formel II

(H)

in der R die vorstehend angegebene Bedeutung hat» in einem inerten Lösungsmittel, wie 1,.2-Dimethoxyäthan,- mit einem Tri alkyl-phosphonacetats wie Triäthylphosphonacetat, und Fatrlumhydrid zu einem Allylester der entsprechenden Δ , Oi-Adamantanessigsäure der allgemeinen Formel III

(in)

um, in der R und R-j_ die oben angegebene Bedeutung haben' und s den Wert 0 hat oder eine ganze Zahl mit Werten von 1 bis 3 ist_o Wenn der Rest R₁ in der allgemeinen Formel III ein Alkylrest-mit 1 bis 6 C-Atomen ist,, führt die Umsetzung der Verbindung-·ler allgemeinen Formel II mit einem alkylsubstltuierten Trialkyl-. ■ . pbosphonaeetat in einem inerten Lösungsmittels, wie 1 _&2~Mmeth- oxyäthan," Dimethylformamid oder Benzol, ■ in Gegenwart einer Base, wie latriumhydrid oder Kalium-t8rt_e-butjlat_r zum entsprechenden. Allylester einer alkylsubstituierten Δ"» ^*- Adamant an essigsäur e„ Durch Erhitzen einer -Verbindung der allgemeinen Formel III mit alkoholischer Natron- oder Kalilauge erhält' man- eine 2\*~» ⁰^-Adamant axt ess ig säur® der allgemeinen Formel I? . ; ..' '

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/COOH

(IV)

in der E und R-^ die oben angegebene Bedeutung haben. Die katalytische Reduktion der Säure der allgemeinen Formel IV unter Verwendii:\: von Platin oder Palladium als Katalysatoren ergibt eine Säure der allgemeinen Formel V

CHCOOH

(V)

Die Säure der allgemeinen Formel V wird durch Behandeln mit Thionyl- oder Oxalylchlorid in einem Lösungsmittel, wie' Benzol oder Chloroform, in ^G^ⁿ Säurechlorid der allgemeinen Formel VI

CH-COCl

(VI)

überführt. Die Verbindung der allgemeinen Formel VI wird mit einem Alkylamin der allgemeinen Formel VII

R₂NH₂ (VII)

in'der R₂ einen Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen bedeutet, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII

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BAD ORtGfNAL

2064S05

CH-CONHR,

(VIII)

umgesetzt. Die Verbindung der allgemeinen Formel VIII wird zu einem Amin der allgemeinen Formel IX

.CH-CH₂KHR₂

(IX)

reduziert. Das Amin der allgemeinen Formel IX wird mit einem Halogenierungsmittel zu einer Verbindung der allgemeinen Formel X

CH-CH₀NR_n

<- I d

Cl

umgesetzt. Die Verbindung der allgemeinen Formel X wird durch Photolyse in eine erfindungsgemässe Verbindung der allgemeinen Formel I

?1

CHCH₂IIHR₂

Cl

(I)

umgewaiide] t,

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BAD

■ ■ ' ■ \ ■"■ ^; " '.'" " ."■■" " ' ' ■■'■ "■■ " ' I I ' ¹I ΡΙΙΗΙΙΐρΐΙ Il W

. 2064S05

Die Reduktion des Aniids der allgemeinen Formel VIII zum Amin der allgemeinen Formel IX kann im Verfahren der Erfindung mit Hilfe von Lithiumaluminiumhydrid in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, durchgeführt werden. Zur Behandlung des Amins der allgemeinen Formel IX kann erfindungsgemäss als HaIogenierungsmittel N-Chlorsuccinimid in einem inerten Lösungsmittel, wie Diäthyläther, oder verdünnte Natriumhypochloritlösung verwendet werden. Die Photolyse des dabei erhaltenen N-Chlor-N-alkyl-2-adamantanäthylamins der allgemeinen Formel X, die während 30 Minuten bis 3 Stunden bei Temperaturen von O bis 20 C in ^ Schwefelsäure oder einem Gemisch aus Schwefelsäure und Essigsäure unter Verwendung einer Quecksilberdampflampe durchgeführt werden kann, ergibt, wie erwähnt, das l~Chlor-N-alkyl-2-adamantanäthylamin der allgemeinen Formel I.

