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Es ist bekannt, N-Acylderivate der kernjodierten 3, 5-Diaminobenzoesäure als schattengebende Substanz in Röntgenkontrastmitteln, insbesondere für die Urographie sowie die übrigen Anwendungsgebiete der meisten Nierenkontrastmittel zu verwenden. In diesen Derivaten sind Wasserstoffatome einer oder beider Aminogruppen durch Acylreste von Carbonsäure oder Hydroxycarbonsäuren ersetzt.
Es wurde nun gefunden, dass für die Röntgenographie wesentliche Eigenschaften der oben genannten kernjodierten 3, 5-Diaminobenzoes urederivate grundlegend verbessert werden, wenn man eine oder beide Amino- bzw. Acylaminogruppen durch Ureidogruppen, die auch mono- und bzw. oder dialkyliert sein können, ersetzt. Man gelangt damit zu Verbindungen der allgemeinen Formel :
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Carbonsäure oder die Gruppe-CO-N kontrastmittel eignen sich besonders für die Urographie, Cardiographie und Angiographie.
Die Anwendung der neuen Ureide als schattengebende Substanz in Röntgenkontrastmitteln geschieht üblicherweise in Form der wässerigen Lösungen ihrer Salze mit physiologisch vertretbaren anorganischen oder organischen Basen, z. B. in Form der Natrium-, Lithium-, Methylglukamin- und Morpholinsalze oder der Salze mit Äthanolaminen.
Die neuen Ureide besitzen die bekannten, technisch wertvollen Eigenschaften in praktisch gleichem Ausmass wie die besten der vorbekannten N-Acylderivate, nämlich ausserordentlich niedrige Toxizität, Fehlen von unerwünschten Nebenerscheinungen bei der Anwendung, Lieferung guter Abbildungen und günstiges Verhalten bei der Ausscheidung über die Niere. Eine bemerkenswerte Überlegenheit zeigt sich in der erhöhten Wasserlöslichkeit der praktisch in Frage kommenden Salze, vor allem der Natriumsalze, und der überraschend niedrigen Viskosität der damit hergestellten höchstkonzentrierten Salzlösungen.
Diese Überlegenheit ist für die Verwendung in der Cardiographie und Angiographie von überragender Bedeutung, denn es kommt in diesen Fällen darauf an, die erforderliche Kontrastmittelmenge so schnell und so leicht wie möglich zu injizieren. Die grössere Löslichkeit hat aber auch ihre Vorteile in der Urographie. da man in dem gegebenen Injektionsvolumen eine grössere Kontrastmittelmenge unterbringen kann.
Mit dem bisher besten für diese Zwecke bekannten Präparat, der 2,4, 6-Trijod-3, 5-diacetylamino- benzoesäure, konnte vergleichsweise für die Schattengebung bei der Angiographie eine Höchstkonzentration entsprechend 370 mg gebundenem Jod/cm eingestellt werden, u. zw. nur als Gemisch von Na-
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trium-und Methylglukaminsalz, wobei diese Lösung bereits eine Viskosität von 15,5 cP bei 200C zeigte.
Demgegenüber hat von den neuen Substanzen z. B. die 2, 4, 6-Trijod-5-ureido-3-aminobenzoesäure bereits in Form der wässerigen Lösung ihres Natriumsalzes bei der gleichen Jodkonzentration nur eine Viskosität von 3,9 cP bei 20 C. Selbst eine 100 g/Vol.-% ige Lösung ihres Natriumsalzes mit dem ausserordentlich hohen Jodgehalt von 640 mg/cm zeigt nur eine Viskosität von 14,7 cP bei 200C. Die der obigen Säure analogen Monomethyl-, Monoäthyl- und Dimethyl-ureido-trijod-aminobenzoesäuren zeigen als Natriumsalzlösungen in einer Konzentration entsprechend 370 mg gebundenem Jod/cm Viskosi- täten von 5,2, 5,5 und 5,8 cP bei 20 C.
