DE1932583C - Spruhtrockenverfahren - Google Patents

Description

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Die Erfindung betrifft ein SprUhtrockenverfahren ' zur Herstellung von leicht -,vasserlöslichen, rieselfiilügen Trockenpulvern oder Granulaten aus temperaturempfindlichen Substanzen.

Zur Gewinnung temperaturempfindlicher Trockensubstanzen aus wäßrigen Lösungen lassen sich nur Trockenverfahren, welche bei niedriger Temperatur arbeiten, anwenden, Die sogenannte Gefriertrocknung gewährleistet zwar eine optimale Schonung des Trockengutes und eignet sich somit insbesondere für hydrolyseempfindliche Arzneimittel, jedoch haben Gefriertrocknungsanlagen den Nachteil, sowohl in der Anschaffung als auch im Betrieb außerordentlich teuer zu sein; weiterhin ist die Leistungsfähigkeit derartiger Anlagen durch die zwangliiufig diskontinuierliehe Arbeitsweise und den vergleichsweise hohen apparativen Aufwand relativ gering.

Es hat daher nicht an Versuchen gefehlt, die Gefriertrocknunng durch das billigere und einfachere Verfahren der Sprühtrocknung bei niedriger Tempe- ao ratur zu ersetzen; die Versuche scheiterten jedoch daran, daß die beim Zersprühen von sehr viskosen oder hygroskopischen Flüssigkeiten gebildeten Tröpfchen sich lediglich zu Hohikugeln mit kerngebundenem Restwasser aufblähten und sich schließlich zu Klumpen zusammenballten, welche nur sehr schlecht wieder aufgelöst werden konnten. Diesem unerwünschten Effekt kann zwar durch drastische Erhöhung der Trockentemperatur entgegengewirkt werden; dies führt aber auch bei sehr kurzen Trockenzeiten zur Schädigung des Trockengutes.

Zur Lösung des Problems ist es schon vor längerer Zeit bekannt, wäßrigen Lösungen oder Suspensionen vor dem Sprühtrocknen ein leicht siedendes Lösungsmittel zuzugeben, welches die obengenannten Hohlkugeln durch seinen hohen Dampfdruck während des Trocknungsverfahrens sprengen sollte (Chemiker-Zeitung, 15/16, S. 156 [1942]).

Bei eigenen Versuchen hat sich nun herausgestellt, daß der angestrebte Effekt beim Trocknen hygroskopischer und/oder viskoser Flüssigkeiten ausbleibt. Es bilden sich zwar die in der obengenannten Literaturstelle erwähnten Hohlkugeln durch die Verdampfung des Lösungsmittels, sie werden aber noch vor der Ausbildung einer getrockneten und damit hinreichend stabilen Haut gesprengt und fallen deshalb wieder in sich zusammen. Die geringe Menge Lösungsmittel (2 bis 6%) hat sich inzwischen verflüchtigt, so daß sich ebenso wie beim Sprühtrocknen ohne Lösungsmittelzusatz Verklumpungen bilden, die sowohl die weitere Trocknung als auch die Wiederauflösung der Trockensubstanz stark beeinträchtigen. Es kommt hinzu, daß das Trockengut nicht unbeträchtliche Mengen des Lösungsmittels hartnäckig festhält, wodurch dieses als Arzneimittel für parenterale Applikation unbrauchbar wird.

Es wurd'ü nun gefunden, daß man die obenerwähnten Nachteile mit einfachen Mitteln dadurch vermeiden kann, daß man den wäßrigen Lösungen der zu trocknenden Substanzen Ammoniumsalze flüchtiger oder leicht in flüchtige Bestandteile zersetzbarer Säuren zusetzt.

Als ein solches Ammoniumsalz kommt insbesondere Ammoniumbicarbonat in Frage; es kann jedoch beispielsweise auch Ammoniumnitrit verwendet werden.