Die Verbindungen der Erfindung sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von 1-Azacyclopentano/i,2-a/adamantanen der allgemeinen Formel XI

(XI)

in der R und R₁ die oben angegebene Bedeutung haben und A ein Wasserstoff atom", einen Alkyl- oder Alkenylrest mit bis 6 C-Atomen, einen Aralkylrest mit bis 10 C-Atomen, einen Garboxyalkylrest der allgemeinen Formel XII

-(CH₂)_nCOOH (XII)

109883/1809 _{BA0 0RIGINA}L

in der η eine ganze Zahl von 1 bis 5 darstellt, oder einen Aminoalkylrest der allgemeinen Formel XIII

bedeutet, in der m eine ganze Zahl von 2 bis 5 darstellt und die Reste IU und R^ gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatorae oder Alkyl- oder Alkenylreste mit bis 6 C-Atomen bedeuten, wobei einer der Reste R^ und R, eine gegebenenfalls substituierte Adamantylgruppe sein kann, oder R^ und R. zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten, 5- bis 7gli^e(lrigen heterocyclischen Rest mit insgesamt höchstens 12 C- und Heteroatomen bilden und dieser heterocyclische Rest als zweites Heteroatom ein Sauerstoff-, Schwefeloder Stickstoffatom enthalten kann. Die genannten 1-AzacyclopentanoZi»2-a7adamantane besitzen antivirale und entzündungshemmende Eigenschaften. Sie können als cardiovascular und als entzündungshemmende Mittel, zur Verhütung und Hemmung der Granulom-Gewebebildung bei Warmblütern und zur Linderung der durch Gelenkschwellung verursachten Druekerapfindlichkeit, Schmerzen und Steifheit bei Säugetieren und Menschen, z.B. bei primär chronischem Gelenkrheumatismus, verwendet werden.

Die als Arzneistoffe dienenden l-'Azacyelopentano/l, 2-a_7adamantane können aus den erfindungsgemäss^n Verbindungen der allgemeinen Formel I

109883/1 «09 β» ««««ι.

(D

hergestellt werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden durch Erhitzen in l-Azacyclopentano/l^-a/adamantane der allgemeinen Formel XIV

1 I M

R₂

überführt. Die Verbindungen der allgemeinen Formel XIV werden entalkyliert, wobei Verbindungen der allgemeinen Formel XV

(XV)

erhalten werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel XV werden gegebenenfalls in Verbindungen der allgemeinen Formel XI umgewandelt, in der die Reste R, R₁ und A die oben angegebene Bedeutung haben. Hierzu wird eine Verbindung der allgemeinen Formel XV mit einsni Alkyl- oder Alkenylhalogenid der allgemeinen Formel XVI

R₅X (XVI)

in der R₅ einen All'yl- oder Alkenylrest mit bis 6 C-Atomen bedeutet und X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt, einem Aralkylhalogenid mit bis 10 C-Atomen, einer Halogenalkancar-

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bonsäure der allgemeinen. Formel XVII

X(CH₂)_nC0OH (XVII)

in der X und η die oben angegebene Bedeutung haben, einem HaIogenalkylamin der allgemeinen Formel XVIII

■ · /^R3 .

X-(CH₂)_m-N_x (XVIII)

^R4
in der R,, R. und m die oben angegebene Bedeutung haben, einem Acylierungsmittel mit anschl.iessender Reduktion der Amidcarboriylgruppe zu einer Methylengruppe, einem Halogenalkylnitril der allgemeinen Formel XIX

X'(CH₂)_nCN " (XIX)

in der X und η die oben angegebene Bedeutung haben, oder einem Halogenalkancarbonsaureester. der allgemeinen Formel XX

X(CHg)_nCOOR₆ (XX)

in der X und η die oben angegebene Bedeutung haben und Rg einen Alkylrest mit 1 bis 18 C-Atomen bedeutet, umgesetzt, wobei im Falle einer Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel XIX bzw, XX das erhaltene Nitril bzw, der erhaltene Ester zur freien Säure verseift wird.