Die Herstellung der neuen Ureide kann nach üblichen Methoden der organischen Synthese erfolgen.
So können die 3, 5-Diureido- bzw. 5-Acylamino-3-ureido-benzoesäuren und ebenso die 5-Amino-3ureidobenzoesäuren, ferner die 3,5-Bis-(#-alkyl-ureido)- bzw. -3-(#,#-dialkylureido)-benzoesäuren,
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usw. jodiert werden, worauf man gegebenenfalls die kernständige freie Aminogruppe anschliessend an die Jodierung noch mittels üblicher Acylierungsmittel, wie Carbonsäurehalogeniden, Carbonsäureanhydriden, vorzugsweise Acetanhydrid, unter Zusatz katalytischer Mengen Schwefelsäure, p-Toluolsulfosäure oder Perchlorsäure, zum entsprechenden Acylaminoderivat acyliert.
Anderseits kann man die Jodierung der 3,5-Diamino- bzw. der 5-Acylamino-3-amino-benzoesäuren auch zuerst vornehmen und anschliessend eine bzw. beide freien kernständigen Aminogruppen mit Isocyansäure in statu nascendi, mit Alkylisocyanaten oder nach andern bekannten Methoden in Ureidogruppen umwandeln. Schliesslich lassen sich jodierte 5-Nitro-3-ureidobenzoesäure, 5-Nitro-3-#-alkyl- oder 5-Nitro-3-#,#-dialkyl-ureido-benzoe- säuren auch durch vorsichtige Reduktion mittels Natriumbisulfit in die entsprechenden jodierten 5-Amino- -3-ureido-benzoesäurenüberführe.
A. Beispiele für die Herstellung der schattengebenden Substanzen.
Beispiel l : 55 g (= 0, 245 Mol) 5-Nitro-3-ureido-benzoesäure (hergestellt nach Griess, Ber. dtsch.
Chem. Ges. 17, 2184) werden in einem Gemisch von 50 cm konz. Ammoniak und 450 cm Wasser gelöst und unter Druck mit Raney-Nickel hydriert. Man saugt vom Katalysator ab und fällt durch Zugabe von
Eisessig aus. Nach Waschen mit wenig eiskaltem Wasser und Trocknen erhält man 45,5 g 5-Amino-3- ureido-benzoesäure als weisses Pulver. Ausbeute : 93% d. Th., F. : Zersetzung oberhalb SOOOC.
13 g (= 0,067 Mol) 5-Amino-3-ureido-benzoesäure werden in 336 cms Wasser suspendiert und innerhalb von 15 Minuten tropfenweise mit 74 cm 2n-Kaliumjod-dichloridlösung versetzt. Man rührt 40 Minu- ten bei Zimmertemperatur, heizt dann auf 400C an und lässt langsam abkühlen. Der gebildete weisse Niederschlag wird abgesaugt, mit verdünnter Natronlauge in Lösung gebracht und nach Klären mit Aktivkohle mit Salzsäure wieder ausgefällt. Nach dem Absaugen erhält man 22 g 2, 6-Dijod-5-amino-3- ureido-benzoesäure als weisses Kristallpulver vom F. : 202/204 C (Zers.). Ausbeute : 73% d. Th.
Beispiel 2 : Man suspendiert 22 g (= 0, 049 Mol) 2, 6-Dijod-5-amino-3-ureido-benzoesäure in 150 cm Wasser und bringt sie durch tropfenweise Zugabe von verdünnter Natronlauge bei PH 6 in Lösung.
