DE2442851A1 - Basisch substituierte 3-sulfamoylbenzoesaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
Basisch substituierte 3-sulfamoylbenzoesaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellungInfo
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Description
HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT
Aktenzeichen: HOE 74/F 263
Datum: ^ $βΡ· 1974 Dr.Km/hka
Basisch, substituierte 3-Sulfamoylbenzoesäurederivate und
Verfahren zu ihrer Herstellung . ' -
Gegenstand der Erfindung sind neue basisch substituierte
3-Sulfamoylbenzoesäurederivate der allgemeinen Formel I
worin R ein Wasserstoffatom, einen gegebenenfalls, verzweigten und/oder einfach ungesättigten Alkylrest mit 1 bis 6
C-Atomen oder einen gegebenenfalls durch Halogen wie Fluor, Chlor, Brom, Jud oder Alkyl- oder Alkoxyreste mit jeweils
1 2
1 bis 4 C-Atomen substituierten Benzylrest, R und R Wasser·
stoffafcome, gegebenenfalls verzweigte, ungesättigte, durch.
-2-
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Sauerstoff oder Schwefel unterbrochene Alkyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylreste und jeweils bis zu 10 C-Atomen, gegebenenfalls
durch Halogenatome, Alkyl- oder Alkoxyreste mit jeweils bis zu k C-Atomen substituierte Phenyl- oder Phenyl-
1 2 alkylreste mit 7 bis 10 C-Atomen, wobei die Reste R und R
auch durch 0, N oder S oder durch direkte C-C Bindung verbrückt, mit dem Sulfonamidstickstoff einen 3- bis 8-gliedri-
3
gen Heterocyclus bilden können, R ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen und Z eine Carboxylgruppe, eine durch einen aliphatischen oder araliphatischen Alkohol mit bis zu 8 C-Atomen veresterte Carboxylgruppe, eine Carbonamidgruppe, die gegebenenfalls ein-oder zweifach durch aliphatische, araliphatische oder aromatische Reste mit jeweils bis zu 8 C-Atomen, die durch 0, N oder 3 unterbrochen oder verbrückt sein können, substituiert sein kann oder die Cyanogruppe bedeuten sowie die. Salze dieser Verbindungen mit physiologisch verträglichen Säuren und, falls eine Carboxylgruppe vorhanden ist, mit physiologisch verträglichen Basen.
gen Heterocyclus bilden können, R ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen und Z eine Carboxylgruppe, eine durch einen aliphatischen oder araliphatischen Alkohol mit bis zu 8 C-Atomen veresterte Carboxylgruppe, eine Carbonamidgruppe, die gegebenenfalls ein-oder zweifach durch aliphatische, araliphatische oder aromatische Reste mit jeweils bis zu 8 C-Atomen, die durch 0, N oder 3 unterbrochen oder verbrückt sein können, substituiert sein kann oder die Cyanogruppe bedeuten sowie die. Salze dieser Verbindungen mit physiologisch verträglichen Säuren und, falls eine Carboxylgruppe vorhanden ist, mit physiologisch verträglichen Basen.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von 3-Sulfamoylbenzoesäurederivaten der Formel I,
das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
NOpS
yX
worin X ein Halogenatom wie Fluor, Chlor, Brom, Jod oder einen Alkyl- oder Arylsulfonyl-oxyrest insbesondere einen
Methan-, Äthan-, Phenyl- oder p-Toluolsulfonyloxyrest bedeutet,
mit einer Piperazinbase der allgemeinen Formel III
££19812/09 4$
HN N-R ■ ·
12 3 ■
umsetzt, wobei R, R , R , R und Z die zu Formel I angegebenen
Bedeutungen besitzen. Gegebenenfalls wird ansChIiessend
in den erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel T eine
Cyanogruppe zur Carhonamid- oder Carboxylgruppe verseift;,
eine Carboxylgruppe in üblicher Weise verestert oder „amidiert.,
eine uiisubstituierte Carbonamidgruppe in die Cyähogruppe
übergeführt, über N oder 0 gebundene Beazylreste durch katalytische
Hydrierung abgespalten, oder, falls mindestens . ,
12
einer der Reste R, R und R ein Wasserstoffafrom bedeutet, in üblicher Weise, am Piperazinstickstoff \and./oder an, der SuIfonamidgruppe alkyliert, alkenyliert oder aralkyiiert, oder, falls mindestens einer der Reste H., R lind R einen ungesättigten aliphatischen Rest bedeutet, !Doppelbindungen
einer der Reste R, R und R ein Wasserstoffafrom bedeutet, in üblicher Weise, am Piperazinstickstoff \and./oder an, der SuIfonamidgruppe alkyliert, alkenyliert oder aralkyiiert, oder, falls mindestens einer der Reste H., R lind R einen ungesättigten aliphatischen Rest bedeutet, !Doppelbindungen
hydriert. Die Verfahrensprodukte können amschiiessend. in ihre
Salze mit physiologisch verträglichen Säuren übergeführt werden; die Verfahrensprodukte mit freier Carboxylgruppe
können alternativ mit physiologisch verträglichen Basen in Salze übergeführt werden, insbesondere in. Alkalisalze, Erdalkalisalze
oder Ammoniumsalze.
12 3 '
Die Reste R, R , R und R können beispielsweise den Methyl—
12 oder Athylrest, die Reste R, R und R weiterhin einen Allyl-.,
Benzyl- oder einen der isomeren Propyl-, Butyl-, Pentyl-
1 2
oder Hexylrest bedeuten. Darüber hinaus können R und R
beispielsweise einen 2-Methoxyäthyl-, Z-Methylmercaptoäthyl-,
2-Athoxyäthyl-, 2-Äthylrnercaptoäthyl- , 3'-^e-ChOXyPrOPyI-,
Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cyclohexenyl-, Cycloheptyl-, Cyclooctyl-, Cyclopentylmethyl-, Tetrahyd,rofurfurylrest, den
Phenyl-, Benzyl- oder einen der isomeren Phenyläthyl- oder Phenylpropylreste, wobei der Phenylrest ein- oder mehrfach
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durch Chloratome, Methyl- oder Methoxygruppen substituiert
sein kann, den' Piperonyl-, Cinnamyl- oder Phenoxyäthylrest
bedeuten. Weiterhin kann die Gruppe R
beispielsweise einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethylenimine-,
Morpholino-, Thiomorpholino-, Isoindolino-, N-Phenylpiperazino-
oder 4-Phenylpiperidinorest bedeuten.
Als Ester der Carbonsäuren der allgemeinen Formel I kommen beispielsweise der Methyl- oder Äthylester, die isomeren
Propyl- und Butylester sowie der Allyl- und Benzylester in
Frage. Geeignete Amide sind neben dem unsubstituierten Amid
beispielsweise das Methylamid, Dimethylamid, Äthylamid, Diätliylamid,
die isomeren Propyl-, Dipropyl-, Butyl- und Dibutylamide, das Allylamid, das Cyclopentyl-, Cyclohexyl-,
N-Methylcyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyciohexylmethyl-,
N-Methylcyclohexylmethyl-, Tetrahydrofurfuryl-, N-Methyltetrahydrofurfuryl-
und 2-Xthoxyäthylainid, das Anilid,
N-Methylanilid, N-Äthylanilid, N-Benzyiaiiilid, Benzylamid,
N-MethyIbenzylamid, Dibenzylamid, Diphenylamid sowie deren
im Phenylrest durch Chloratome, Methyl- oder Methoxygruppen
substituierten Derivate, das Furfurylamid, N-MethyIfurfury1-amid,
die isomeren Pyridylmethylamide und N-Methyl-pyridylmethylamide,
das Pyrrolidid, Piperidid, Morpholidj Thiomorpholid
sowie das N-Methyl-, N-Benzyl- und N-Phenylpiperazid.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II sind zum Teil
bereits bekannt. Sie lassen sich dadurch herstellen, dass man Carbonsäuren der allgemeinen Formel IV, worin X die gleiche
Bedeutung wie in Formel II hat, bei Temperaturen zwischen 60 und 150 C mit überschüssiger Chlorsulfonsäure umsetzt;,
das gebildete Sulfoehlorid dtirch Eintragen der ab-
6Q9812/09A6 ~D~
gekühlten Reaktionslösung in Eis isoliert und dieses mit
Ammoniak oder einem Amin der allgemeinen Formel R
zu Verbindungen der allgemeinen Formel V umsetzt.
1. Cl-SO H
COOH 2.
XR2
(IV)
(V)
COOH
Die Carbonsäuren der allgemeinen Formel V können vorteilhaft über die Zwischenstufe des mittels Thionylchlorid dargestellten
Säurechlorids , in die entsprechenden Ester, Amide oder Nitrile der allgemeinen Formel Ii umgewandelt werden.
