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Zur Gewinnung empfindlicher Trockensubstanzen aus Lösungen lassen sich nur Trockenverfahren, welche bei niedriger Temperatur arbeiten, anwenden. Die sogenannte Gefriertrocknung gewährleistet zwar eine op- timale Schonung des Trockengutes und eignet sich somit insbesondere für hydrolyseempfindliche Arzneimittel, jedoch haben Gefriertrocknungsanlagen den Nachteil, sowohl in der Anschaffung als auch im Betrieb ausserori dentlich teuer zu sein ; weiterhin ist die Leistungsfähigkeit derartiger Anlagen durch die zwangsläufig diskonti- nuierliche Arbeitsweise und den vergleichsweise hohen apparativen Aufwand relativ gering.
Es hat daher nicht an Versuchen gefehlt, die Gefriertrocknung durch das billigere und einfachere Verfah- ren der Sprühtrocknung bei niedriger Temperatur zu ersetzen ; die Versuche scheiterten jedoch daran, dass die beim Zersprühen von sehr viskosen oder hygroskopischen Flüssigkeiten gebildeten Tröpfchen sich lediglich zu Hohlkugeln mit kerngebundenem Restwasser aufblähten und sich schliesslich zu Klumpen zusammenballten, welche nur sehr schlecht wieder aufgelöst werden konnten. Diesem unerwünschten Effekt kann zwar durch dra- stischeErhöhung derTrockentemperatur entgegengewirktwerden ; dies führt aber auch bei sehr kurzen Trocken- zeiten zur Schädigung des Trockengutes.
Zur Lösung des Problems wurde schon vor längerer Zeit vorgeschlagen, wässerigen Lösungen oder Suspen- sionen vor dem Sprühtrocknen ein leicht siedendes Lösungsmittel zuzugeben, welches die oben genannten Hohl- kugeln durch seinen hohen Dampfdruck während des Trocknungsverfahrens sprengen sollte (Chemiker-Zeitung
15/16, S. 156 [1942]).
Bei eigenen Versuchen hat sich nun herausgestellt, dass der angestrebte Effekt beim Trocknen hygroskopi- scher und viskoser Flüssigkeit ausbleibt. Es bilden sich zwar die in der oben genannten Literaturstelle erwähnten
Hohlkugeln durch die Verdampfung des Lösungsmittels, sie werden aber noch vor der Ausbildung einer getrock- neten und damit hinreichend stabilen Haut gesprengt fallen deshalb wieder in sich zusammen.
Die geringe Menge Lösungsmittel (2 bis 61o) hat sich inzwischen verflüchtigt, so dass sich ebenso wie beim
Sprühtrocknen ohne Lösungsmittelzusatz Verklumpungen bilden, die sowohl die weitere Trocknung als auch die
Wiederauflösung der Trockensubstanz stark beeinträchtigt. Es kommt hinzu, dass das Trockengut nicht unbe- trächtliche Mengen des Lösungsmittels hartnäckig festhält, wodurch dieses als Arzneimittel für parenterale
Applikation unbrauchbar wird.
Es wurde nun gefunden, dass man die oben erwähnten Nachteile mit einfachen Mitteln dadurch vermeiden kann, dass man der wässerigen Lösung der zu trocknenden Substanz Ammoniumsalze flüchtiger Säuren zu- setzt.
Als Ammoniumsalze flüchtiger Säuren kommt insbesondere Ammoniumbicarbonat in Frage, es kann jedoch beispielsweise auch Ammoniumnitrit verwendet werden.
Sowohl das Schüttvolumen als auch die Restfeuchte des Trockenproduktes ist abhängig von der Konzen- tration der Ammoniumsalze im Nassgut. Da diese Eigenschaften zudem auch starkproduktabhängig sind, sollte das Konzentrationsoptimum durch Versuchstrocknung vorher ermittelt werden. Die Konzentration wird sich je- doch etwa in den Grenzen von 2 bis 5% halten ; für Ammoniumbicarbonat beträgt sie zirka 3%.
Gegenstand der Erfindung ist daher ein Sprühtrockenverfahren zur Herstellung leicht wasserlöslicher, riesel- fähiger Trockenpulver oder Granulate, insbesondere von empfindlichen Arznei-, Nahrungs- und Genussmitteln, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man der wässerigen Lösung der zu trocknenden Substanz vor dem in an sich bekannter Weise durchgeführten Sprühtrocknungsprozess Ammoniumsalze flüchtiger oder leicht in flüchtige Be- standteile zersetzbarer Säuren in einer Konzentration von 2 bis 60/0, vorzugsweise 3% bezogen auf die zu trock- nende Substanz, zusetzt, die flüssige Lösung sodann versprüht und das Trockengut während des Trocknungsvor- gangs auf eine Temperatur bringt, bei der sich die zugegebenen Salze verflüchtigen.
Unter Sprühtrocknung wird dabei das Verfahren verstanden, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen durch
Versprühen in feine Tröpfchen zu verteilen, die mit warmer Luft, gegebenenfalls auch durch Vakuum oder Wär- mebestrahlung von der verdampfbaren Substanz befreit werden.