Hiezu. gibt man tropfenweise unter Rühren 40 cm 2n-Kaliumjod-dichloridlosung, erwärmt auf 400C und hält die Suspension 40 Minuten bei dieser Temperatur. Dann lässt man abkühlen, saugt ab, erhitzt mit 50 cm Aceton am Rückfluss, saugt nach dem Abkühlen erneut ab und reinigt durch Ausrühren der Lösung des Natriumsalzes in Wasser mit Aktivkohle. Nach erneutem Fällen mit verdünnter Salzsäure erhält man
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zugetropft und das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei 400C gerührt. Nach weiterem zweistündigem Rühren bei Zimmertemperatur saugt man ab, wäscht mit Wasser und erhitzt mit 100 cm Aceton am Rückfluss.
Nach dem Abkühlen saugt man ab und reinigt durch Ausrühren der alkalischen Lösung mit Aktivkohle. Nach Ausfällen mit verdünnter Salzsäure und Trocknen des weissen Niederschlages erhält man 52 g (= 59% d. Th.) 2,4, 6- Trijod-5-amino-3-ureido-benzoesäure.
Beispiel4 :5,7g(=0,01Mol)2,4,6-Trijod-5-amino-3-ureido-benzoesäurewerdenin55cm3 Essigsäureanhydrid suspendiert und mit 1 Tropfen 70% iger Perchlorsäure versetzt. Dann erhitzt man das Reaktionsgemisch langsam auf 80 C, worauf klare Auflösung eintritt. Man lässt abkühlen, trägt unter Rühren in 150 cm Wasser ein, setzt 5 cm konz. Schwefelsäure zu und engt im Vakuum ein. Die erhal- tene weisse Fällung wird abgesaugt, in 20 cms Wasser suspendiert, durch Zugabe von konz. Ammoniak in
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Lösung gebracht, die Lösung mit Aktivkohle geklärt. Nach Ausfällen mit Salzsäure, Absaugen des Niederschlages und Trocknen erhält man 4, 9 g 2,4,6-Trijod-5-acetylamino-3-ureido-benzoesäure. F.: 240 C (Zers. ). Ausbeute : 80% d.
Th. LDg 14, l g/kg (i. v., Ratte).
Beispiel 5 : Ein inniges Gemisch von 182 g (= 1 Mol) 5-Nitro-3-amino-benzoesäure und 273 g (= 3, 7 Mol) Methylharnstoff werden durch Erhitzen auf 150 C unter Rühren zur Schmelze gebracht. Diese Schmelze hält man 2,5 Stunden auf 1300C und giesst sie anschliessend unter Rühren in 8 l Wasser ein. Man bringt durch Zusatz von etwas konz. Ammoniak auf PH 8, rührt die erhaltene Lösung 30 Minuten mit Aktivkohle aus, filtriert und fällt durch tropfenweisen Zusatz von 2n-Salzsäure. Nach 24-stündigem Stehen saugt man den gebildeten Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser aus und trocknet ihn. Man erhält 160 g (=67% d.
Th., bezogen auf 5- Nitro- 3- amino-benzoesäure) der bisher noch nicht beschriebenen 5-Nitro-3-w-methylureido-benzoesäure als gelbes Kristallpulver vom F. : 215 C (Zers.).
Die Substanz bildet Hydrate und mit organischen Lösungsmitteln Solvate, die sich unter anderem in
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konz. Ammoniak und 1 1 Wasser unter Druck mit Raney-Nickel hydriert. Anschliessend saugt man vom Katalysator ab und fällt durch Zugabe von Eisessig. Nach Waschen mit Wasser und Trocknen erhält man 94 g (= 900/0 d. Th.) der bisher noch nicht bekannten 5- Amino-3-w-methylureido- benzoesäure als weisses mikrokristallines Pulver vom F. : 190 C (Zers.).
20, 9 g (= 0, 1 Mol) 5-Amino-3-w-methylureido-benzoesäure werden in 500 cm Wasser suspendiert und tropfenweise unter Rühren mit 100 cm 2n-Kaliumjod-dichloridlösung versetzt. Dann lässt man 40 Minuten bei Zimmertemperatur rühren, erwärmt auf 40 C und lässt erneut auf Zimmertemperatur kommen. Danach bringt man durch tropfenweisen Zusatz von 2n-Natronlauge bei PH 6 zur Lösung und tropft anschliessend nochmals 50 cm3 einer 2n-Kaliumjod-dichloridlösung unter Rühren ein. Man hält den Ansatz 2 Stunden auf 40 C und lässt dann über Nacht bei Zimmertemperatur rühren.