Die Beispiele erläutern die Erfindung*

-Beispiel 1

Stufe 1: 2-Adamantanon (Zwischenprodukt) ■

Ein Gemisch aus 100 ml konzentrierter Schwefelsäure und 24,6 g (0,16 Mol; 1-Hydroxyadamantan wird 4 1/2 Stunden unter Rühren auf dem Dampfbad erhitzt. Anschiiessend wird die erhaltene dun-

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-* 9 —

kelrote Lösung auf Eisstückchen gegossen, und das Geraisch wird mit 300 ml ,Diäthy lather extrahiert. Danach wäscht man die Ätherschicht bis zur neutralen Reaktion und trocknet sie über Magnesiumsulfat. Fach dem Abdampfen des Äthers erhält man 15 g (62 ^) 2-Adamantanon in Form einer weissen festen Substanz. Diese Substanz wird durch Wasserdampfdestillation und anschliessende Umkristallisation aus Cyclohexan weiter gereinigt;

Pp. = 260 bis 265°C, Λ J^¹ = ¹^ ⁰^"¹ (C=O); S CDCl₃ = 7,3 bis 8,6 (Adamantyl-Protonen).

Stufe 2: Δ , ίΥ-Adamantanessigsäureäthylester v^J-schenprodukt) Eine gut gerührte Suspension von 2,8 g in 25 ml wasserfreiem 1,2-Dimethoxyäthan dispergiertem Natriumhydrid wird während 1 Stunde tropfenweise bei 20⁰C mit 13,45 g (0,06 Mol) Triäthylphosphonacetat versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. In die erhaltene gelbe Losung wird eine Lösung von 9 g (0,06 Mol) 2-Adamantanon in 75 ml wasserfreiem 1,2-Dimethoxyäthan mit einer solchen Geschwindigkeit eingetragen, dass die Temperatur bei 28 bis 3"0⁰C gehalten wird. Anschliessend wird das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und danach konzentriert, mit 100 ml Wasser verdünnt und schliesslich dreimal mit jeweils 300 ml Äther extrahiert. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wird der Äther bei vex'-mindertem Druck abgetre-ant. Man erhält 10,3 g (77 &) Δ²f⁰^-Adamantaneasigsäureäthylester in Form eines dickflüssigen Öls; λ-max ⁼ 5*83 ^- (C=O); 6,08^ (konjugierte C=C-Do.ppelWindungen). Das Rohprodukt wird als solches in der nächsten Stufe eingesetzt.

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■■'"■'. 20-64505- - ίο - . .

Stufe 3: A , CX - Adamantane ssigsäure (Zwischenprodukt) ^:

Λ 2

Eine Lösung von 10,3 g des in Stufe 2 erhaltenen £-± , Of-Adamantanessigsäureäthylesters in 250 ml Äthanol wird mit 150 ml 25prozentiger wässriger Kalilauge versetzt, und das erhaltene Gemisch wird 4 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt, Anschliessend wird das Gemisch bei vermindertem Druck konzentriert', mit ·" Wasser verdünnt und zur Abtrennung der unlöslichen Verunreinigungen mit 200 ml Chloroform extrahiert. Die basisch reagierende Lösung wird dann abgekühlt, mit 5 η Salzsäure angesäuert, und die sich abscheidende feste Substanz wird mit Chloroform ( 3 x 250 ml) extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 6,8 g (79 $) Δ » iV-Adamantanessigsäure in Form eines bräunlich-weissen Pulvers. Dieses Pulver wird aus verdünntem Aceton umkristallisiert, wobei gelbliche Nadeln erhalten werden; Pp. = 136 bis 138⁰C, λϋ^⁰¹ = 3,70 bis 4,00,'5t90 und 6,1 ^.

Stufe 4; 2-Adamantanessigsäure (Zwischenprodukt) Eine Lösung von 10 g (0,05 Mol) /\ , O(-Adamantanessig3äure in wässrig-alkoholischer Kalilauge wird in einer Niederdruck-Hydriervorrichtung nach Parr über 1 g 5 ^cß> Palladium enthaltender Holzkohle hydriert. Dex" Katalysator wird dann abfiltriert und das Piltrat abgekühlt und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, Anschliessend. wird das Äthanol bei vermindertem Druck abgetrennt und das erhaltene Produkt mit Chloroform extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 9,5 g (94 $) einer weissert festen Substanz vom Fp. 118 bis 120 C. Nach Uralcristallisation aus Pentan erhält man weisse Kristalle vom

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Pp. 118 bis 12Ö°C; Λ JJ^⁰¹ = 3,70 Ms 4,OO^u, 5,92 (C=O), keine Bande bei 6,1 ii.