Neu sind Ausgangsstoffe mit der allgemeinen Formel II a
12'
worin X, Z, R und R die bei der allgemeinen Formel I
worin X, Z, R und R die bei der allgemeinen Formel I
genannten Bedeutungen haben, mit der Einschränkung, dass R
kein Wasserstoffatom und keinen C Alkylrest bedeutet.
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Gemäss dem beanspruchten Verfahren werden die Verbindungen der allgemeinen Formel II mit einem Piperazinderivat der
allgemeinen Formel III umgesetzt, Λ/obei der Rest X durch den betreffenden Piperazinrest nucleoph.il substituiert wird.
Vorteilhaft geht man dabei im allgemeinen von Verbindungen aus, in denen X ein Chloratom bedeutet. Sie reagieren, falls.
Z eine Carboxylgruppe bedeutet, mit: den betreffenden Piperazinderivaten
bei Temperaturen zwischen 130 und 150 C. Falls
Z eine Ester- oder Amidgruppe bedeutet, erniedrigt sich die Reaktionstemperatur um etwa 20 C. Stellt der Rest Z eine
Cyanogruppe dar, ist das Chloratom besonders stark aktiviert, sodass die Reaktionstemperatur, bezogen auf die entsprechende
Carbonsäure, um etwa 40 C tiefer liegt'.
Verbindungen der allgemeinen Formel II, vorin X ein Bromoder Jodatom bedeutet, sind weniger reaktionsfähig als die
entsprechenden Chlorverbindungen, während die entsprechenden Fluox"derivate sehr-viel leichter reagieren.
Solche Fluorderivate werden mit besonderem Vorteil dann als Ausgangsstoffe eingesetzt, wenn R" ein Chlor-, Brom- oder
Jodatom bedeutet, da in einem weiten Temperaturbereich selektiv-nur das Fluoratom reagiert. Vorteilhaft wählt man
für den selektiven Fluoraustausch Reaktionstemperaturen zwischen 70 und 110 C, wobei die untere Grenze für Verbindungen
mit Z = CN, die obere Grenze für Verbindungen mit Z = COOH gilt.
Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin X einen Alkyl-
oder Arylsulfonyloxyrest darstellt, sind in der Reaktivität
mit den entsprechenden Chlorverbindungen vergleichbar.
Falls in den Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel II die
Substituenten X und R^ identisch sind und daher das gleiche
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Halogenatom bedeuten, wenn man also beispielsweise die 2,4-Dichlor-
oder 2,4-Dibrombenzoesäurederivate der allgemeinen Formel II einsetzt, verläuft die Reaktion nur dann im gewünschten
Sinn, wenn der R.st Z die Cyanogruppe bedeutet,
da diese bevorzugt das Halogenatom in der p-Stellung aktiviert. Die optimale Reaktionstemperatur liegt in diesem
Fall zwischen 100 und 120° C.
da diese bevorzugt das Halogenatom in der p-Stellung aktiviert. Die optimale Reaktionstemperatur liegt in diesem
Fall zwischen 100 und 120° C.
Die Umsetzung kann ohne Lösungsmittel ausgeführt werden,
wobei man die Pxperazinkomponente verteilhaft'im Überschuss einsetzt, um die Reaktionsmischung flüssig zu halten. Vorteilhaft arbeitet man jedoch unter Zusatz eines indifferenten
und mxt Wasser mischbaren Verdünnungsmittels, wie beispielsweise Dimethylformamid, Dirnethylacetamid, Diäthylenglykoldimethyläther, Glykoldiäthyläther, Dioxan, Äthanol oder Isopropanol. Theoretisch genügt dann ein Moläquivalent der
Pxperazinkomponente, da das zweite Stickstoffatom das freigesetzte HX bindet. Die Reaktion wird aber wesentlich, beschleunigt, wenn man 1,5 bis 3,0 Moläquivalente der Base
verwendet.
wobei man die Pxperazinkomponente verteilhaft'im Überschuss einsetzt, um die Reaktionsmischung flüssig zu halten. Vorteilhaft arbeitet man jedoch unter Zusatz eines indifferenten
und mxt Wasser mischbaren Verdünnungsmittels, wie beispielsweise Dimethylformamid, Dirnethylacetamid, Diäthylenglykoldimethyläther, Glykoldiäthyläther, Dioxan, Äthanol oder Isopropanol. Theoretisch genügt dann ein Moläquivalent der
Pxperazinkomponente, da das zweite Stickstoffatom das freigesetzte HX bindet. Die Reaktion wird aber wesentlich, beschleunigt, wenn man 1,5 bis 3,0 Moläquivalente der Base
verwendet.
Zur Aufarbeitung giesst man das Reaktionsgemisch vorteilhaft in Wasser ein. Soll das Endprodukt in freier Form isoliert
werden, stellt man nachfolgend die Mischung mit Natronlauge bzw. Salzsäure auf einen pH-Wert zwischen 8,0 und 8,5 ein,
falls der Rest Z eine Carboxylgruppe, und auf einen pH-Wert zwischen 9»5 und 10,5 ein, falls der Rest Z eine Carbonsäureester-, Carbonamido- oder Cyanogruppe bedeutet. In der Regel fallen die Verfahrensprodukte entweder sofort oder nach
Stehen über Nacht bei Raumtemperatur kristallin an. Amorphe Reaktionsprodukte werden vorteilhaft durch Ausschütteln mit Essigester. Methylenchlorid oder Chloroform abgetrennt. Zum Umkristallisieren der Rohprodukte sind beispielsweise
werden, stellt man nachfolgend die Mischung mit Natronlauge bzw. Salzsäure auf einen pH-Wert zwischen 8,0 und 8,5 ein,
falls der Rest Z eine Carboxylgruppe, und auf einen pH-Wert zwischen 9»5 und 10,5 ein, falls der Rest Z eine Carbonsäureester-, Carbonamido- oder Cyanogruppe bedeutet. In der Regel fallen die Verfahrensprodukte entweder sofort oder nach
Stehen über Nacht bei Raumtemperatur kristallin an. Amorphe Reaktionsprodukte werden vorteilhaft durch Ausschütteln mit Essigester. Methylenchlorid oder Chloroform abgetrennt. Zum Umkristallisieren der Rohprodukte sind beispielsweise
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2U2851
Methanol, Ithanolj Isopropanol, Essigesirer, Butylacetat,
Dioxan, Nitromethan oder auch Lösungsmittelgemische wie
Äthanol-Wasser, Dioxan-Wasser, Dirnethyli*ormamid-Wasser,
Essigester-Diisopropyläther oder Essigester-Petroläther
geeignet.
In vielen Fällen ist es vorteilhaft, die Endprodukte als Salze physiologisch verträglicher Säuren zu isolieren. Man
trägt dann die Reaktionslösung in eine verdünnte wässrige Lösung der dem Rest X im Ausgangsmaterial entsprechenden
Säure, z.B. In-Salzsäure, ein. Diese Säuresalze der Verfahrensprodukte
sind nur wenig wasserlöslich und werden daher fast vollständig abgeschieden, auch dann, wenn man einen
mehrfach molaren Überschuss der Säure verwendet. Unter diesen Bedingungen erfolgt; die Salzbildung· nur an dem nicht
aromatisch substituierten Stickstoffatom des Piperazinringes.
Zum Umkristallisieren der Säuresalze mit einem Moläquivalent HX verwendet man.mit besonderem Vorteil Wasser,
Methanol, Äthanol, Dioxan, Dimethylformamid und Mischungen
dieser Lösungsmittel. Zur Darstellung anderer Säuresalze kristallisiert man die Basen der allgemeinen Formel I aus
einem der vorgenannten Lösungsmittel unter Zusatz einer äquivalenten
Menge der betreffenden Säure um.
Die Verfahrensprodukte' mit"freier Carboxylgruppe werden durch
Zugabe physiologisch verträglicher Basen z.B. in die entsprechenden Alkali- , Erdclkali- oder Ammoniumsalze übergeführt.
Sollen die primären Verfahrenspi-odukte mit freier Carboxylgruppe nachfolgend in die entsprechenden Carbonsäureester.
Carbonamide oder.Nitrile umgewandelt werden, so überführt
man sie vorteilhaft zunächst in die Carbonsäurechloridhydrοchloride,
beispielsweise durch Erhitzen mit überschüssigem Thionylchlorid, und setzt diese in üblicher Weise mit
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den betreffenden Alkoholen, Aminen oder* Ammoniak um. Carbamoylverbindun-gen
können beispielsweise durch Erhitzen mit
überschüssigem Phosphoroxychlorid auf Temperaturen zwischen
70 und 100 C in'die entsprechenden Nitrile übergeführt
werden.