Am nächsten Morgen saugt man den gebildeten Niederschlag ab, wäscht ihn gründlich mit Wasser aus, suspendiert ihn in 200 cm Wasser, löst durch Zugabe von Ammoniak, bringt durch Zusatz von 2n-Salzsäure auf PH5 und rührt die klare Lösung bis zur Farblosigkeit mit Aktivkohle aus. Nach Absaugen fällt man tropfenweise mit konz. Salzsäure, saugt ab und trocknet. Man erhält so 50 g (= 85% d. Th.) 2,4, 6- Trijod-5- amino- -3-w-methylureido-benzoesäure als weisses mikrokristallines Pulver vom F. : 2010e (Zers.). D o : 12,2 g/kg (i. v., Ratte).
Beispiel 6 : 182 g (1 Mol) 5-Nitro-3-amino-benzoesäure werden in 21 Nitrobenzol unter Rühren gelöst, die Lösung durch azeotrope Destillation wasserfrei gemacht und bei 60 C in einem Zug mit 60 g (etwa 1 Mol) Methylisocyanat versetzt. Man hält unter ständigem Rühren 5 Stunden auf 80 C, lässt da- nach das auf Zimmertemperatur kommen und saugt den erhaltenen Niederschlag ab.
Letzterer wird mit 500 cm Äther 30 Minuten am Rückfluss gekocht, erneut abgesaugt und getrocknet.
Man erhält so 213 g (= 89% d. Th.) rohe 5-Nitro-3-#-methylureido-benzoesäure als gelbes Pulver vom F. : 227-231 C (Zers.).
Zur Reinigung wird die Substanz in 11 Wasser suspendiert, durch Zugabe von 2, 50/oigem Ammoniak in Lösung gebracht und die Lösung durch azeotrope Destillation von Resten mitgefällten Nitrobenzols befreit. Nach Klären über Aktivkohle und Filtration fällt man durch tropfenweise Zugabe von 2n-Salzsäure. Nach Stehen in Eis wird der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man er-
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benzoesäure umgewandelt werden.
Beispiel 7 : 58, 7 g (= 0,1 Mol) 2,4,6-Trijod-5-amino-3-# methylureido-benzoesäure (s. Bei- spiel 5 und 6) werden in der vierfachen Menge Essigsäureanhydrid suspendiert und unter Rühren mit 2, 5 g p- Toluolsulfonsäure versetzt. Man lässt 2 Stunden auf dem Dampfbad rühren und kühlt anschliessend in Eis ab. Nach mehrstündigem Stehen wird der ausgeschiedene Niederschlag abgesaugt, mit 150 cm Aceton am Rückfluss erhitzt, erneut abgesaugt und nach dem Trocknen in 200 cm Wasser suspendiert. Man bringt durch Zusatz von Ammoniak auf PH 8, rührt die erhaltene Lösung bis zur Farblosigkeit mit Kohle aus und fällt nach Filtration mit konz. Salzsäure aus. Nach mehrstündigem Stehen unter Eiskühlung saugt man den ausgeschiedenen Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn anschliessend.
Man erhält so 37,5 g (= 600 d. Th.) 2,4, 6-Trijod-5-acetylamino-3-#-methylureido-benzoesäure als weisses mikrokristallines Pulver vom F. : 258 C (Zers.).
