AT343638B

AT343638B - Verfahren zur herstellung von neuen polyjodierten amiden

Info

Publication number: AT343638B
Application number: AT969476A
Authority: AT
Original assignee: Guerbet Sa
Priority date: 1974-05-31
Filing date: 1976-12-27
Publication date: 1978-06-12
Also published as: ATA969476A

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer,   polyjodierter   Amide, die als Röntgenkontrastmittel verwendbar sind. 



   Im besonderen betrifft die Erfindung ein Herstellungsverfahren für neue Verbindungen, die eine einzige Carboxylgruppe aufweisen, die nur gering toxisch sind, welche einen guten Kontrast liefern und   nachMeth0-   den, die industriell angewandt werden können, herstellbar sind, so dass die Gestehungskosten verhältnismässig niedrig sind. 



   In der US-PS Nr. 2, 708, 678 wurde bereits die Formel für eine Verbindung gegeben, die zwei Trijodbenzolkerne und eine einzige Carboxylgruppe aufweist. Diese Formel lautet : 
 EMI1.1 
 
Jedoch schlugen alle eigenen Versuche fehl, diese Verbindung entsprechend dem in dieser Patentschrift beschriebenen Verfahren, wie immer auch die Arbeitsbedingungen waren, herzustellen. 



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer, polyjodierter Amide der allgemeinen Formel 
 EMI1.2 
 
 EMI1.3 
 
 EMI1.4 
 
 EMI1.5 
 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 mit einem Chloracetanilid der allgemeinen Formel 
 EMI2.1 
 wobei    Ri   R2 und    R   wie oben definiert sind, in Gegenwart einer Base bei erhöhter Temperatur umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Säure der Formel (I) in ein Salz mit einer pharmazeutisch annehmbaren Base überführt. 



   Als niederes Alkyl- und Hydroxyalkyl werden Gruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und als niederes Alkanoyl Gruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bezeichnet. 



   Als Salze der Säure der Formel (I) können insbesondere die Salze der Alkalimetalle wie Natrium, Kalium, des Ammoniums, der Erdalkalimetalle z. B. des Kalziums und Salze organischer Basen wie des Äthanolamins oder des Methylglucamin genannt werden. 



   Amine der Formel (II) (in welcher R = H und Ri=H, -CONHCH3 und -NHCOCH3 bedeuten), werden in der US-PS Nr. 3, 210, 412 beschrieben. 



   Die A mine der Formel (II), in   welcherR   für Wasserstoff steht, können durch Kondensation einer mAminobenzoesäure der Formel 
 EMI2.2 
 mit einem   N-Phthaloylglycylchlorid   der Formel 
 EMI2.3 
 
 EMI2.4 
 ten A nilids der Formel 
 EMI2.5 
   in welcher Ri die gleiche Bedeutung hat wie Ri oder, falls R eine Hydroxylgruppe trägt, Ri für sein, durch   das Säurechlorid der Formel (V) entstandenes, Acylierungsprodukt steht. 



   Die Kondensationsreaktion des Amins der Formel (IV) mit dem   Säurechlorid (V) wird   vorteilhaft in einem polaren Lösungsmittel, wie Dimethylacetamid oder Dimethylformamid bei einer Temperatur zwischen 20 und    1000C   durchgeführt, wobei das Säurechlorid im Überschuss angewendet wird. Die Reaktionszeit kann zwischen 2 h und 4 Tagen variieren. 

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 EMI3.1 
 



   Die Amine der Formel (II), in welcher    R   niederes Alkyl darstellt, können auch mittels einer Reaktion eines Chlor-Acetanilids folgender Formel 
 EMI3.2 
 mit einem Alkylierungsmittel hergestellt werden, wobei ein Chloracetanilid folgender Formel erhalten wird 
 EMI3.3 
 in welcher R4 niederes Alkyl bedeutet, gefolgt von einer Einwirkung von Ammoniak auf die so erhaltene Verbindung. 