Sowohl das Schüttvolumen als auch die Restfeuchte des Trockenproduktes ist abhängig von der Konzentration der Ammoniumsalze Im Naßgut. Da diese Eigenschaften zudem auch stark produkTabhHnglg sind, sollte das Konzentrationsoptimum durch Versuchstrocknungen vorher ermittelt werden. Die Konzentration wird sich jedoch in den Grenzen von

2 bis 5 Gewichtsprozent halten; für Ammoniumbicarbonat betrögt sie vorzugsweise 3 Gewichtsprozent.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ein SprUhtrockenverfahren zur Herstellung von leicht wasserlöslichen, rieselfiihigen Trockonpulvern oder Granulaten aus temperaturempfindlichen Substanzen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man den wäßrigen Lösungen der Substanzen vor dem Sprühtrocknen Ammoniumsalze flüchtiger oder leicht in flüchtige Bestandteile zersetzbarer Säuren in einer Menge von 2 bis 5 Gewichtsprozent, vorzugsweise

3 Gewichtsprozent, bezogen auf die Trockensubstanzen, zusetzt und das Trocknen bei einer Temperatur durchführt, bei der sich die zugegebenen Salze verflüchtigen. Erfindungsgemäß setzt man den wäßrigen Lösungen vorzugsweise Ammoniumbicarbonat oder Ammoniumnitrit zu.

Überraschenderweise werden durch das erfindungsgemäße SprUhtrockenverfahren Trockenprodukte gewonnen, welche optimale Lösungseigenschaften besitzen und außerdem in hohem Maße rieselfähig sind. Selbst so außerordentlich hygroskopische Medikamente, wie Chloramphenicolsuccinat-Natrium, werden in einer Trocknungsqualität erhalten, welche auch durch die wesentlich teurere Gefriertrocknung nicht übertroffen wird. Die Zusatzstoffe haben außerdem den Vorteil, daß sie sich restlos verflüchtigen, d. h. im fertigen Produkt auch mit modernen Analysenmethoden, wie z. B. der Gaschromatographic, nicht mehr nachweisen lassen. Zudem werden die einzelnen Teilchen des Trockengutes während des Trocknungsvorgangs von einer sich dauernd erneuernden reduzierenden ammoniakhaltigen Atmosphäre umgeben, weiche insbesondere für oxydationsempfindJiche Medikamente einen zusätzlichen Schutz gegen oxydative Zersetzung bildet.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Trockensubstanzen lösen sich auf Grund der durch die charakteristische MikroStruktur bedingten großen Oberfläche sehr schnell wieder auf und enthalten wegen der niedrigen Trockentemperaturen im Normalfali keine Zersetzungsprodukte, so daß sich so hergestellte Arzneimittel insbesondere für die parenterale Applikation eignen.

Das erfindungsgemäße Sprühtrockenverfahren kann in den üblichen Apparaturen für die Sprühtrocknung ohne jede Veränderung kontinuierlich durchgeführt werden, so daß nunmehr eine gegenüber der Gefriertrocknung wesentlich wirtschaftlichere Trocknungsmethode zur Verfugung steht. Als Trocknungsanlagen haben sich insbesondere jene bewährt, die das Produkt ,im Gleichstrom trocknen und eine keimfreie Abscheidung im Zyklon ermöglichen. Die Zerstäubung kann sowohl mit Einstoff- oder Zweistoffdüsen als auch über Zerstäuberscheiben erfolgen. Die Lufteintrittstemperatur wird je nach Verdampfungsleistung und Anfangsfeuchte so eingestellt, daß eine Luftaustrittstemperatur von 8O⁰C möglichst nicht überschritten wird. Bei einem Sprühtrockner mit einer maximalen Verdampfungsleistung von K) Litern Wasser pro Stunde ergibt sich bei einem Luftdurchsatz von 300 m³/h eine Eintrittstemoeratur

3 4

von 200⁰C, wobei die Austrittstemperatur 70 bis Sprühtrocknung erfolgt in einem Sprühtrockner mit

73 C betrögt. einer Leistung von 10 Litern Wasser pro Stunde.

Da sofort ein durchgetrocknetes und rieselföhiges T_ßnhni_RCh_B nman

Trockengut entsteht, wird von vornherein verhindert, Technische Daten

daß das zerstäubte Naßgut als klebrige Masse in der 5 Luftmenge 300 m¹¹ pro Stunde