Stufe 5; Ii-Methy 1-P-adamantanacetamid (Zwischenprodukt) Eine Lösung von 8,9 g (0,046 Mol) Adamantanessigsäure in 50 ml kaltem SOCL·, wird 1 Stunde unter Rückfluss gekocht. Anschliessend wird das SOGIp "bei vermindertem Druck abgetrennt. Man erhält 9,4 g (97 $) des Säurechlorids in Form eines gelben Öls; = 5,5/(C=O).

In 10 ml 40prozentiges wässriges Monomethylamin werden 9,4 g (0,044 Mol) des vorgenannten Säurechlorids in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran tropfenweise eingetragen. Das erhaltene Gemisch wird 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt, mit 100 ml Wasser versetzt, bei vermindertem Druck von Tetrahydrofuran befreit und schliesslich mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit 1 η Salzsäure und anschliessend mit Wasser gewaschen, danach über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 7,9 g (86 $>) einer weissen festen Substanz vom Pp. 142 bis 149 C Nach Umkristallisation aus Acetonitril erhält man weisse Nadeln vom Pp. 147 Ms 150⁰C; Λ ΐ^ί⁰¹ - 6-05 u (C=O); T CDCl,, = 7,7 (NCH₃).

Stufe 6: N-Kethyl~2-adamantanäthylarain-hydrochlorid (Zwischenprodukt)

Eine gekühlte Suspension von 3 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird tropfenweise mit 7,4 g (0,036 Mol) li-Methyl-2-adamaiitanacetamid in 100 ml wasserfrsiem Tetrahydrofuran versetzt. Das erhaltene Gemisch wird unter Rühren und unter Rückfluss über Nacht gekocht. Anschliessend wird das Ge-

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misch mit Hilfe eines Trockeneisbades abgekühlt und zur Zersetzung des überschüssigen Lithiumaluminiumhydrids vorsichtig mit Wasser versetzt. Danach wird lOprozentige Natronlauge zugesetzt", bis der gebildete Niederschlag eine körnige Form annimmt. Der Niederschlag wird dann abfiltriert und das Tetrahydrofuran bei¹ vermindertem Druck abgedampft. Der dabei erhaltene Eückstand" wird mit Chloroform extrahiert, mit V/asser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 6,5 g (94.?O eines Öls. Es wird dann das Hydrochlorid hergestellt und aus Acetonitril umkristailisiert; Pp. -= über 27O°C; JL ü^⁰¹ = 3,7 bis 4,2 u (-NH⁺); keine C=0-Gruppe.

Stufe 7: N-Chlor-N-methyl-2-adamantanäthyiamin-hydrochlorid (Zwischenprodukt)

Eine Lösung von 15 g (0,077 Mol) N-Methyl-2-adamantanäthylaminhydrochlorid in 200 ml Methylenchlorid wird 2 Stunden lang kräftig mit 200 ml 5prozentigem wässrigem Natriumhypochlorit gerührt. Die wässrige Schicht wird dann abgetrennt,' es werden 200 ml frisches 5Prozentiges Natriumhypochlorit zugesetzt, und das 2-Phasen-System wird über Nacht gerührt. Die Methylenchlorid-Schicht wird gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 15-, 7 g (90 ft) N-ChIor-N-methyl-2-adamantanäthylamin in Form eines öls. Die IR-Analyse zeigt keine ausgeprägte Bande bei 3,0ji (-NH).

Stufe 8: l-Chlor-N-methyl-2-adamantanäthylamin-hydrochlorid (erfindungsgemäss)

Eine Lösung von 15,7 g des in Stufe 7 hergestellten N-Chloramins in 192 ml einer Säurelösung (16,7 ml 95- bis 98prozentige Schwefelsäure, 4,3 ml Wasser und 171 ml Essigsäure) wird in eine

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durch zirkulierendes Wasser gekühlte Photolysezelle eingefüllt. Nachdem die Lösung 1 Stunde lang der Lichtquelle ausgesetzt war, ergibt die Prüfung mit Kaliumjodidlösung ein negatives Ergebnis. Nach dem Abkühlen wird die Lösung mit lOprozentiger Natronlauge alkalisch gemacht, mit Chloroform extrahiert, mit V/asser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 14 g des" Produkts in Form eines gelben Öls;
Pi_max (Film) = 3,0 jx (-NH).