Die Umwandlung von Estern, Amiden oder Nitrilen der allgemei nen Formel I in die entsprechenden Carbonsäuren führt man
vorteilhaft mit verdünnter Natron- oder Kalilauge, die pai-tielle
Verseifung eines Nitrils zum Amid vorteilhaft mit
verdünnter Salz- oder Schwefelsäure unter Rückfluss aus,-
Die nachträgliche Hydrierung olefföischer Doppelbindungen in
1 2
den Resten R, R und R der Verfahrensprodukte wird vorteil-. haft durch katalytische Hydrierung in Gegenwart Nickel bei erhöhtem Druck ausgeführt. Sollen nachträglich über Sauerstoff oder Stickstoff gebundene Benzgrlreste eliminiert werden, hydriert man vorteilhaft in Gegenwart von Palladiummohr in der Schüttelente. Benzylreste am.Sulfonamide stickstoff bleiben unter diesen Bedingungen intakt. Geeignete Lösungsmittel für diese Hydrierungen sind beispielsweise Methanol, Äthanol, Tetrahydrofuran und Dioxan. *
den Resten R, R und R der Verfahrensprodukte wird vorteil-. haft durch katalytische Hydrierung in Gegenwart Nickel bei erhöhtem Druck ausgeführt. Sollen nachträglich über Sauerstoff oder Stickstoff gebundene Benzgrlreste eliminiert werden, hydriert man vorteilhaft in Gegenwart von Palladiummohr in der Schüttelente. Benzylreste am.Sulfonamide stickstoff bleiben unter diesen Bedingungen intakt. Geeignete Lösungsmittel für diese Hydrierungen sind beispielsweise Methanol, Äthanol, Tetrahydrofuran und Dioxan. *
1 2
Sollen ein oder mehrere Reste R, R oder R nachträglich in
Verbindungen der allgemeinen Formel I eingeführt werden, so
setzt man diese in üblicher "Weise und gegebenenfalls stufenweise
mit den diesen Resten entsprechenden Halogeniden oder Sulfosäureestern, wie beispielsweise Benzylbromid, Allylbromid,
Äthyljodid oder Dimethylsulfat um.
Ausser den in den Beispielen genannten Verfahrensprοdukten
können beispielsweise die folgenden Verbindungen nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellt werden: . . ^
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3-Dimethylsulfamoyl-4-(^-methylpiperazin-i-ylj-benzoesäuremethylamid,
-dimethylamid, diäthylamid, -n-propylamid, -isobutylamid,
-2-äthoxyäthylamid, -allylamid, -benzylamid, -N-methylbenzylamid, -furfurylamid, -N-methylfurfurylamid,
-tetrahydi'ofurfurylamid, -N-methyltetrahydrofurfurylamid,
-pyrrolidid, -piperidid, -morpholid, -cyclohexylamid,
-N-methyl-cyclohexylamid, -cyclohexylmethylamid, -2-pyridylmethylamid,
-3-pyridylmethylamid, -N-niethyl-4-pyridvlmethylamid,
-anilid, -2-ch.loranilid, -m-toluidid, -4-methoxyanilid,
-N-methyl-A—chloranilid, -2-ph.enyläth.yXamid, -piperonylaraid,
-ätliylester, -isopropylester, -n-propylester und isobutylester,
3-Diäthylsulfamoyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzoesäurenitril,
-amid, -methylamid, -dimethylamid, -äthylamid, -diäthylamid,
-n-propylamid, -isopropylamid, -n-butylamid, -isobutylamid,
-2-äthoxyäthylamid, -alJylamid, -benzylamid, -N-methylbenzylamid, -tetrahydrofurfurylamid, -N-methylfurfurylamid,
-pyrrolidid, -piperidid, -morpholid, -N-phenylpiperazid, -eyelohexylamid, -N-methylcyclohexylamid, -3-py^idyImethylamid,
-dibenzylamid, -anilid, -N-methylanilid, -3-chloranilid, -p-toluidid, -2-methoxyanilid, -N-methyl-4-methoxyanilid,
-methylester, -äthylester, -isopropylester, n-butylester, -benzylester und -3-pyridylmethylester,
k-(4-Methylpiperazin-1-yl)-3-pyrrolidinosulfonylbenzoesäure,
4-(4-Methylpiperazin-i-yl)-3-pyirolidinosulfonylbenzoesäurenitril,
-amid, -methylamid, -dimethylamid, -äthylamid, -diäthylamid, n-propylamid, -isopropylamid, n-butylamid, -isobutylamid,
-2-mo.thoxyäthylamid, -2-äthoxyäthylamid, -2~äthylmercaptoäth^'-lamid^
-allylamid, -benzylamid, -N-methyl-benzylamid,
-tetrahydrofurfurylamid, -pyrrolidid, -pip^ridid, -morpholid, -thiomorpholid, -N-phenylpiperazid, -N-methylpiperazid,
-cyclohexylamid, -N-methylcyclohexylamid, -cyclohexylmethylamid, -4-pyridylmethylamid, -dibenzylamid, -anilid,
-N-methylaniiid, -2-chloranilid,-m-toluidid, -3-methoxyanilid,
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-N-methyl-2-methoxyanilid, -4-clilor-2-methoxy-an±l±d, -methylester,
-äthylester, -isopropylester, · -n-butylester,
h— ( ^-Methylpiparazin-1 -yl) -3-niorpholinosiilfonyl-benzoesäurenitril,
-amid, -methylamid, -dimethylamid,'-äthylamid, -diäthylamid, -n-propylamid, -n-butylamid, -isobutylamid,
-allylamid, -pyrrolidid, -piperidid, -morpholid, -cyclohexylamid,
-N-methyl-cyclohexylamid, -benzylamid, -N-methylbenzylamid,
-tetrahydrofurfurylaraid, -N-methyltetrahydrofurfurylamid,
-N-phenylpiperazid, -furfurylamid, -N-methylfurfurylamid,
-4-pyridylmethylamid, -N-methyl-^-pyrid^ylmethylamid,
-anilid, -N-methylanilid, -methyiester, -äthylester und
-benzylester,
k-(4-Methylpiperazin-i-yl)- 3-sulfamoylbenzoesäure-methylamid,
-dimethylamid, -äthylamid, -diäthylamid.-n-propylamid,
-di-n-propylamid, -n-butylamid, -isobutylamid, -allylamid,
-pyrrolidid, -piperidid, -2-äthoxyäthylamid, -N-methyl-2-äthoxyäthylamid,
-N-methyl-3-tnexhoxypropylamid. -2-äthylmercapxoäthylamid,
-2-hydroxyäthylamid, -N-methyl-2-hyd.roxyäthylamid,
-tetrahydrofurfurylamid, -N-methyltetrahydrofurfurylamid,
-furfurylamid, -2-pyridylmetliylamid, -3-pyridylmethylamid,
-4-pyx-idylmethylaniid, -N-methyl-2-pyr'idylmethylamid,
-N-methyl-3-py3Γidyltnethylamid, -N-methyl-4-pyridylmethylamid,
-cyclohexylamid, -N-methyl-cyclohexylamid,
-piperonylamid,
-anilid, -^SI-niethylanilid, -N-äthylanilid, -2-cnlöranilid,
-k-methoxyanilid, -dibenzylamid, -2-thienylmethylamid, -methylester,
-isopropylester, -n-butylester und -benzylester,
k-(4-Methylpipferazin-1-yl)-3-methylsulfamoylbenzoesäureämid,
-nitril, -äthylester, -morpholid, -N-methylfurfurylamid,
-methylamid, -dimethylamid, -äthylamid, -diäthylamid, -n-propylamid, -di-n-propylamid, -n-butyXamid, -isobutylamid,
-allylamid, -pyrrolidid, -piperidid, -2-ä:tlioxyäthylamid,
-N-methyl-2-äthoxyäthylamid, -N-mathyl-3—methoxypropylamid,
-2-äthylmercaptoäthylaniid, -2-hydroxyäthylamid, -■>*-methyl-
-12-
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2-hydroxyäthylamid. -tetrahydrofurfurylamid, -N-methyltetrahydrofurfurylamid,
-furfurylamid, -2-pyridylmethylamid,
-3-pyridylmethylamid, -4-pyridylmethylamid, -N-methyl-2-pyridylmethylamid,
-N-methyl-3-pyTidylmethylamid, -N-rnethyl-4-pyridylmethylamid,
-cyclohex3rlamid, -N-methyl-cyclohexylamid,
-benzylamid, -N-methylbenzylamid, -piperonylamid,
-anilid, -N-methyl*anilid, -N-äthylanilid, -2-ch.loranilid,
-4-methoxyanilid, -dibenzylamid, -2-thienylmethylamid,
-raethylester, -isopropylester, -n-but^'-lester und -benzylester,