Apparatur hängenbleibt odier als noch feuchtes und Lufteintrittstemperatur... 190° C

unbrauchbares Trockengut in die Abfangvorrichtung Luftaustrittstemperatur... 78° C

gelangt. Aus diesem Grunde lassen sich durch das er- Durchsatz 5 ko Trockensubstanz

flndungsgomttße Verfahren auch leichtlösliche, riesel- ^{Durchsatz 5 k}8 J_r ^rX^e"^s _d ^u _e ^bstanZ

fähige Trockensubstanzen von zuckerhaltigen Siru- jo Hiuouinue

pen, wie z.B. Zuckercouleur, gezuckerte Kondens- Das so erhaltene Trockenprodukt enthiilt 98,5%

milch oder Malzzuckersirup, herstellen. Auch dünn- Chloramphenicolsuccinat-ArgininsalzundQ,9°/oWas-

flüssige Nahrungs- und Genußmittel, wie Kaffee, ser, hat ein SchUttgewicht von 10 g/30 cm^a und liefert

Kakao oder Tee, ergeben eine sehr leicht lösliche unter dem Mikroskop ein charakteristisches Bild

und rieselfähige Trockensubstanz, welche gewlinsch- »5 scherbenförmiger- bzw. kugelförmiger Teilchen mit

tenfalls anschließend granuliert werden kann. einem Durchmesser vonn 10 bis 70 μΐη.

Da während des Trocknungsvorgangs weder Das Chloramphenicolsuccinat-Arglninsalz löst sich

brennbare Lösungsmitteldämpfe noch aggressive innerhalb von 30 Sekunden in der 3fachen Menge

Gase entstehen, kann auf einen zusätzlichen Explo- Wasser von 2O⁰C vollständig auf. sions- und Korrosionsschutz der Anlagen verzichtet 20

werden. Beispiel 3

In den nachfolgenden Beispielen wird das erfin- _., . · , . .,

dungsgemäße Verfahren näher erläutert: Chloramphenicolsuccinat-Magnesium

In 1,4 Liter entmineralisiertes Wasser gibt man

B e ϊ s ρ i e 1 1 25 unter Rühren 84 g Magnesiumhydroxydcarbonat. In

„,, u · 1 · XT · die so erhaltene Mischung werden anschließend por-

Chloramphenicolsuccinat-Natnum tionsweise 735 g Chloramphenicolmonobcrnstein-

Durch Auflösen von Chloramphenicolmonobern- säureester eingetragen. Nach mehrstündigem Rühren

steinsäureester in Wasser und vorsichtige Neutralisa- entsteht eine klare gelbliche Lösung, welche nach

tion mit einer 10"Oigen Natriumhydroxydlösung 30 Zusatz von 3 Gewichtsprozent Ammoniumbicarbo-

stellt man eine 5O°/oige wäßrige Lösung von Chlor- nat (bezogen auf die Trockensubstanzen) und nach

amphenicolsuccinat-Natrium her. Nach Beendigung Sterilfiltration unter den im Beispiel 2 angegebenen

der Neutralisation (pH 6,9) wird noch einige Zeit Bedingungen dem Sprühtrockenverfahren zugeführt

weitergerührt, bis sich die gelbliche Lösung geklärt wird.

hat. Zu dieser Lösung gibt man bis zu einem Gehalt 35 Das so erhaltene Trockenprodukt enthält 98,5 °/o

von 3 Gewichtsprozent (bezogen auf die Trocken- Chloramphenicolsuccinat-Magnesium, 0,9 %> Wasser

substanzen) eins lSgewichtsprozenlige wäßrige Lö- und hai ein Schüttgewicht von 10 g/30 cm^:). sung von Ammoniumbicarbonat und unterwirft die