   Die Reaktion zwischen den Verbindungen (II) und (111) wird vorteilhaft in wässerigem basischem Medium ausgeführt, wie z. B. in   überschüssiger   normaler Natronlauge bei einer Temperatur zwischen 60 und   900C.   



  Die Reaktionszeit kann zwischen 6 und 48 h schwanken. 



   Die Verbindungen der Formel (III) können in an sich bekannter Weise durch die Reaktion von Chloracetylchlorid mit Anilin gegebenenfalls von einer Verseifung gefolgt hergestellt werden. 



   Injizierbare Lösungen zur pharmazeutischen Anwendung werden in der Form von Methylglucaminsalzen oder Natriumsalzen hergestellt und enthalten   28, 38 oder48   g Jod/100 ml (sogenannte 28-, 38- bzw. 48%ige 
 EMI3.4 
 aufweisen. 



   In Tabelle I sind die Ergebnisse der Osmolalität zusammengestellt. 



   Die Messung der Osmolalität wird durch Extrapolation der durch aufeinanderfolgende Verdünnung der Lösungen mit 28% oder 38% Jod erhaltenen Werte ermöglicht. Die Osmolalität wird von einem Osmometer, Modell FISKE 230/D/330 D, abgelesen. Dieser Apparat zeigt das Mass in Milliosmolen/kg Lösung an. Sein Betrieb basiert auf dem Prinzip der Kryoskopie.

   Die Messungen wurden mit   28%igen Jodlösungen   durchgeführt. 

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 Tabelle   I :   
 EMI4.1 
 
<tb> 
<tb> Verbindung <SEP> Osmolalität
<tb> mosm/kg
<tb> 1 <SEP> 350
<tb> 2 <SEP> 270
<tb> 3 <SEP> 370
<tb> a* <SEP> 1410
<tb> b* <SEP> 1390
<tb> c* <SEP> 950
<tb> 
 
 EMI4.2 
 

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 Die erhaltenen Resultate wurden in der Tabelle II zusammengefasst :
Tabelle II :

   
 EMI5.1 
 
<tb> 
<tb> Nr. <SEP> Gehalt <SEP> an <SEP> I <SEP> Akute <SEP> Giftigkeit <SEP> Peripherische <SEP> Gefäss- <SEP> Gallenausscheidung <SEP> 
<tb> Salzart <SEP> bei <SEP> der <SEP> Maus <SEP> erweiterung <SEP> bei <SEP> der <SEP> Katze,
<tb> Femorales <SEP> MinuBahn <SEP> I. <SEP> V. <SEP> Bahn <SEP> I.V.
<tb> g <SEP> Jod/kg <SEP> tenvolumen <SEP> 0,10 <SEP> g/kg <SEP> Jod
<tb> 1 <SEP> 28% <SEP> 15 <SEP> + <SEP> 0
<tb> Mgl
<tb> 2 <SEP> 28% <SEP> 15 <SEP> + <SEP> 0
<tb> Mgl
<tb> 3 <SEP> 38% <SEP> 17 <SEP> ++ <SEP> 
<tb> Na
<tb> a <SEP> 28% <SEP> 5, <SEP> 4 <SEP> +++ <SEP> 0
<tb> Mgl
<tb> b <SEP> 30% <SEP> 5,6 <SEP> +++ <SEP> 0
<tb> Mgl
<tb> c <SEP> 28% <SEP> 6, <SEP> 2 <SEP> ++ <SEP> 0
<tb> Mgl
<tb> d <SEP> 38% <SEP> 5,

   <SEP> 7 <SEP> +++ <SEP> 0
<tb> sel <SEP> Mglet <SEP> Na
<tb> e <SEP> 28% <SEP> 2 <SEP> ++++ <SEP> ++++
<tb> Mgl
<tb> 
 
 EMI5.2 
 se einer toxikologischen Untersuchung, die bei Ratten mittels intracisternaler Injektion nach der Methode von E. Melartin (Investigative Radiology 1975, 5, 1, 13-21) durchgeführt wurde, angegeben. 
 EMI5.3 
 