Beispiel 8 : Ein Gemisch von 182 g (= 1 Mol) 5-Nitro-3-amino-benzoesäure und 273 g (=3, 1 Mol) Äthylharnstoff werden durch Erhitzen auf 160 C unter Rühren zur Schmelze gebracht. Man hält die
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Schmelze 2,5 Stunden auf 140 C und giesst sie anschliessend unter Rühren in 8 1 Wasser ein. Man bringt durch Zusatz von etwas konz. Ammoniak auf PH 8, rührt die erhaltene Lösung 30 Minuten mit Aktivkohle aus, filtriert und fällt durch tropfenweisen Zusatz von 2n-Salzsäure. Nach mehrstündigem Stehen saugt man den erhaltenen Niederschlag ab, wäscht ihn mehrere Male mit Wasser aus und trocknet ihn.
Man erhält so 152 g (= 601o d. Th. ), bezogen auf 5-Nitro-3-amino-benzoesäure der bisher noch nicht beschriebenen 5-Nitro-3-w-äthylureido-benzoesäure, als gelbes Kristallpulver vom F. : 1950C (Zers. ).
Die Substanz bildet Hydrate bzw. Solvate, die unterschiedliche Zersetzungspunkte aufweisen.
126. 5 g (= 0, 5 Mol) 5-Nitro-3-w-äthylureido-benzoesäure werden in einem Gemisch von 80 cm konz. Ammoniak und 1 1 Wasser unter Druck mit Raney-Nickel hydriert. Man saugt anschliessend vom Katalysator ab und fällt durch Zugabe von Eisessig aus. Nach Waschen mit Wasser und Trocknen erhält man 100 g (=90% d. Th.) der bisher noch nicht bekannten 5-Amino-3-w-äthylureido-benzoesäure als weisses Pulver vom F. : 195 C (Zers.).
22, 3 g (= 0, 1 Mol) 5-Amino-3-w-äthylureido-benzoesäure werden in 500 cm Wasser suspendiert und langsam tropfenweise mit 100 cm einer Kaliumjod-dichloridlösung versetzt. Die erhaltene Suspen- sion lässt man 45 Minuten bei Zimmertemperatur rühren, erwärmt auf 40 C und lässt auf Zimmertempe- ratur abkühlen. Hierauf bringt man den suspendierten Anteil durch Eintropfen von 2n-Natronlauge bei PH 6 in Lösung, setzt erneut unter Rühren 50 cm 2n-Kaliumjod-dichloridlösung zu, hält die Suspension 2 Stunden auf 400C und rührt anschliessend über Nacht. Am nächsten Morgen saugt man den meist blau gefärbten Niederschlag ab, wäscht ihn mehrere Male mit Wasser aus und suspendiert ihn in 400 ems Wasser. Nach Lösen durch Zusatz von konz.
Ammoniak wird die klare Lösung durch Ausrühren mit Aktivkohle von gefärbten Verunreinigungen befreit, filtriert und mit konz. Salzsäure tropfenweise unter Rühren gefällt. Der Niederschlag wird abgesaugt und nach mehrfachem Auswaschen mit Wasser getrocknet.
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d. Th.) 2, 4, 6-Trijod-5-amino-3- < mikrokristallines Pulver vom F. : 195 C (Zers.). DLgo : 16 g/kg (i. v.. Ratte).
Beispiel 9 : 182 g (= 1 Mol) 5-Nitro-3-amino-benzoesäure werden in 21 Nitrobenzol unter Rühren gelöst, die Lösung durch azeotrope Destillation wasserfrei gemacht und bei 80 C in einem Zug mit 75 g (etwa 1 Mol) Äthylisocyanat versetzt. Man hält unter ständigem Rühren 5 Stunden auf 100 C, lässt auf Zimmertemperatur abkühlen und saugt ab. Der erhaltene Niederschlag wird anschliessend mit 500 ems Äther 30 Minuten am Rückfluss erhitzt. Nach Absaugen und Trocknen erhält man 202 g (= 80% d. Th.) 5-Nitro-3-#-äthylureido-benzoesäure als hellgelbes Pulver vom F. : 216 C (Zers.).