3-Äthylsulfamoyl-4-(4-methylpiperazin-i-yl)-benzoesäurenitrilj
-amid, -morpholid, -N-methylfurfurylamid, -äthylester,
-methylamid, -dimethylainid, -äthylamid, -diäthyiamid,
-n-propylamid9 -di-n-propylamid, -n-butylamid, -isobutylamid,
-allylamid, -pyrrolidid, -piperidid, -2-äthoxyäthylamid,
-N-methyl-2-äthoxyäthylainid, -N-methyl-3-methoxypropylamid,
-2-äthylmercaptoäthylamid, -2-hydroxyäthylamid, -N-me thyl-2-hydroxyäthylamid, ~tetiiah3'-drofurfurylamid,
-N-methyltetrahydrofurfurylamid, -furfurylamid, -2-pyridylmethylamid,
-3-pyridylmethylamid, -4-pyridylmethylamid, -N-methyl-2-pyridylmethylamid, -N-methyl-3-pyridylmethylamid,
-N-methyl-4-pyridylmethylamid, -cyclohexylamid,
-N-methyl-cyclohexylamid, -benzylamid, -N-methylbenzylamid,
-piperonylamid, -anilid, -N-methylanilid, -N-äthylanilid,
-2-chloranilid, -4-methoxyanilid, -dibenzylamid, -2-thienylmethylamid,
-methylester, -isopropylester, -n-butylester
und -benzylester,
4-(4-Methylpiperazin-1-yl)-3-piperidinosulfonylbenzoesäure,
4-(4-Methylpiperazin-1-yl)-3-piperidinosulfonylbenzoesäureamid,
-nitril, -morpholid, -N-methylfurfurylamid, -äthylester,
-methylamid, -dimethylamid, -äthyla-mid, -diäthyiamid,
-n-propylamid, -di-n-propylamid, -n-butylamid, -isobutylamid, -allylamid, -pyrrolidid, -piperidid, -2-äthoxyäthylamid,
-N-methyl-2-äthoxyäthylamid, -N-methyl-3-methoxypropylamid,
-13-
60981-2/0946
tÜ 2 851
^-äthylmercaptoäthylamid, -2-hydroxyäthylamid, -N-methyl-2-hydroxyäthylamid,
- tetrahydrofurfurylamid, -N-methyltetrahydro
furfuryl amid -, -furfurylamid , -2-pyridylrnethylamid,
-3-pyridylmethylamid, -4-pyridylmethylamid, '-N-methyl-2-pyridylmethylamid,
-N-methyl-3-pyridylinethylaniid, -N-methyl-4-pyridylmethylamid,
-cyclohexylamid, -N-methyl-cyclohexyl-,
amid, -benzylamid, -X-methylbenzylamid, -piperonylamid,
-anilid, -N-methylanilid, -N-äthylanilid, -2-chloranilid,
-4-methoxyanilid, -dibenzylamid, -2-thienylmethylamid,
-methylester, -isopropylester, -η-butyl ester und -benzylester,
6-Chlor-4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-3-morpholinosulfonylbenzoesäure,
6-Chlor-^·-(4-methylpiperazin-1-yl)-3-dimethylsulfamoylbenzoesäure,
6-ChIor-h-(4-methylpiperazin-1-yl)-3-sulfamoylbenzoesäurebenzylamid,
-N-methylbenzylainid, -furfurylamid, »-N-methylfurfurylamid,
-dimethylamid und -morph&lid. .
Als Salze der erfindungsgemässen Verbindungen kommen für
die therapeutische Anwendung vorzugsweise die Säuresalze, wie beispielsweise das Monohydrochlorid, das neutrale oder
saure Sulfat, das primäre, sekundäre oder tertiäre Phosphat, das Methan- oder p-Toluolsulfat oder auch das Salz einer
organischen Säure wie beispielsweise das Maleat oder Citrat
in Frage. Für spezielle Zwecke können aber auch Alkalisalze, vorzugsweise das Mononatriumsalz oder Monokaliumsalz geeignet
sein.
Die erfindungsgemässen Verbindungen besitzen, wie Tierversuche
an Ratten und Hunden ergeben haben, therapeutisch wertvolle hypotensive Eigenschaften. .
609812/0948
Da der therapeutische Index sehr hoch, liegt und keine unerwünschten
Nebenwirkungen beobachtet wurden, sind die erfindungsgemässen Verbindungen wertvolle Mittel zur Behandlung
des Bluthochdrucks, insbesondere der essentiellen Hypertonie .
Als Zubereitungsformen der Präparate kommen vor allem
Tabletten, Dragees, Kapseln und Suppositorien in Frage. Sie können pro Dosierungseinheit zwischen 10 und 500 mg
des Wirkstoffs enthalten, entweder in freier Form oder in
Form der obengenannten Säure- oder Alkalisalze, wobei der Anteil an Füll- und Trägerstoffen bis zu 90 °/o der Zubereitung
ausmachen kann.
Für die intravenöse Applikation kommen vor allem wässrige Lösungen der Säuresalze der erfindungsgcmässen Verbindungen,
die gegebenenfalls noch Lösungsvermittler enthalten
können, in Form von Ampullen mit einem Gehalt von 2 bis 50 mg des betreffenden Wirkstoffs in Frage.
Alle diese Zubereitungen können andere therapeutisch aktive
Komponenten, die zur Behandlung des Bluthochdrucks geeignet sind, beispielsweise Saluretika enthalten.
609812/0946
2U2851
- 15 Beispiel 1;
h~ (4-Methylpiperazin-1-yl)-3-sulfamoyl-benzoesäure
h~ (4-Methylpiperazin-1-yl)-3-sulfamoyl-benzoesäure
a) Die Mischung von 118 g 4-Chlor-3-sulfamoylbenzoesäure
(0,5 Mol) und 150 ml N-Methylpiperazin wird unter Rühren
6 Stunden auf 1kO bis 1 45° C erhitzt. Nachfolgend
giesst man die Reaktionslösung in 1,0 1 Wasser ein und neutralisiert mit ^n HCl. Die kristalline Fällung wird
nach einstündigem Stehen bei Raumtemperatur abgesaugt und aus Wasser, unter Zusatz von Aktivkohle umkristallisiert . ■'"'."""
Ausbeute 68 g (45 °/o d. Th.) Zers.-P. 315° C
b) 280 g 4-(4-Methylpiperazin-1-yl)-3-sulfamoylbenzonitril
werden mit 3 1 2n NaOH 3 Stunden rückfliessend, erhitzt.
Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur neutralisiert, man
die klare Reaktionslösung mit 5n HCl. Die kristallin'"
abgeschiedene Carbonsäure wird nach kurzem Stehen bei Raumtemperatur abgesaugt, mit Wasser gewaschen und auf
dem Dampfbad getrocknet. '
Ausbeute 268 g (89 °/o d. Th.) Zers.-P.. 315° C
o-Chlor-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-3-sulfamoylbenzoesäure
Die Mischung von-50 g h,6-Dichlor-3-sulfamoylbenzonitril
(0,2 Mol), 100 ml Dioxan und 22 g N-Methylpiperazin (θ,22
Mol) wird unter Rühren 4 Stunden auf 100 C erwärmt. Nachfolgend
giesst man die Reaktionslb'sung in 0,4 1 Wasser ein
60981 2/0948
und stellt mit 2n NaOH auf pH 8,0 ein. Das kristallin abgeschiedene
o-Chlor-^-(4-inethylpiperazin-1-yl.)-3-eulfamoylbenzonitril
wird aus Äthanol umkristallisiert.
Ausbeute k3 g (68 0J0 d. Th.) Schmelzpunkt 227 - 228° C
Zur Verseifung wird das erhaltene Nitril mit 0,3 1 2n NaOH
und 0,3 1 Dioxan 2 Stunden rückfliessend erhitzt. Nachfolgend
dampft man die Reaktionslösung im Vakuum ein, versetzt den Rückstand mit 0,5 1 Wasser und neutralisiert mit 2n HCl.
Die kristalline Fällung wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und auf dem Dampfbad getrocknet.
Ausbeute 33 g (65 °/o d. Th.) Schmelzpunkt oberhalb 330° C
o-Methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-3-sulfamoylbenzoesäurehydrochlorid -
125 g 4-Chlor-6-methyl-3-sulfamoylbenzoesäure (0,5 Mol)
werden mit 0,5 1 N-Methylpiperazin 6 Stunden rückfliessend
erhitzt. Nachfolgend wird die überschüssige Base im Vakuum abgezogen und der Rückstand in 11 Wasser gelöst. Nach Ansäuern
der Lösung mit konz. Salzsäure kristallisiert das Endprodukt aus. Nach einstündigem Stehen bei Raumtemperatur
wird abgesaugt und aus 50^igem Äthanol, unter Zusatz von
Aktivkohle, umkristallisiert.