Überraschenderweise werden durch das erfindungsgemässe Verfahren Trockenprodukte gewonnen, welche optimale Lösungseigenschaften besitzen und ausserdem in hohem Masse rieselfähig sind. Selbst so aussergewöhn- lich hygroskopische Medikamente, wie Chloramphenicolsuccinat-Natrium werden in einer Trocknungsqualität erhalten, welche auch durch die wesentlich teurere Gefriertrocknung nicht übertroffen wird.
Die Zusatzstoffe haben ausserdem den Vorteil, dass sie sich restlos verflüchtigen, d. h. im fertigen Produkt auch mit modernen Analysenmethoden, wie z. B. der Gaschromatographie, nicht mehr nachweisen lassen. Zudem werden die einzelnen Teilchen des Trockengutes während des Trocknungsvorganges vor einer sich dauernd erneuernden reduzierenden ammoniakhaltigen Atmosphäre umgeben, welche insbesondere für oxydationsempfindliche Medikamente einen zusätzlichen Schutz gegen oxydative Zersetzung bildet.
Die erfindungsgemäss hergestellten Trockensubstanzen lösen sich auf Grund der durch die charakteristische Mikrostruktur bedingten grossenoberfläche sehr schnell wieder auf und enthalten, wegen der niedrigen Trockentemperaturen im Normalfall keine Zersetzungsprodukte, so dass sich so hergestellte Arzneimittel insbesondere für die parenterale Applikation eignen.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann in den üblichen Apparaturen für die Sprühtrocknung ohne jede Ver- änderung kontinuierlich durchgeführt werden, so dass nunmehr eine gegenüber der Gefriertrocknung wesentlich
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wirtschaftlichere Trocknungsmethode zur Verfügung steht.
Als Trocknungsanlagen haben sich insbesondere jene bewährt, die das Produkt im Gleichstrom trocknen und eine keimfreie Abscheidung im Zyklon ermöglichen. Die Zerstäubung kann sowohl mit Einstoff-oder Zweistoffdüsen als auch über Zerstäuberscheiben erfolgen. Die Lufteintrittstemperatur wird je nach Verdampfungsleistung und Anfangsfeuchte so eingestellt, dass eine Luftaustrittstemperatur von 800C möglichst nicht überschritten wird.
Bei einem Zerstäubungstrockner mit einer maximalen Verdampfungsleistung von 10 l Wasser/h ergibt sich bei einem Luftdurchsatz von 300 m sah eine Eintrittstemperatur von 200 C, wobei die Austrittstemperatur 70 bis 730C beträgt.
Da sofort ein durchgetrocknetes und rieselfähiges Trockengut entsteht, wird von vornherein verhindert, dass das zerstäubteNassgut als klebrige Masse in der Apparatur hängen bleibt oder als noch feuchtes und unbrauchbares Trockengut in die Abfangvorrichtung gelangt.
Aus diesem Grunde lassen sich durch das erfindungsgemässe Verfahren auch leichtlösliche rieselfähige Trok-
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eine sehr leicht lösliche und rieselfähige Trockensubstanz, welche gewünschtenfalls anschliessend granuliert werden kann.
Da während des Trocknungsvorganges weder brennbare Lösungsmitteldämpfenoch aggressive Gase entstehen, kann auf einen zusätzlichen Explosions- und Korrosionsschutz der Anlagen verzichtet werden.
In den nachfolgenden Beispielen wird das erfindungsgemässe Verfahren näher erläutert : Beispiel l : Chloramphenicolsuccinat-Natrium.
Durch Auflösen von Chloramphenicol-monobernsteinsäureester in Wasser und vorsichtige Neutralisation mit einer zuigen Natrium-hydroxydlösung stellt man eine 50'ige wässerige Lösung von ChloramphenicolsuccinatNatrium her. Nach Beendigung der Neutralisation (pH 6, 9) wird noch einige Zeit weitergerührt, bis sich die gelbliche Lösung geklärt hat. Zu dieser Lösung gibt man bis zu einem Gehalt von 3% (Trockengewicht bezogen auf trockenes Chloramphenicol) eine 15loige wässerige Lösung von Ammoniumbicarbonat und unterwift die Lösung einer Sterilfiltration. Die Sprühtrocknung wird in einem Zerstäubungstrockner mit einer Trockenleistung von 10 l Wasser pro Stunde durchgeführt.
Technische Daten :
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<tb>
<tb> Luftmenge <SEP> : <SEP> 300 <SEP> m3/h
<tb> Lufteintri <SEP> ttstempera <SEP> tur <SEP> : <SEP> 2000C <SEP>
<tb> Luftaustrittstemperatur <SEP> : <SEP> 700C <SEP>
<tb> Durchsatz <SEP> : <SEP> 5 <SEP> kg <SEP> Trockensubstanz/h
<tb>
Man erhält ein Trockenprodukt, welches 98, 70/0 Chloramphenicolsuccinat-Natrium und nur 1, Wo Wasser enthält ; das Schüttgewicht beträgt 10 g/30 cm s. Da der Teilchendruchmesser des so erhaltenen Produktes nur 10 bis 30 Mm beträgt, erfolgt die Auflösung in Wasser ausserordentlich schnell und vollständig.
