AT206578B

AT206578B -

Info

Publication number: AT206578B
Application number: AT75758A
Authority: AT
Original assignee: Schering Aktiengesellschaft
Priority date: 1957-03-06
Filing date: 1958-02-03
Publication date: 1959-12-10

Description

Röntgenkontrastmittel
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Lösung wird in 3 1 Wasser eingerührt und das Acetylierungsprodukt nach Zerstörung des Acetanhydrid5 durch Zusatz von Salzsäure zur Abscheidung gebracht. Zur Reinigung wird das Produkt in stark verdünntem, wässerigem Ammoniak gelöst, die Lösung mit Tierkohle behandelt, das Filtrat mit Essigsäure schwach angesäuert und nochmals mit Tierkohle behandelt. Nach der Filtration scheidet sich nach Zusatz von Salzsäure die reine 3,5-Bis-(acetylamino)-2,4,6-trijodhippursäure als farbloser Niederschlag ab.

F. = 263 C (Zersetzung). Die Ausbeute beträgt 55 g = 82% d. Th, Toxizität : Bei intravenöser Applikation an der Ratte liegt die LDso über 13, 6 g/kg.

Beispiel 2 : 64, 3g3, 5-Diamino-2, 4, 6-trijodbenzoyl-N-d, l-leucinvomF. =167-168 C (herge- stellt durch Jodierung von 3, 5-Diaminobenzoyl-N-d, l-leucin, das durch Reduktion von 3, 5-Dinitroben- zoyl-N-d, l-leucin vom F. = 1990 C zu erhalten ist) werden 15 Minuten mit 300 cm3 Acetanhydrid auf dem Wasserbad erhitzt ; die Lösung wird gemäss Beispiel 1 aufgearbeitet. Es werden 58 g (= 80% d. Th.) an Bis- (3, 5-acetylamino)-2, 4, 6-trijodbenzoyl-N-d, 1-leucin vom F. = 249-2500 C (Zersetzung) erhalten.

Beispiel 3: 5g,7 g 3,5-Diamino-2,4,6-trijodhippursaure und 400 cama Propionsäureanhydridwer- den 15 Minuten zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlung wird die klare Lösung in Wasser eingerührt und gemäss Beispiel 1 aufgearbeitet. Die auf diese Weise in guter Ausbeute erhaltene Bis- (3, 5-propionylamino) - 2, 4, 6-trijodhippursäure zersetzt sich beim Erhitzen unter Jodabspaltung bei 275-2800 C.

Beispiel 4 : 58,7 g 3,5-Diamino-2,4,6-trijodhippursäure werden in 300 cm ? Ameisensäure sus- pendiert ; zu der Suspension werden bei gewöhnlicher Temperatur t'nter Rühren 80 cm3 Acetanhydrid zugetropft. Die Mischung erwärmt sich unter Auflösung der Hippursäure Die klale Lösung wird noch 2 Stunden auf dem Dampfbad nachgerührt und dann nach Abkühlung in 2 l Wasser gegeben. Nach 24stündigem Stehen wird der Niederschlag abgesaugt und wie im Beispiel 1 angegeben gereinigt. Die so erhaltene schwach gelblich gefärbte 3,5-Bis-(formylamino)-2,4,6-trijodhippursäure zersetzt sich beim Erhitzen von 2500 C an unter Jodabspaltung.

Beispiel 5 : 60, 1 g 3,5-Diamino-2,4,6-trijodbenzoyl-N-d,1-alanin vom F. 170-172 C (Zersetzung) hergestellt durch Jodierung von 3, 5-Diamino-benzoyl-N-d, l-alanin, das durch Reduktion von
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Acetanhydrid und einigen Tropfen konz. Schwefelsäure bis zur völligen Auflösung auf etwa 1200 C erhitzt.

Überschüssiges Acetanhydrid und gebildete Essigsäure werden im Vakuum abdestilliert und der halbfeste Riickstand wird mit 300 cm3 Wasser bis zum Festwerden durchgerührt. Das erhaltene Produkt wird, wie im Beispiel 1 angegeben, einem Reinigungsprozess unterworfen. Das bei gewöhnlicher Temperatur getrocknete, farblose 3,5-Bis-(acetylamino)-2,4,6-trijodbenzoyl-N-d,1-alanin enthält 1 Mol Kristallwasser une.
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sung) werden mit einer Lösung von 136 g Zinnchlorilr in 500 cm3 konz. Salzsäure in der Wärme bis zur Auflösung behandelt. Die klare abgekühlte Lösung wird dann mit 3 l Wasser verdünnt und unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 49 g Monochlorjod in 50 cm ? 20% iger Salzsaure versetzt.

Es scheidet sich ein gelber voluminöser Niederschlag ab, der nach einstündigem Stehen abgesaugt und mit schwefliger Säure und Wasser ausgewaschen wird. Die erhaltene N-(3,5-Diamino-2,4,6-trijodbenzoyl)-&alpha;-amino- phenylessigsäure zersetzt sich unter Jodabspaltung bei 1800 C.

Die Acetylierung erfolgt durch Erhitzen der Säure mit der vierfachen Menge Acetanhydrid bis zur Auflösung. Die Lösung wird zur Zerstörung des überschüssigen Acetanhydrids mit dem zehnfachen Volumen Wasser verrührt und das Acetylierungsprodukt durch Zusatz von Salzsäure quantitativ zur Abscheidung gebracht. Die Reinigung des Rohproduktes geschieht nach den Angaben des Beispiels l. Die erhaltene, fast farblose N-3,5-Bis-(acetylamino)-2,4,6-trijodbeuzoyl]-&alpha;-aminophenylessigsäure zersetzt sich unter langsamer Jodabspaltung von 280 C an.

Beispiele für die Herstellung der gebrauchsfertigen Röntgenkontrastmittel :
Beispiel 1 : Durch Auflösung von 65 g Bis-(3,5-acetylamino)-2,4,6-trijodhippursäure und 18, 9 g Methylglukamin in Wasse, und Auffüllen auf 100 cms erhält man eine farblose Lösung, die 369mg Jod/cm3 enthält. 20 cm3 dieser Lösung liefern bei der intravenösen Anwendung in der Urographie 10-15 Minuten nach der Applikation optimale Bilder.

Beispiel 2 : Ein für die Bronchographie geeignetes Mittel in Form einer Lösung wird erhalten, in- dem 16, 8 g Methylglukaminsalz der Bis-(3,5-acetylamino)-2,4,6-trijodhippursäure, 8 mg Titriplex 3 und 64 mg Nätriumcitrat mit Wasser auf. ein Gesamtvolumen von 20 cm3 gebracht werden.

Claims

PATENTANSPRUCH : Röntgenkontrastmittel, insbesondere für die Urographie, mit einem Gehalt an kernjodierten Amino- benzoylaminosäuren als schattengebende Substanz, dadurch gekennzeichnet, dass es als wesentliche schattengebende Substanz N - Acylderivate von (3, 5-Diamino-2,4,6-trijodbenzoyl)-aminosäuren der allgemeinen Formel EMI3.1 bzw. ihre nichttoxischen Salze mit organischen und bzw. oder anorganischen Basen enthält, worin X eine Methylengruppe, eine Polymethylengruppe oder eine substituierte Methylen-bzw. Polymethylengruppe, deren Substituenten Alkyl- und Phenylradikale bzw.

Wasserstoff sein können, ac einen Acylrest, vorzugsweise den Acylrest einer niedrigen bis mittleren aliphatischen Carbonsäure und R Wasserstoff oder das Acyl einer vorzugsweise niedrigen bis mittleren aliphatischen Carbonsäure bedeuten.