Ausbeute 102 g (58 °/o d. Th.) Zers.-P. 302° C
-17-
60981-2/0946
Beispiel 4:
4_(4-Methylpiperazin-1-yl)-3-methylsulfamoyibenzoe saure-
hydrochlorid -
25O g 4-Chlor-3-methylsulfamoylbenzoesäure (i,0 Mol) werden
mit 0,3 1 N-Methylpiperazin 4 Stunden bei 130 C gerührt.
Beim Eintragen der heissen Reaktionslösung in 2 1 2n HCl kristallisiert das Endprodukt sofort aus. Reinigung des
Rohproduktes durch Umkristallisieren aus einer Mischung Äthanol / Wasser / Dimethylformamid (2 : 2 : i).
Ausbeute 155 g(45 % d. Th.) Schmelzpunkt 328° C
3-Dimethylsulfamoyl-4-(4-methylpiperazin-i-yl)-benzoesäurehydro chi ο rid
' . . . . -
Analog Beispiel 4, mit 264 g 4-Chlor-3-dimethylsulfamoylbenzoesäure
(i,0 Mol) als Ausgangsmaterial. Das erhaltene rohe Hydrochlorid wird aus 5O°/olgem Äthanol umkristallisiert.
Ausbeute 230 g (63 °/o d. Th.) Schmelzpunkt 269 bis 2?1° C
Die gleiche Verbindung wird erhalten, wenn man 3-Dimethylsulfamoyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzoesäurebenzylesterhydrochlorid,
dargestellt gemäss Beispiel 18, gelöst in 90^igem Tetrahydrofuran, in Gegenwart von Palladiummohr
hydriert, nachfolgend die vom Katalysator abgetrennte Lösung eindampft und den Rückstand aus 50$igem Äthanol umkristallisiert.
Ausbeute 92^d. Th.
-18-
6G9812/0946·
Beispiel
6 ι
H-
(4-n-Butylpiperazin-1-yl)-6-chlor-3-sulfamoylbenzoesäure
126 g 6 Chlor-4-fluor-3-sulfamoylbenzoesäure (0,5 Mol) werden
mit 0,2 1 N-Butylpiperazin 2 Stunden bei 110 C gerührt,
Nachfolgend giesst man die Reaktionslösimg in 2 1 Wasser ein, trennt von wenig amorpher Fällung ab und stellt das
FiItrat mit 2n HCl auf pH 7,5 ein. Nach Stehen über Nacht
bei Raumtemperatur wird die kristalline Fällung abgesaugt und aus Äthanol / Wasser umkristallisiert.
Ausbeute 4i g (22 °/o d. Th.) Zers.-P. 295 bis 296° C
h-(4-Methylpip3razin-1-yl)-3-sulfamoylbenzoesäure-N-methy1-
2-furylme thylamid
103 g 4-ChIor-3-sulfamoylbenzoesäure-N-methyl-2-furylmethylamid.
(0,3 Mol) werden mit 0,3 1 N-Methylpiperazin 5 Stunden
rückfliessend erhitzt. Nach Eingiessen der Reaktionslösung
in 2 1 Wasser wird die Mischung mit ^n HCl auf pH 8,0 eingestellt.
Das abgeschiedene gelbe Harz ist nach dreitägigem Stehen bei Raumtemperatur dixrchkristallisiert. Man saugt
ab, wäscht gut mit Wasser und kristallisiert aus Methanol / Wasser um.
Ausbeute 53 g (^5 °/o d. Th.) Schmelzpunkt 125° C
-19-
609812/0946
- 19 - 2U2851
Beispiel 8:
4-(4-Methylpiperazin-1-yl)-3-sulfamoylbenzoesäure-äthylester
141 g 4-Chlor-3-sulfamoylbenzoesäure-äthylester (0,5 Mol)
werden mit 250 ml N-Methylpiperazin 1 Stunde bei 110 C ge—
rührt. Die nach Eingiessen der Peaktionslösung in 2,0 1
Wasser erhaltene kristalline Fällung wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, auf dem Dampfbad getrocknet und 2 mal.
aus Diisopropyläther-Essigester umkristallisiert..
Ausbeute 79 g (48 °/o d. Th.) Schmelzpunkt 1 48*. bis 149° C
4-(4-Methylpiperazin-1-yl)-3-phenylsulfamoyl-benzoesäure '
156 g 4-Chlor-3-phenylsulfamoyl-benzoesäure (θ,5. Mol) , werden mit 0,3 1 N-Methylpiperazin 4 Stunden bei 130 · C gerührt
Nachfolgend rührt man die Reaktionslösung■in 2,Ό !.Wasser
ein und stellt mit Eisessig auf pH J. . ,
Aus der zunächst klaren Lösung kristallisiert, das Endprodukt beim Stehen über Nacht bei Raumtemperatur aus. Zur Entfernung
von Nebenprodukten wird das Rohprodukt mit Äthanol kurz aufgekocht und in der Wärme abgesaugt.
Ausbeute 145 g (77 °/o d. Th.) Schmelzpunkt 252 bis 253° C
-20-
6098 12/0946 " "'
Beispiel 10;
3_ (N-Methyl-benzylaminosulfonyl)-4- ( 4-methylpiperazin-1 -yl) benzoesäure
'
Analog Beispiel 9» mit 170 g 4-Chlor-3-(N-methylbenzylaminosulfonyl)-benzoesäure
(θ,5 Mol) als Ausgangsmaterial.
Ausbeute 89 g (44 °/o d. Th.) Schmelzpunkt 232 bis 233° C
4-
(
4-Methylpiperazin-1-yl)-3-sulfamovlbenzoesäure-amid
165 g 4-Chlor-3-sulfamoylbenzoesäure-amid (0,7 Mol) werden
mit 0,3 1 N-Methylpiperazin 1 Stunde bei 130 C gerührt.
Nachfolgend wird die Reaktionsmischung mit 2 1 Wasser verdünnt und die kristalline Fällung abgesaugt. Das Rohprodukt
(150 g vom Zers.-P- 301° C) wird in 3 1 0,5n HCl aufgenommen
und nach Entfärben der Lösung mit Aktivkohle mit 2n Ammoniak bei pH 8 kristallin gefällt.
Ausbeute 132 g (63 °/o d. Th.) Zers.-P. 305° C
4-(4-Methylpiperazin-1-yl)-3-morph-olihosulfonylbenzoesäure
273 g 4-Chlor-3-morpholinosulfonylbenzoesäure (1,0 Mol)
werden mit 0,5 1 N-Methylpiperazin 5 Stunden rückfliessend
erhitzt. Anschliessend wird die überschüssige Base im Vakuum vollständig abgezogen, der Rückstand mit 2 1 "Wasser aufge-
609812/094G
nommen und die Lösung mit 5n HCl auf pH 8 eingestellt. Nach
3tägigem Stehen bei Raumtemperatur wird die kristalline Fällung abgesaugt und aus Wasser umkristallisiert.
Ausbeute 150 g (kO # d. Th.) Schmelzpunkt 274 bis 275° C
4-(4-Methylpiperazin-1-yl)-3-sulfamoylbenzoesäure-morpholidhydrochlorid
183 g 4-Chlor-3-sulfamoylbenzoesäure-morpholid (0.6 Mol)
werden mit 0,3 1 N-Methylpiperazin 3 Stunden box 130 C gerührt.
Nachfolgend wird die überschüssige Base im Vakuum abgezogenf der Rückstand in 0,5 1 Wasser aufgenommen und
die Lösung mit 5n HCl auf pH 7 eingestellt. Nach mehrtägigem
Stehen im Kühlschrank wird das kristallin abgeschiedene
Reaktionsprodukt abgesaugt und aus 90°/>lgem Äthanol umkristallisiert.
Reaktionsprodukt abgesaugt und aus 90°/>lgem Äthanol umkristallisiert.
Ausbeute 155 g (62 °/o d. Th.) Schmelzpunkt 1 58 bis 159° C
Beispiel
-\k%
K-
(4-n-Propylpiperazin-1-yl)-3-sulfamoylbenzoesäure
Analog Beispiel 1 mit 150 ml N-n-Propylpiperazin an Stelle
des N-Methylpiperazins. Reinigung des kristallinen Rohprodukts
durch Auskochen mit einer 2 : 1-Mischung Äthanol / Dimethylformamid, in der das Endprodukt in der Wärme nur
schwer löslich ist.