Zur Reinigung wird die Substanz in 11 Wasser suspendiert, durch Zusatz von verdünntem Ammoniak in Lösung gebracht und die Lösung anschliessend etwa zur Hälfte eingedampft, um bei der Fällung des Reaktionsproduktes mitgerissenes Nitrobenzol zu entfernen. Nach Klären über Aktivkohle und Filtration
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zoesäure überführt werden.
Beispiel 10 : Zu einer Lösung von 119 g (= 1, 2 Mol) Phosgen in 300cm Tetrahydrofuranwird unter Rühren und'Kühlen bei 5-10 C eine Lösung von 182 g (= 1 Mol) 5-Nitro-3-amino-benzoesäure in 1200 cm Tetrahydrofuran innerhalb von etwa 45 Minuten eingetropft. Anschliessend rührt man noch 1-2 Stunden unter Kühlung und tropft dann die fast klare kalte Lösung innerhalb 1 Stunde in eine Lösung von 270 g (= 6 Mol) Äthylamin in 2,7 1 Wasser, wobei zum Teil das Äthylaminsalz der 5-Nitro-3-w-äthyl- ureido-benzoesäure ausfällt. Anschliessend wird die Hauptmenge des Tetrahydrofurans im Vakuum abdestilliert und die erhaltene Suspension in der Wärme unter gutem Rühren auf PH 2 gebracht.
Der Niederschlag der freien Säure wird abgesaugt, mit 1, 5 l heissem Wasser verrührt, heiss abgesaugt und getrocknet. Ausbeute : 240 g (= 95% d. Th.) 5-Amino-3-#-äthylureido-benzoesäure.
Die Substanz kann, wie im Beispiel 8 beschrieben, in 2,4, 6-Trijod-5-amino-3-#-äthylureido-ben- zoesäure überführt werden.
Beispiel 11 : Ein Gemisch von 182 g (= 1 Mol) 5-Nitro-3-amino-benzoesäure und 273 g (= 3, 1 Mol) unsymmetrischem Dimethylharnstoff werden durch Erhitzen auf 1800C unter Rühren zur Schmelze gebracht. Man hält die Schmelze 2,5 Stunden auf 160 C und giesst sie anschliessend unter Rühren in 8 1 Wasser ein. Durch Zusatz von etwas konz. Ammoniak bringt man auf PH 8, rührt die erhaltene Lösung 30 Minuten mit Aktivkohle aus und fällt durch tropfenweisen Zusatz von 2n-Salzsäure. Nach mehrstün- digem Stehen saugt man den erhaltenen Niederschlag ab, wäscht ihn mehrere Male mit Wasser aus und trocknet ihn. Man erhält so 143 g (= 56, 5% d. Th., bezogen auf 5-Nitro-3-amino-benzoesäure) der bis-
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Beispiel 14 : Nach dem Verfahren von Zorbrist und Schinz (Helv. chim. acta 35,2385 [1952]) werden 50 cm einer etwa 20% gen Lösung von Cyansäure in Nitrobenzol hergestellt. Diese Lösung wird in eine heisse Lösung von 44 g (= 0, 1 Mol) 2, 6-Dijod-3, 5-diamino-benzoesäure (erhalten nach Lütjens, Ber. dtsch. Chem. Ges. 29,2835 [1896]) in 1 l Nitrobenzol gegossen. Nach fünfstündigem Erhitzen auf 100-110 C lässt man abkühlen, saugt den gebildeten weissen Niederschlag ab und wäscht ihn mit Äther.
Danach löst man durch Eintragen in verdünntem Ammoniak, klärt mit Aktivkohle und fällt die farblose Lösung mit konz. Salzsäure. Nach Absaugen und Waschen mit Wasser erhält man 30 g (= 640/0 d. Th.) 2, 6-Dijod-3, 5-diureido-benzoesäure.
