AT281840B - Verfahren zur Herstellung von neuen 1,4-Benzodiazepinen bzw. von Salzen hievon - Google Patents

Description

   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen 1, 4-Benzodiazepinen bzw. von Salzen hievon 
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten   1, 4-Benzo-   diazepinen der allgemeinen Formel I : 
 EMI1.1 
 worin X und Y Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Alkyl oder Alkoxy und Reine Hydroxyoder Alkanoyloxygruppe bedeuten, sowie Salzen dieser Verbindungen. 



   Die möglicherweise anwesenden Alkyl-, Alkoxy-und Alkanoyloxysubstituenten sind vorzugsweise niederes Alkyl, niederes Alkoxy bzw. niederes Alkanoyloxy. Der   Ausdruck,, niederes Alkyl" bedeutet   vorzugsweise niedere aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 6 C-Atomen einschliesslich der geradkettigen und verzweigten Isomeren. In der gleichen Weise hat der niedere Alkoxyrest einen ähnlichen Bereich von vorzugsweise bis zu 6 C-Atomen, wobei geradkettige und verzweigte Isomere eingeschlossen sind. Niederes Alkanoyloxy bedeutet Kohlenwasserstoffcarbonsäurereste, insbesondere solche, die von Säuren abgeleitet sind, mit bis zu 6 C-Atomen. Hiezu gehören Äthyl, Methyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Methoxy, Äthoxy, Acetyl, Propionyl, Isobutyryl und Capryl. Der Ausdruck "Halogen" umfasst alle vier Halogene.

   Von besonderem Wert sind jedoch Verbindungen, in denen X für Chlor oder Brom und Y für Fluor oder Chlor steht. 



   Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen wirken sich auf das Zentralnervensystem aus und sind als solche wertvolle Muskelrelaxantien, Sedativa und wertvolle Mittel gegen Konvulsionen und Angstzustände. 



   Das Verfahren beruht darauf, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II : 
 EMI1.2 
 worin X und Y die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Anhydrid, Sulfid oder Halogenid einer Alkancarbonsäure umsetzt und gewünschtenfalls die veresterte Hydroxygruppe der so erhaltenen Verbindung der Formel I in die freie Hydroxygruppe und gegebenenfalls durch neuerliche Veresterung in eine andere veresterte Hydroxygruppe umwandelt. 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
 EMI2.1 
 
 EMI2.2 
 
 EMI2.3 
 
 EMI2.4 
 
 EMI2.5 
 
 EMI2.6 
 
 EMI2.7 
 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 



   Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen üben einen Einfluss auf das Zentralnervensystem aus, bestimmt durch pharmakologische Standardmethoden, und sind als solche wertvolle Beruhigungsmittel bzw. Mittel zur Beseitigung von Angstzuständen. Ausserdem sind die neuen Verbindungen wertvolle Mittel gegen Konvulsionen und haben muskelerschlaffende Eigenschaften. Bei der pharmakologischen Untersuchung wurden erhebliche Unterschiede zwischen einer Beruhigungsdosis und einer Dosis, die eine neurologische Beeinträchtigung bewirkt, festgestellt.

   Das therapeutische Verhältnis (Verhältnis der wirksamen Dosis, die erforderlich ist, um eine neurologische Beeinträchtigung zu verursachen, zur effektiven Dosis, die erforderlich ist, um eine beruhigende Wirkung zu erzielen) ist bei den erfindunggemäss hergestellten Verbindungen bedeutend höher als das bei zur Zeit bekannten analogen Verbindungen beobachtete Verhältnis. Insbesondere hat   7-Chlor-l, 3-dihydro-5-phenyl-l- (2, 2, 2-trifluoräthyl)-     2H-l, 4-benzodiazepin-2-on   ein therapeutisches Verhältnis von etwa 13. Dies bedeutet, dass die Dosis, die eine neurologische Beeinträchtigung verursacht, etwa dreizehnmal grösser ist als die Dosis, die gemäss anerkannten pharmakologischen Untersuchungsmethoden erforderlich ist, eine Beruhigungswirkung hervorzubringen.

   Als weiterer Vorteil wurde festgestellt, dass Versuchstiere bei wiederholter Behandlung für die Bewertung der Wirkung als Mittel gegen Konvulsionen keine Toleranz gegenüber den erfindunggemäss hergestellten Verbindungen entwickeln. 