Ausbeute 75 g (40 % d. Th.) Zers.-P. 305° C
609812/094Θ
- 22 ■ 24A2851
3-Dimethylsulfamoyl-4-(piperazin-1-yl)-benzoesäure
264 g 4-Chlor-3-dimethylsulfamoylbenzoesäure (i,0 Mol) und
3^5 S wasserfreies Piperazin werden 1 Stunde unter Rühren
auf 130 C erwärmt. Nachfolgend wird die Reaktionsmischung·
in 2 1 Wasser gelöst und mit 5χι HCl auf pH 7 eingestellt.
Nach Stehen übe-r Nacht wird die kristalline Fällung abgesaugt, mit Wasser und Tetrahydrofuran gewaschen und dann
aus Wasser umkristallisiert.
Ausbeute 80 g (25 c/>
d. Th.) Zers.-P. 330° C
3-Dimethylsulfamoyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzoesäure-
amid '
364 g 3-Dimethylsulfamoyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzoesäure-hydroChlorid
(1,0 Mol) werden mit 1 1 Thionylchlorid 1 Stunde rückfliessend erhitzt. Nachfolgend wird eingedampft
und der Rückstand mit 1 1 Petroläbher verrieben. Das kristallin abgeschiedene 3-Dimethylsulfamoyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzoylchlorid-hydrochlorid
wird abgesaugt, mit Petroläther gewacchen und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute 38Ο g (95 °/o d. Th.) Zers.-P. 223° C
40 g des Säurechlorids (θ,1 Mol) werden bei Raumtemperatur
unter Rühren portionsweise in 0,4 1 2n wässriges Ammoniak eingetragen. Es resultiert zunächst eine klare Lösung, aus
-23-
609812/0946
der kurz nach beendeter Zugabe spontan das Amid kristallisiert. Die mit Wasser gewaschene, auf dem Dampfbad getrocknete
Substanz ist analysenrein.
Ausbeute 19 g (55 °/o d. Th.) Zers.-P. 223° C
3-Dimethylsulfamoyl-k~(k-methylpiperazin-1-yl)-benzoesäuremethylester
; - · '
^O g 3-Dimethylsulf amoyl-4- ( ^-methylpiperazin-1 -yl.) -benzoylchlorid-hydrochlorid
(0,1 Mol) werden in 1 1 Methanol 2 Stunden rückfliessend erhitzt. Nachfolgend wird das
Methanol abdestilliert und der Rückstand in 0,3 1 Wasser
aufgenommen. Man filtriert von wenig ungelöstem amorphem
Material ab und stellt das Filtrat mit konz. wässrigem Ammoniak auf pH 8 ein, worauf das Endprodukt sofort auskristallisiert.
Nach Waschen mit Wasser wird auf dem Dampfbad getrocknet.
Ausbeute 28 g (82 °/o d. Th.) Schmelzpunkt 1J9 bis 181Q C
3-Dimethylsulfamoyl-k-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzoesäurebenzyle s ter-hydro chlorid
]
^O e 3-Dimethylsulfamoyl-4-(4-methylpiper'azin-i-yl)-benzoylchlorid-hydrochlorid
(0,1 Mol) werden in 0,5 1 Benzylalkohol gelöst. Unter Rühren werden in die Lösung bei Raumtemperatur
609812/09A6
50 ml Triäthylamin eingetropft. Die Mischung wird dann
10 Minuten auf dem Dampfbad erwärmt und nachfolgend im Vakuum eingedampft.
Der Eindampfrückstand kristallisiert beim Verreiben mit
0,3 1 Wasser. Man saugt ab, wäscht mit Wasser und Diäthyläther und kristallisiert nachfolgend aus Äthanol um.
Ausbeute 35 g (77 c/0 d. Th.) Schmelzpunkt 202° C
3-Dimethylsulfamoyl-4.- (4-methylpiperazin-i-yl)-benzoesäurediäthylamid ·
^O g 3-Diniethylsulfamoyl-4-(4-methylpiperazin-i-yl)-benzoylchlorid-hydrochlorid
(0,1 Mol) werden Dei Raumtemperatur unter Rühren portionsweise in eine Lösung von 20 g Diäthylamin
in 0,4 1 Tetrahydrofuran eingetragen. Nach beendeter
Zugabe wird noch eine halbe Stunde bei Raumtemperatur nachgerührt und dann das Tetrahydrofuran im Vakuum vollständig
abgezogen. Der Eindampfrückstand kristallisiert beim Verreiben
mit 0,2 1 Wasser und wird nach Absaugen und Trocknen aus Butylacetat umkristallisiert.
Ausbeute 27 g (70 °/o d.Th.) Schmelzpunkt 121 bis 122° C
h-(4-Äthylpiperazin-1-yl)-3-dimethylsulfamoyl-benzoesäurehydro chi or id
In die Lösung von 31»5 g 3-Dimethylsulfamoyl-4~(piperazin-
609812/0946 " ^"
1-yl)-benzoesäure (0,1 Mol), dargestellt gemäss Beispiel 15»
in 0,3 1 1n NaOH tropft man bei Raumtemperatur unter Vibromischung
16 g Diäthylsulfat ein und lässt noch, weitere 3 Stunden untei Vibromischung reagieren. Nachfolgend wird
die Lösung mit 5n HCl angesäuert und das abgeschiedene
Hydrochlorid aus Äthanol / Wasser umkristallisiert.
Ausbeute 32 g (85 °/o d. Th.) Zers.-P. 317° C
3-Pibenzylsulfamoyl-4-(4-methylpiperazin-i-yl)-benzoesäurehydrochlorid
30 g h-(4-Methylpiperazin-i-yl)-3-sulfamoylbenzoesäure
(0,1 Mol), dargestellt gemäss Beispiel 1, werden in 0,5 1 1n NaOH gelöst. Unter Vibromischung tropft man dann bei Raumtemperatur
35 g Benzylbromid innerhalb von 30 Minuten zu.
Nach einer weiteren Stunde Reaktionszeit bei Raumtemperatur werden die ausgefallenen Nebenprodukte abfiltriert.
Beim Einstellen der Reaktionslösung auf pH 8 mit 5n HCl
fällt ein Harz aus. Es wird dekantierend abgetrennt und in 100 ml Äthanol geJöst. Bei Zugabe von 100 ml 10%iger äthanolischer
HCl zu dieser Lösung kristallisiert das Endprodukt in farblosen Prismen. Nach einstündigem Stehen bf>i Raumtemperatur
wird es abgesaugt, mit Äthanol gewaschen und bei 100 C getrocknet.
Ausbeute 32,8 g (63 °/o d. Th.) Schmelzpunkt 214° C
-26-
8Ü9812/Ö946
Beispiel 22;
4- ( 4-Methylpiperazin-1-yl)-3-sulfamoylbenzonitril
^•3»5 S ^-Chlor-3-sulfamoylbenzonitril (0,2 Mol) werden mit
45 g N-Methylpiperazin und 50 ml Dimethylformamid 1 Stunde
bei 115 bis 120 C gerührt und die Reaktionslösung nachfolgend
in 0,5 1 Wasser eingetragen. Man saugt die kristalline Fällung ab und kristallisiert das mit Wasser gewaschene,
nutschfeuchte Rohprodukt aus Äthanol um.
nutschfeuchte Rohprodukt aus Äthanol um.
Ausbeute 34 g (61 °/, d. Th.) Schmelzpunkt 207° C
3-Ditnethylsulf amoyl-4- (4-methyltDiperazir.-1 -yl)-benzonitril
49 g 4-Chlor-3-dimethylsulfamoylbenzonitrxl (0,2 Mol) werden
analog Beispiel 22 mit N-Methylpiperazin umgesetzt und das Endprodukt aus Äthanol umkristallisiert.
Ausbeute 43 g (69 °/>
d. Th.) Schmelzpunkt i64° C
4-(4-Benzylpiperazin-1-yl)-3-dimethylsulfamoylbenzoesäurehydrobromid
Ansatz analog Beispiel 20, mit 20 g Benzylbromid an Stelle
des Diäthylsulfats. Nach beendeter Umsetzung wird filtriert,
mit 2n HBr angesäuert und das kristallin abgeschiedene
Hydrobromid aus Methanol umkristallisiert.
Hydrobromid aus Methanol umkristallisiert.
Ausbeute 26 g (53 % d. Th.) Zers.-P. 202 bis 263° C
809812/0946
3-Dimethylsulfamoyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzoesäure-
n-butylester . .