Beispiel 15 : 53 g (= 0, 1 Mol) sorgfältig getrocknete 2,4, 6- Trijod- 3, 5- diamino- benzoesäure werden unter Rühren bei 600C in 1 l wasserfreiem Nitrobenzol gelöst und die Lösung auf einmal mit 13, 7 g (= 0, 24 Mol) Methylisocyanat versetzt. Man hält 5 Stunden auf 80-85 C, lässt auf Zimmertemperatur abkühlen, saugt den erhaltenen Niederschlag ab, wäscht mit Äther und erhitzt anschliessend 15 Minuten mit 250 cm Aceton am Rückfluss. Dann saugt man ab und erhält 46 g (= 71, 5% d. Th.) rohe 2,4, 6-Trijod-3,5-bis-(#-methylureido) benzoesäure vom F. : 2220C (Zers.).
Zur Reinigung suspendiert man in 200 cm Wasser, versetzt bis zur Lösung mit verdünntem Am- moniak, entfernt Reste von mitgefälltem Nitrobenzol durch azeotrope Destillation, klärt nach Einstellen eines PH-Wertes 4 - 5 mit Aktivkohle, filtriert und fällt durch tropfenweise Zugabe von Salzsäure. Der erhaltene Niederschlag wird abgesaugt, mehrere Male mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält
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Beispiel 16 : 53 g (= 0, 1 Mol) sorgfältig getrocknete 2, 4, 6-Trijod-3, 5-diamino-benzoesäure werden unter Rühren bei 600C in l l wasserfreiem Nitrobenzol gelöst und auf einmal mit 17 g (= 0, 24 Mol) Äthylisocyanat versetzt. Man hält das Reaktionsgemisch 5 Stunden auf 80-85 C, lässt auf Zimmertem-
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entfernt mitgefällte Reste von Nitrobenzol durch azeotrope Destillation, bringt durch Zusatz von Eisessig auf PH 4 - 5, klärt über Aktivkohle und fällt nach Filtration tropfenweise mit 2n-Salzsäure. Nach Stehen im Eisbad saugt man den Niederschlag ab, wäscht ihn sorgfältig mit Wasser aus und trocknet ihn. Man erhält so 40 g 2,4,6-Trijod-3,5-bis-(#-äthylureido)-benzoesäure als weisses Pulver vom F. : 2240C (Zers.).
Die Substanz. bildet Hydrate und Solvate mit unterschiedlichen Zersetzungspunkten. DL.. : 15, 4 g/kg (i. v., Ratte).
B. Beispiele für die Herstellung der fertigen Kontrastmittel.
Beispiel 17: 556,7 g reine 2,4,6-Trijod-5-amino-3-ureido-benzoesäure werden mit doppelt destilliertem Wasser angeschlämmt und unter Rühren mit 38,8 g Natriumhydroxyd neutralisiert. Nach
Zugabe von 3,2 g Natriumcitrat wird mit doppelt destilliertem Wasser auf 1, 000 l aufgefüllt. Die Lösung enthält 578 mg Natriumsalz bzw. 370 mg gebundenes Jod pro cm ; sie hat ein spez. Gewicht von 1, 381, einen PH-Wert von 7,2 bis 7,6 und eine Viskosität von 3,9 cP bei 200C. Sie wird steril filtriert und aseptisch in sterile Ampullen zu 20 cm abgefüllt, die zur intravenösen Urographie dienen.
Beispiel 18: 963,4 g reine 2,4,6 Trijod-5-amino-3-ureido-benzoesäure werden mit doppelt destilliertem Wasser angeschlämmt und unter Rühren mit 67,2 g Natriumhydroxyd neutralisiert. Nach Zugabe von 3,2 g Natriumcitrat wird mit doppelt destilliertem Wasser auf 1, 000 I aufgefüllt. Die Lösung enthält 1000 mg Natriumsalz bzw. 640 mg gebundenes Jod pro cm ; sie hat ein spez. Gewicht von 1, 674, einen pH-Wert von 7,2 bis 7,6 und eine Viskosität von 14,67 cP bei 20 C. Sie wird steril filtriert und aseptisch in sterile Ampullen zu 20 cm abgefüllt, die zur Angio-Cardiographie, Aortographie und Vasographie dienen.