   Die   erfindungsgemäss   hergestellten Verbindungen werden vorzugsweise oral verabfolgt und werden hiefür zu pharmazeutischen Präparaten, wie Tabletten, Kapseln, Elixieren und Lösungen, verarbeitet. 



  Bei der Herstellung der Zubereitungen kann eine Einheitsdosis die allgemein verwendeten üblichen Hilfsstoffe, wie Stärke, Pflanzengummen und Alkoholbasen enthalten. Ferner können diese Verbindungen zusammen mit andern therapeutisch wirksamen Mitteln in eine Einheitsdosis eingearbeitet werden. Die Dosis hängt vom Patienten und von der Schwere des zu behandelnden Falles ab. Normalerweise genügt eine in drei oder vier Teilen gegebene Gesamtdosis von etwa 0, 1-1, 0 mg/kg Körpergewicht pro Tag, um eine therapeutische Wirkung zu erzielen. 



   Die Herstellung von Verbindungen gemäss der Erfindung wird in den folgenden Beispielen beschrieben.   Beispiel 1 : 3-Acetoxy-7-chlor-l, 3-dihydro-5-phenyl-l- (2, 2, 2-trifluoräthyl)-2H-l, 4-benzodiazapin-    2-on. 



   Man suspendiert 10 g   7-Chlor-l, 3-dihydro-5-phenyl-l- (2, 2, 2-trifluoräthyl)-2H-l, 4-benzodiazapin-2-   on-4-oxyd in 100 ml Essigsäureanhydrid. Man erhitzt das Gemisch 30 min unter Rühren auf dem Dampfbad, kühlt und filtriert das Produkt ab. Durch Umkristallisation aus Aceton-Petroläther wird das gewünschte Produkt erhalten. F =   193-194  C.   



    Beispiel 2 : 7-Chlor-l, 3-dihydro-3-hydroxy-5-phenyl-l- (2, 2, 2-trifluoräthyl)-2H-l, 4-benzodiazapin-    2-on. 



   Man suspendiert 5, 0 g des gemäss Beispiel 1 erhaltenen Produkts in 100 ml Alkohol, gibt ein Äquivalent einer   5%igen Natriumhydroxydlösung   unter Rühren zu, verdünnt das Reaktionsgemisch mit Wasser, bis das Produkt vollständig ausgefällt ist, filtriert das Produkt ab, wäscht mit Wasser, trocknet an der Luft und kristallisiert aus Hexan, wobei man die gewünschte Verbindung erhält. F =   186-1870 C.   



    Beispiel 3 : 3-Propionyloxy-7-chlor-l, 3-dihydro-5-phenyl-l- (2, 2, 2-trifluoräthyl)-2H-l, 4-benzodiaza-    pin-2-on. 



   Man suspendiert 3, 7 g   7-Chlor-l, 3-dihydro-3-hydroxy-5-phenyl-l- (2, 2, 2-trifluoräthyl)-2H-l, 4-benzo-   diazapin-2-on in 25 ml Benzol und gibt 1 ml Propionylchlorid zu. Man erhitzt das Gemisch auf die Rückflusstemperatur und erhält den   Rückfluss   2 h aufrecht. Man kühlt das Reaktionsgemisch und verdünnt mit Hexan bis zur beginnenden Kristallisation. Man kühlt und filtriert, wobei man das gewünschte Produkt erhält. 

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 1, 4-Benzodiazepinen der allgemeinen Formel I : EMI3.1 worin X und Y Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Alkyl oder Alkoxy sind und Reine Hydroxyoder Alkanoyloxygruppe bedeutet bzw. von Salzen hievon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II : <Desc/Clms Page number 4> EMI4.1 worin X und Y die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Anhydrid, Sulfid oder Halogenid einer Alkancarbonsäure umsetzt und gewünschtenfalls die veresterte Hydroxygruppe der so erhaltenen Verbindung der Formel I in die freie Hydroxygruppe und gegebenenfalls durch neuerliche Veresterung in eine andere veresterte Hydroxygruppe umwandelt.

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Säureanhydrid Essigsäureanhydrid verwendet.