^O g 3-Dime thyl sul f amoyl -k- ( 4-methylpiperazin- 1 -yl) -benzoylchlorid-hydrochlorid
(0,1 Mol) werden mit 0,4 1 h-Butanol
2 Stunden rückfliessend erhitzt. Nachfolgend wird das
n-Butanol im Vakuum abgezogen, der Rückstand in 0,5 1 Yasser
gelöst und die filtrierte Lösung mit 2n Ammoniak auf pH 8,5 eingestellt. Die kristalline Fällung wird abgesaugt, mit
Wasser gewaschen, im Vakuum bei kO C getrocknet und dann
aus Essigester / Diisopropyläther umgefällt. ■ .
Ausbeute 22 g (57 °/o d. Th.) Schmelzpunkt 118 bis 119° G
3-Dimethylsulfamoyl-h-(4-methylpiperazin-i-yl)-benzöesäure-N-methylanilid
Die Lösung von 35 g N-Methylanilin in 0,3 1 Tetrahydrofuran
wird mit kO g 3-Dimethylsulfamoyl-4-(4-methylpiperazin-i-yl)-benzoylchlorid-hydrochlorid
versetzt und die Mischung 1 Stunde rückfliessend erhitzt. Nach Abziehen des Tetrahydrofuran
im Vakuum behandelt man den Rückstand mit 0,5 1 1n HCl
und filtriert von wenig braunem Harz ab. Beim Einstellen des Filtrats mit NaOH scheidet sich ein Harz ab, das nach Stehen
über Nacht bei Raumtemperatur kristallisiert. Das luftgetrocknete Rohprodukt wird durch Umkristallisieren aus Essigester
/ Methanol (ca. 3 S 1) gereinigt.
Ausbeute 22 g (50 c/o d. Th.) Schmelzpunkt 182° C
-28-
6 0 9 8 1 2 / 0 9/>
6
Beispiel 27;
3-Dimethylsulfamoyl-4- ( 4-methylpiperazin- i -yl) -benzo e säuredibenzylamid
In die Lösung von 22 g Dibenzylamin und 20 g Triäthylamin in 0,2 1 Tetrahydrofuran werden 4ö g 3-Diniethylsulfamoyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzoylchlorid-hydrochlorid
(0,1 Mol) bei Raumte-mperatur unter Rühren portionsweise eingetragen. Nachfolgend erhitzt man noch eine Stunde unter
Rückfluss und zieht dann das Tetrahydrofuran im Vakuum ab.
Der amorphe Rückstand wird zwischen 0,5 1 Essigester und 0,5 1 1n NaOH verteilt, die Essigesterphase abgetx^ennt und
über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Essigesterlösung wird dann auf die Ha3 f te eingeengt und in der liärrne mit dem gleichen
Volumen Petroläther versetzt. Beim Anreiben kristallisiert das Endprodukt und wird nach einstündigem Kühlen in
Eiswasser abgesaugt.
Ausbeute 19 g (37 °/o d. Th.) Schmelzpunkt 157° C
3-Dimethylsulfamoyl-4-(h-methylpiperazin-1-yl)-benzoesäure-4-phenylpiperazid
Ansatz analog Beispiel 27» mit 20 g N-Phenylpiperazin an
Stelle des Dibenzylamins. Die Essigesterlösung· des Reaktionsproduktes
wird vollständig eingedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert.
Ausbeute 23 g (48 °/o d.Th.) Schmelzpunkt 192° C
609812/0946
Beispiel 29:
3-Dxmethylsulfamoyl-k-(4-methylpiperazin-i-yl)-benzoesäureisobutylamid
In die Lösung von 30 g Isobutylamin in 0,4 1 Tetrahydrofuran
werden kO g 3-Dimethylsulfamoyi-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzoylchlorid-hydrochlorid
(0,1 Mol) portionsweise unter Rühren eingetragen. Die Mischung, die sich auf etwa
50 C erwärmt hat, wird anschliessend noch 10 Minuten rückfliessend
erhitzt und dann auf die Hälfte eingeengt.
Nach Zugabe von 0,5 1 Essigester wird 2 mal mit je 0,2 1
1n NaOH ausgeschüttelt. Nachfolgend trennt man die organische Phase ab, dampft vollständig ein und kristallisiert
den Rückstand aus Essigester um.
Ausbeute 20 g (52 °/0 d. Th.) Schmelzpunkt 159 bis 160° C
6-Chlor-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-3-sulfamoylbenzoesäure
Die Mischung von 50 g h,6-Dichlor-3-sulfamoylbenzonitril,
0,1 1 Dioxan und 21 g N-Methylpiperazin wird 2 Stunden bei
100 C gerührt, die Rcaktionslösung nachfolgend in 0,3 1
Wasser eingetragen, die kristalline Fällung abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert.
Ausbeute 33 g (52 °/o d. Th.) Schmelzpunkt 226 bis 228° c
609812/0946
Beispiel 31:
3-Diäthylsulfamoyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzoesäure
29 g 4-Ch.lor-3-diathylsulfamoyl-benzoesa.ure werden mit "}0 g
N-Methylpiperazin 4 Stunden auf 1 40 C erwärmt. Nachfolgend
trägt man die auf 80 C abgekühlte Reaktionslösung in 0,4 Wasser ein und neutralisiert die Lösung mit 5u HCl. Sobald
die zunächst amorphe Fällung kristallisiert, saugt man ab und kristallisiert aus Mathanol um.
Ausbeute 25 g (70 °/o d. Th.) Schmelzpunkt 211° C
3-Allyltulfamoyl-4-(4-methylpiperazin- 1 -yl)-benzoesäurehydrochlorid
Die Mischung von 28 g 3-Allylsulfamoyl-4-chlorben^oesäure,
JO g N-Methylpiperazin und 20 ml Dimethylformamid
wird 4 Stunden auf 140 C erwärmt. Beim .nachfolgenden Eintragen
der Reaktionslösung in 0,3 1 2n HCl kristallisiert sofort das Monohydrochlorid. Reinigung durch Umkristallisieren
aus Wasser.
Ausbeute 29 g (77 °/o d. Th.) Zers.-P. 276° C
4-(4-Methylpiperazin-1-yl)-3-tetrahydrofurfurylsulfaraoylbenzoesäure
Aus 32 g 4-Chlor-3-tetrahydrofurfurylsulfamoyl-benzobsa.ure
609812/0946
und 30 g N-Methylpiperazin, analog Beispiel 3I· Reinigung
des Rohproduktes durch Umkristallisieren aus Äthanol.
Ausbeute 2k g (6k °/o d. Th.) Schmelzpunkt 20^° C
3-(N-Methylcyclohexylaininosulfonyl)-^-(^-methylpiperazin-1-yl)-benzoesäure
Aus 33 g ^-Ch.lor-3- (N-methyl cyclohexyl amino sulfonyl") benzoesäure
und 30 g N-Methylpiperazin, analog Beispiel 3I
Das mit Wasser gevaschnne, nutschfeuchte Rohprodukt wird
durch Auskochen mit Methanol von Nebenprodukten befreit.
Ausbeute 31 g (78 0J0 d. Th.) Schmelzpunkt 208° C
3-(2-Äthoxyäthylsulfamoyl)-k-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzoesäure-dihydrochiοrid
31 S 3-(2-Äthoxyäthylsulfamoyl)-4-chlorbenzoesäure
und 30 g N-Methylpiperazin werden k Stunden auf 1kO C erwärmt
und nachfolgend die überschüssige Base im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wird in 0,2 1 "Wasser gelöst und die
Lösung mit 2n NaOH auf pH 9>5 eingestellt. Nach Eindampfen
im Vakuum wird der Rückstand mit siedendem Äthanol extrahiert und die auf 100 ml eingeengte Lösung mit 100 ml
10biger äthanolischer HCl versetzt. Nach Anreiben und Kühl-en
609812/0946
kristallisiert das Endprodukt rasch aus und wird nach Waschen
mit Äthanol bei 60 C getrocknet.
Ausbeute 23 g (52 °/o d. Th.) Zers.-P.. 266° C
k~(4-Methylpiperazin-1-yl)-3-n-propylsulfamoylbenzoesäure
hydro chlo rid
37 9 6 g 3"-A-HyIsulf amoyl-4- ( 4-metliylpiperazin- 1 -yl) -benzoesäure-hydrochlorid
(0,1 Mol), dargestellt gemäss Beispiel 32,
werden in 0,3 1 Tetrahydrofuran gelöst und in Gegenwart von Palladiummohr bei 30 c und kO bar hydriert, bis kein Wasserstoff
mehr aufgenommen wird. Nachfolgend trennt man den Katalysator ab, dampft die Lösung ein und kristallisiert,
den Rückstand aus Wasser um.