Lösung einer Sterilfiltration. Die Sprühtrocknung Beispiel 4 wird in einem Sprühtrockner mit einer Trocken- *o

leistung von 10 Litern Wasser pro Stunde durchge- R.eselfahige Zuckercouleur

führt. 11,7 kg einer 73gewichtsprozentigen Zuckercou-

TprhnUrhi» n_ntpn leurlösung werden mit 5,3 kg Wasser verdünnt, so

ieuiiiiscneuaien _{daß eine} 5_0gewichtsprozentige Lösung mit einem

Luftmenge 300 m'·* pro Stunde ₄₅ pH-Wert von 4,1 entsteht. Unter intensivem Rühren

Lufteintrittstemperatur ... 200° C werden portionsweise nach und nach 470 g Ammo-

Luftaustrittstemperatur .70⁰C niumbicarbonat eingetragen, wobei der pH-Wert auf

Durchsatz 5 kg Trockensubstanz J ^a™^- ^Die _t ^s° vorbereitete Lösung wird dem

pro Stunde Sprühtrockenverfahren unterworfen.

Man erhält ein Trockenprodukt, welches 98,7% Technische Daten

Chlorarnphentcolsuccinat-Natrium und nur 1,3% Lufteintrittstemperatur 150° C

Wasser enthält; das Schüttgewicht beträgt 10 g/30 cm³. Luftaustrittstemperatur 70° C

Da der Teilchendurchmesser des so erhaltenen Pro- Luftmenge 400 m^:l/h duktes nur 10 bis 30 μπι beträgt, erfolgt die Auf- 55

lösung in Wasser außerordentlich schnell und voll- Man erhält ein lockeres und gut rieselfähiges Pulständig, ver, weiches sich in Wasser spontan auflöst.

Beispiel 2 Beispiel 5 Chloramphenicolsuccinat-Argininsalz _6o Rieselfähige Zuckercouleur 800 g Chloramphenicolmonobernsteinsäureester 11,7 kg einer 73gewichtsprozentigen Zuckercouwerden in 1000 ml entmineralisiertem Wasser unter leurlösung werden mit 5,3 kg Wasser verdünnt, so Rühren langsam gelöst. Anschließend werden 326,3 g daß eine 50gewichtsprozentige Lösung mit einem L(+)-Arginin portionsweise eingetragen. Die Lösung pH-Wert von 4,1 entsteht. Unter intensivem Rühren wird noch bis zur vollständigen Klärung etwa 45 Mi- 65 werden portionsweise nach und nach 470 g Ammonuten gerührt und nach Zusatz von 3 Gewichtspro- niumnitrit eingetragen, wobei der pH-Wert auf 7 anzent Ammoniumbicarbonat (bezogen auf die Trok- steigt. Die so vorbereitete Lösung wird dem Sprühkensubstanzen) der Sterilfiltration unterworfen. Die trockenverfahren unterworfen.

Claims (1)

5 6 Technische Daten η e t, daß man den wößrigen Lösungen der Sub- Luftelntrittstemporatur 150° C stanzen vor dem Sprühtrocknen Ammoniumsalze Luflnustrlttstemporoiiir ',.',,,',',',',,, 70° C flüchtiger oder leicht in flüchtige Bestandteile zer- Ltiftmenge ,'.'.,',', 400 ma/h setzbarer Säuren in einer Menge von 2 bis 5 Go- S wichtsprozent, vorzugsweise 3 Gewichtsprozent, Man crhlilt ein lockeres und gut rieselfühiges PuI- bezogen auf die Trockensubstanzen, zusetzt und ver, welches sich in Wasser spontan auflöst. das Trocknen bei einer Temperatur durchführt; bei der sich die zugegebenen Salze verflüchtigen. Patentansprüche: 2. Sprühtrockenverfahren nach Anspruch 1, ίο dadurch gekennzeichnnet, daß man den wäßrigen

1. Sprühtrockenverfahren zur Herstellung von Lösungen Ammoniumbicarbonat zusetzt,

leicht wasserlöslichen, neselfUhigen Trockenpul« 3. Sprühtrockenverfahren nach Anspruch 1,

yern oder Granulaten aus' temperaturempfind- dadurch gekennzeichnet, daß man den wäßrigen

lichen Substanzen, dadurchgekennzeich- Lösungen Ammoniumnitrit zusetzt.