Beispiele 2 bis 7

Das Verfahren von Beispiel 1 wird bis zur Stufe 8 wiederholt, M als Ausgangsmaterialien werden jedoch alkyl-, alkoxy- oder
phenylsubstituierte Adamantylketone der allgemeinen Formel Ha eingesetzt.. In der Stufe 8 werden entsprechende substituierte
Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten.
Verbindung der allgemeinen Formel IIa

Rc

(Ha)

Rc H-

■ . ^C3^H7-H-

CH₅O-

H-H-

Beispiel	Ra	Rb
2	CH₅-	H-
3	H-	H-
4	<o)-	H-
5	H	H-
6	CH₅O-	H-
7	H	CH*

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2064Si

Beispiele 8 bis 15

Es wird das Verfahren von Beispiel 1 bis zur Stufe 8 angewendet, wobei man jedoch ein aus dem entsprechenden 1-Hydroxyadamantan erhaltenes Adamantylketon.mit einem alkylsu'ostituierten Iriäthylphosphonacetat in 1,2-Dimethoxyäthän als Lösungsmittel in Gegenwart von Natriumhydrid zu einer Verbindung der allgemeinen Formel III umsetzt, in der der Rest R-, ein entsprechender Alkylrest ist. Die in Stufe 8 erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I enthält den Rest R-, in der Seitenkette am C₂ des Adamantanrings,

Beispiel

10 11 12 13

14 . 15

Alkylrest R-^ des alkyl substituier ten Triathzflphosphonacetats __

Methyl

Äthyl

n^Propyl

i~Propyl

n-Butyl

n^Pentyl

2-Hethylbutyl

n-Hexyl

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Claims

Patentans prüche

(D

in der R ein Wasserstoffatom, ein Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 6 C-Atomen oder eine Phenylgruppe und R^ und R₂ ein Wasserstoff atom oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen bedeutet. M
2. l-C2ilor-lI-meth.yl~2-adaniantanäthylamin.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Adamantylketon der allgemeinen Formel II

(II)

in der R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, mit einem gegebenenfalls alkylsubstituierten Trialkylphosphonacetat in Gegenwart einer Base au einem Allylester der entsprechenden

2
^Aj , (X-Adamantanessigsäure der allgemeinen Formel III

.COO(CH₀) CH,

d S j

(in)

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BAD ORIGINAL

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umsetzt,, in der R und R-, die oben angegebene Bedeutung haben und s den Wert O hat oder eine ganze Zahl mit Werten von 1 bis 3 ist, die Verbindung der allgemeinen Formel III zu einer Δ ,0( -Adamantanessigsäure der allgemeinen Formel IV

/COOH

(IV)

verseift, die Verbindung der allgemeinen Formel IV zu einer 2-Adamantanessigsäure der allgemeinen Formel V

CHCOOH

reduziert, die Verbindung der allgemeinen Formel V in ein Säurechlorid der allgemeinen Formel VI-

-CH-COCl

überführt, die Verbindung der allgemeinen Formel VI mit einem Alkylamin der allgemeinen Formel VII

R₂NH₂ (VII)

in der R₂ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, zu einem Säureamid der allgemeinen Formel VIII

BAD QSiGINAL

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CH-COiIHR,

(VIII)

umsetzt, die Verbindung der allgemeinen Formel VIII zu einem Amin der allgemeinen Formel IX

CH-CH₂NHR₂

(ix)

reduziert, die Verbindung der allgemeinen Formel IX mit einem Halogenierungsmittel zu einer Verbindung der allgemeinen Formel X

.CH-CH₀MR₀

Cl

(X)

umsetzt und.die. Verbindung der allgemeinen Formel X durch Photo lyse in eine Verbindung der allgemeinen Formel I

CHCn₂NHR₂ Cl

(D

überführt.

I f J 9 8 8 3/