Ausbeute 33,2 g (88 °/o d. Th.) Zers.-P. 268° C
4-(4-Methylpiperazin-1-yl)-3-pyrrolidinosulfonylbenzoesäurehydrochlorid
29»O g 4-Chlor-3-pyi*rolidinosulfonylbenzoesäure (o,1 Mol)
werden mit 50 ml N-Methylpiperazin 4 Stunden rückfliessend
arhitzt. Nachfolgend trägt man die Reaktionslösung in 0,3 Wasser ein und stellt die Mischung mit 5n HCl auf pH 3,0.
Nach Stehen über Nacht bei Raumtemperatur wird die Fällung
-33-
812/0946
abgesaugt, aus Wasser umkristallisiert und bei 100 C
getrocknet.
Ausbeute 19,0 g (49 °/o d. Th.) Zers.-P. 306 bis 307° C
4-( 4-Methylpiperazin-1-yl)-3-piperidinosulfonylbenzoesäurehydro chlorid
Aus 30,4 g 4-Chlor-3-piperidinosulfonylbenzoesäure (0,1 Mol) und 50 ml N-Methylpiperazin, analog Beispiel 37·
Ausbeute 22,5 g (56 °/o d. Th.) Zers.-P. 259 bis 260° C
4-(4-Methylpiperazin-1-yl)-3-sulfamoylbenzoesäure-N-methylbenzylamid
33»8 S 4-Chlor-3-sulfamoylbenzoesäure-N-methylbenzylamid
(0,1 Mol) werden mit SO ml N-Methylpiperazin h Stunden
rückfliessend erhitzt. Nachfolgend trägt man die Lösung
in 0,4 1 Wasser ein, stellt die Mischung mit Eisessig auf pH 9,0 ein und belässt die Mischung 2 Tage bei Raumtemperatur.
Die kristalline Fällung wird abgetrennt und ausÄthanol / Wasser umkristallisiert.
Ausbeute 29,7 g (74 °/o d. Th.) Schmelzpunkt 132° C
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Beispiel 4P:
h-(4-Methylpiperazin-1-yl)-3-sulfamoylbenzoesäurebenzylamid-hydrochlorid
Aus 32,5 g ^-Chlor-O-sulfamoylbenzoesäurebenzylamid (θ,1
Mol) und 80 ml N-Methylpiperazin, analog Beispiel 39·
Die amorph abgeschiedene Base wird in 0,2 1 Äthanol gelöst. Nach Zugabe von 0,1 1 2O^oiger äthanolischer HCl kristallisiert
das Hydrochlorid.
Ausbeute 31,5 g (jk °/o d. Th.) Schmelzpunkt 155° C unter Gasentwicklung
-35-
609812/0948
Claims (5)
1) Basisch substituierte 3-Sulfamoylbenzoesäurederivate, der
allgemeinen Formel I
(τ)
worin R ein Wasserstoffatom, einen gegebenenfalls verzweigten
und/oder einfach ungesättigten Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atcrr.Gn oder einen gegebenenfalls durch. Ilalogen vie Fluor,
Chlors Brom, Jod oder Alkyl- oder Alkoxyreste mit jeweils
1 2
k C-Atomen substituierten Benzylrest} & und R "Wasserstoff
atome s gegebenenfalls verzweigte, ungesättigte, durcii
Sauerstoff oder Schwefel unterbrochene Alkyl-, Cycloalkyl-
oder Cycloalkylreste und jeweils bis zu 10 C-Atoraen, gegebenenfalls
durch Halogenatome, Alkyl- oder Alkoxyreste mit jeweils bis zu k C-Atomen substituierte Phenyl- öder Phenyl-
1 2
alkylreste mit 7 bis 10 C-Atomen, wobei die Reste R und R
auch durch 0, N oder S oder durch direkte C-C Bindung verbrückt, mit dem SuIfonamidstickstoff einen 3~ bis 8-gliedri-
3
gen Heterocyclus bilden können, R ein Wasserstoff- oder Ilalogenatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomei? und Z sine Carboxylgruppe, eine durch einen aliphatischen oder araliphatischen Alkohol mit bis zu 8 C-Atomen veresterte Carboxylgruppe, eine Carbonamidgruppe, die gegebenenfalls ein-oder zweifach durch aliphatisehe, aruliphatische oder aromatische Reste mit jeweils bis zu 8 C-Atomen, die durch 0, N oder 3 uncerbrochcn oder vurbruckt sein können, subsi ituiert sein kann oder die Cyanogruppe bedeuten sowie die Salze dieser Verbindungen mit physiologisch verträglichen Säuren und, falls eiie Carboxylgruppe vorhanden ist, mit physiologisch venräglichen iiason . -J6-
gen Heterocyclus bilden können, R ein Wasserstoff- oder Ilalogenatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomei? und Z sine Carboxylgruppe, eine durch einen aliphatischen oder araliphatischen Alkohol mit bis zu 8 C-Atomen veresterte Carboxylgruppe, eine Carbonamidgruppe, die gegebenenfalls ein-oder zweifach durch aliphatisehe, aruliphatische oder aromatische Reste mit jeweils bis zu 8 C-Atomen, die durch 0, N oder 3 uncerbrochcn oder vurbruckt sein können, subsi ituiert sein kann oder die Cyanogruppe bedeuten sowie die Salze dieser Verbindungen mit physiologisch verträglichen Säuren und, falls eiie Carboxylgruppe vorhanden ist, mit physiologisch venräglichen iiason . -J6-
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SAD
2) Verfahren zur Herstellung von 3-Sulfamoylbenzoesäurederivaten
dar Formel I In Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass
man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
(II)
worin X ein Halogenatom oder einen Alkyl- oder Arylsulfonyloxyrest
bedeutet, mit einer Piperazinbase der allgemeinen Formel III
r-R (in)
12 3
umsetzt, wobei R, R , R , R und Z die zu Formel I in Anspruch
1 angegebenen Bedeutungen besitzen, und gegebenenfalls .anschliessend in den erhaltenen Verbindungen der allgemeinen
Formel I eine Cyanogruppe zur Carbonamid- oder Carboxylgruppe verseift, eine Carboxylgruppe in üblicher
Veise verestert oder amidiert, eine unsubstituierte Carbonamidgruppe
in die Cyanogruppe überführt, über N oder 0 gebundene Benzylreste durch katalytisch^ Hydrierung abspaltet,
1 2
oder, falls mindestens einer der Reste R, R und R ein Wasserstoff
atom bedeutet, in Üblicher Weise am Piperäzin3tickstoff
und/oder an der Sulfonamidgruppe alkyliert, alkenyliert oder aralkyliert, oder, falls mindestens einer der Reste R,
1 2
R und R einen ungesättigten aliphatischen Rest bedeutet, Doppelbindungen hydriert und/oder gegebenenfalls Verfahrensprodukte in ihre Salze mit physiologisch verträglichen Säuren überführt.
R und R einen ungesättigten aliphatischen Rest bedeutet, Doppelbindungen hydriert und/oder gegebenenfalls Verfahrensprodukte in ihre Salze mit physiologisch verträglichen Säuren überführt.
-37-
609812/0946
3) Mittel zur Behandlung des Bluthochdrucks, dadurch gekennzeichnet, dass es eine Verbindung der Formel I in Anspruch
in Mischung mit einem pharmazeutisch üblichen Trägerstoff
enthält.
k) Verwendung einer Verbindung der Formel I in Anspruch 1 zur
Behandlung des Bluthochdrucks.
5) Stoffe mit der allgemeinen Formel II a
12
worin X, Z, R und R die bei der allgemeinen Formel I in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben, mit der Einschrän-
worin X, Z, R und R die bei der allgemeinen Formel I in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben, mit der Einschrän-
2
kung, dass R kein Wasserstoffatom und keinen C -Alkylrest bedeutet.
kung, dass R kein Wasserstoffatom und keinen C -Alkylrest bedeutet.
60 98 12/0946
Priority Applications (13)
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EP2487169B1 (de) * | 2007-08-21 | 2015-05-20 | Senomyx, Inc. | Verbindungen, die bitteren Geschmack in Zusammensetzungen hemmen (blockieren), und Verwendung davon |
US8076491B2 (en) | 2007-08-21 | 2011-12-13 | Senomyx, Inc. | Compounds that inhibit (block) bitter taste in composition and use thereof |
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- 1975-09-05 FR FR7527352A patent/FR2283683A1/fr active Granted
- 1975-09-05 DK DK399275A patent/DK399275A/da unknown
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WO1999002502A2 (en) * | 1997-07-11 | 1999-01-21 | Smithkline Beecham Plc | Sulphonamide derivatives being 5-ht6 receptor antagonists and process for their preparation |
WO1999002502A3 (en) * | 1997-07-11 | 1999-06-03 | Smithkline Beecham Plc | Sulphonamide derivatives being 5-ht6 receptor antagonists and process for their preparation |
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---|---|
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FI752472A (de) | 1976-03-07 |
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