Beispiel 19: 557 g reine 2,4,6-Trijod-5-amino-3-#-methylureido-benzoesäure werden mit doppelt destilliertem Wasser angeschlämmt und unter Rühren mit 38,8 g Natriumhydroxyd neutralisiert.
Nach Zugabe von 200 mg des Dinatriumsalzes der Äthylendiamintetraessigsäure wird mit doppelt destilliertem Wasser auf 1, 000 1 aufgefüllt. Die Lösung enthält 578 mg Natriumsalz bzw. 370 mg gebundenes Jod pro ems ; sie hat ein spez. Gewicht von l, 375 und eine Viskosität von 5,2 cP bei 200C. Sie wird in sterile Ampullen zu 20 cms abgefüllt, die nach Hitzesterilisation (30 Minuten bei 120 C) zur intravenösen Urographie dienen können.
Beispiel 20 : 595 g reine 2,4,6-Trijod-5-amino-3-#-äthylureido-benzoesäure werden mit dop- pelt destilliertem Wasser angeschlämmt und unter Rühren mit 39, 7 g Natriumhydroxyd neutralisiert.
Nach Zugabe von 3,2 g Natriumcitrat wird mit destilliertem Wasser auf 1, 000 1 aufgefüllt. Die Lösung enthält 618 mg Natriumsalz bzw. 378 mg gebundenes Jod pro cm ; sie hat ein spez. Gewicht von 1, 360, einen PH- Wert von 7,2 und eine Viskosität von 5,5 cP bei 200C. Sie wird in sterile Ampullen zu 20 cm abgefüllt und kann nach Hitzesterilisation zur intravenösen Urographie dienen.
Beispiel 21 : 595 g reine 2,4,6-Trijod-5-amino-3-#,#-dimethylureido-benzoesäure werden mit doppelt destilliertem Wasser angeschlämmt und unter Rühren mit 39. 7 g Natriumhydroxyd neutralisiert.
Nach Zugabe von 3,2 g Natriumcitrat wird mit destilliertem Wasser auf 1, 000 l aufgefüllt. Die Lösung enthält 618 mg Natriumsalz bzw. 378 mg gebundenes Jod pro cm ; sie hat ein spez. Gewicht von l, 360, einen pH-Wert von 7,2 und eine Viskosität von 5,8 cP bei 200C. Sie wird in sterile Ampullen zu 20 cm3 abgefüllt und kann nach Hitzesterilisation zur intravenösen Urographie dienen.
Beispiel 22 : 597 g reine 2,4,6-Trijod-5-acetylamino-3-ureido-benzoesäure werden mit doppelt destilliertem Wasser angeschlämmt und unter Rühren mit 128,2 g Methylglukamin und 12, 6 g Natriumhydroxyd neutralisiert. Nach Zugabe von 3,2 g Natriumcitrat wird mit destilliertem Wasser auf 1, 0001 aufgefüllt. Die erhaltene Lösung enthält 370 mg gebundenes Jod pro ems, hat ein spez. Gewicht von 1,419 und eine Viskosität von 15,0 cP bei 20 C. Sie wird in sterile Ampullen zu 20 cms abgefüllt und kann nach Hitzesterilisation zur intravenösen Urographie dienen.
Beispiel 23 : 626 g reine 2,4,6-Trijod-3,5-bis-(#-methylureido)-benzoesäure werden mit de- stilliertem Wasser auf 1, 000 1 aufgefüllt. Die Lösung enthält 370 mg gebundenes Jod pro cms, hat ein spez. Gewicht von 1, 410 und eine Viskosität von 12,8 cP bei 200C. Sie wird in sterile Ampullen zu 20 cm abgefüllt und kann nach Hitzesterilisation zur intravenösen Urographie dienen.