Beispiel 2 : Chloramphenicolsuccinat-Argininsalz
800 g Chloramphenicol-monobernsteinsäure-Ester werden in 1000 ml entmineralisiertem Wasser unter Rühren langsam gelöst. Anschliessend werden 326, 3 g L (+) Arginin portionsweise eingetragen. Die Lösung wird noch bis zur vollständigen Klärung etwa 45 min gerührt und nach Zusatz von 3% Ammoniumbicarbonat (bezogen auf den Feststoffgehalt) der Sterilfiltration unterworfen. Die Sprühtrocknung erfolgt in einem Zerstäubungstrockner mit einer Leistung von 10 l Wasser pro Stunde.
Technische Daten :
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<tb>
<tb> Luftmenge <SEP> : <SEP> 300 <SEP> mS/h
<tb> Luftein <SEP> trittstemperatur <SEP> : <SEP> 1900C <SEP>
<tb> Luftaustrittstemperatur <SEP> : <SEP> 780C <SEP>
<tb> Durchsatz <SEP> : <SEP> 5 <SEP> kg <SEP> Trockensubstanz/h
<tb>
Das so erhaltene Trockenprodukt enthält 98, 50/0 Chloramphenicolsuccinat-Argininsalz und 0, Wo Wasser, hat ein Schüttgewicht von 10 g/30 cm3 und liefert unter dem Mikroskop ein charakteristisches Bild scherben- förmiger-bzw. kugelförmiger Teilchen mit einem Durchmesser von 10 bis 70 11m.
Das Chloramphenicolsuccinat-Argininsalz löst sich innerhalb von 30 sec in der 3fachen Menge Wasser von 200C vollständig auf.
Beispiel3 :Chloramphenicolsuccinat-Magnesium.
In 1, 4 I entmineralisiertes Wasser gibt man unter Rühren 84 g Magnesiumhydroxyd-Carbonat. In die so erhaltene Mischung werden anschliessend portionsweise 735 g Chloramphenicol-monobernsteinsäure-ester eingetragen. Nach mehrstündigemRühren entsteht eine klare gelbliche Lösung, welche nach Zusatz von 3% Ammoni-
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umbicarbonat (bezogen auf den Feststoffgehalt) und nach Sterilfiltration unter den im Beispiel 2 angegebenen Bedingungen dem Spri. ihtrockenverfahren zugeführt wird.
Das so erhaltene Trockenprodukt enthält 98, 5 ) Chloramphenicolsuccinat-Magnesium, 0, 9 Wasser und hat ein Schüttgewicht von 10 g/30 cms.
Beispiel 4 : Rieselfähige Zuckercouleur.
11, 7 kg einer 73'0gen Zuckercouleurlösung werden mit 5, 3 kg Wasser verdünnt, so dass eine tige Lösung mit einem pH-Wert von 4, 1 entsteht. Unter intensivem Rühren werden portionsweise nach und nach 470 g Ammoniumbicarbonat eingetragen, wobei der pH-Wert auf 7 ansteigt. Die so vorbereitete Lösung wird dem Sprühtrockenverfahren unterworfen.
Technische Daten :
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<tb>
<tb> Eintrittstemperatur <SEP> : <SEP> 1500C <SEP>
<tb> Austrittstemperatur <SEP> : <SEP> 700C <SEP>
<tb> Luftmenge <SEP> : <SEP> 400 <SEP> m3/h
<tb>
Man erhält ein lockeres und gut rieselfähiges Pulver, welches sich in Wasser spontan auflöst.
Beispiel 5 : Rieselfähige Zucker couleur.
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kenverfahren unterworfen.
Technische Daten :
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<tb>
<tb> Eintrittstemperatur <SEP> : <SEP> 150 <SEP> C <SEP>
<tb> Austrittstemperatur <SEP> : <SEP> 700C <SEP>
<tb> Luftmenge <SEP> : <SEP> 400 <SEP> mS/h
<tb>
Man erhält ein lockeres und gut rieselfähiges Pulver welches sich in Wasser spontan auflöst.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Sprühtrockenverfahren zur Herstellung leicht wasserlöslicher, rieselfähiger Trockenpulver oder Granulate, insbesondere von empfindlichen Arznei-, Nahrungs- und Genussmitteln, dadurch gekennzeichnet, dass man der wässerigen Lösung der zu trocknenden Substanzen vor dem in an sich bekannter Weise durchgeführten Sprühtrocknungsprozess Ammoniumsalze flüchtiger oder leicht in flüchtige Bestandteile zeisetzbarer Säuren in einer Konzentration von 2 bis Wo, vorzugsweise 3%, bezogenaif die zu trocknende Substanz, zusetzt, die flüssige Lösung sodann versprüht und das Trockengut kurz vor Beendigung des Trocknungsvorgangs auf eine Temperatur bringt,
bei der die zugegebenen und bis dahin im wesentlichen unveränderten Salze in gasförmige Verbindungen zerfallen oder umgewandelt werden und sich verflüchtigen, wodurch die teilgetrockneten Tröpfchen aufgebläht und zersprengt werden.