<tb> 
<tb> Verbindung <SEP> Dosis <SEP> pro <SEP> Ratte <SEP> Sterblichkeit
<tb> 1 <SEP> 56 <SEP> mg <SEP> I <SEP> 1/10
<tb> 2 <SEP> 50 <SEP> mg <SEP> I <SEP> 0/10
<tb> 3 <SEP> 56 <SEP> mg <SEP> I <SEP> 0/10
<tb> c <SEP> 17 <SEP> mg <SEP> I <SEP> 9/10 <SEP> 
<tb> 
 
Auf Grund des Vorstehenden sind die Verbindungen der Formel (I) als   Röntgenkontrastmittel   verwendbar. Hauptindikation für diese Verbindungen sind die Urologie, die Angiographie, die Cholangiographie und die Myelographie. 



   Die bevorzugte pharmazeutische Form der Kontrastmittel sind die wässerigen Lösungen der Salze der Verbindungen der Formel (I). 



   In der nachstehenden Vorschrift und den Beispielen wurde die   Reinheitsprüfung   durchgeführt, mittels 

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 1.   Dünnschichtchromatographie   (CCM), auf fluoreszierenden Silikagelplatten (Qualität Merck F 254) in den Eluierungsmitteln : 
 EMI6.1 
 (55/35/40) Eluierungsmittel 2
3. Äthylacetat/Isopropanol/A mmoniak (35/35/40) Eluierungsmittel 3
4.   n-Butanol/Essigsäure/Wasser   (50/11/25) Eluierungsmittel 4 Anmerkung : Gewisse Eluierungsmittel der CCM (Eluierungsmittel 4 vor allem) gestatten es, die isomeren Unter- 
 EMI6.2 
    wird eine reine mono-N-methylierte Verbindung zwei Flecken ergeben (geringfügig getrennt,unterschieden und entsprechend den Säuren   variablen   Ausmasses), während   eine di-N-methylierte Verbindung drei Flecken ergeben wird. 



   2. Reinheitsbestimmung durch 
1. Bestimmung der Halogene 
2. Bestimmung der Carbonsäure durch Rücktitrieren von
Natronlauge 
3. Bestimmung des mobilen Wasserstoffes und der Carbonsäure durch Natriummethylat in nicht wässerigem Medium in Gegen- wart von A zoviolett 
4. Bestimmung in Lösung in Dimethylformamid der Carbonsäure durch das Hydroxyd des Tetrabutylammoniums, gelöst in Isopropanol 
5. Bestimmung des aliphatischen Amins mit   Perchlorsäure   in essigsaurem Milieu. 



   Die folgende Vorschrift erläutert die Herstellung eines Amins, das bis auf den Substituenten    R   der allgemeinen Formel (II) entspricht. 



   Herstellung der 2,4,5-Trijod-3-N-hydroxyäthylcarbamoyl-5-aminoacetylaminobenzoesäure (Verbindung I). a) Herstellung der 2,4,6-Trijod-3-N-phthalimido-acetoxy-äthylcarbamoyl-5-phthalimidoacetylamino- benzoesäure. 
 EMI6.3 
 



   Man löst 180 g (0, 3 Mol) 2,4,6-Trijod-3-N-hydroxyäthyl-cvarbamoyl-5-amino-benzoesäure in 300 ml Dimethylacetamid auf. Man fügt portionsweise (unter Kühlen im Eisbad) 170 g (etwa 0, 76 Mol) Phthalylglycin-säurechlorid hinzu. Nachdem eine Nacht lang bei Raumtemperatur gerührt wurde, wird mit 1000 ml Wasser verdünnt. Es tritt Fällung ein. Nach dem Ausschleudern, Waschen mit Wasser, Ausschleudern und Trocknen in der Trockenkammer erhält man 275 g eines weissen Produktes in einer Ausbeute von etwa 95%. 

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  Reinheitskontrolle :
CCM Eluierungsmittel1 : 
 EMI7.1 
 
<tb> 
<tb> Rf <SEP> der <SEP> Trijod-Ausgangssäure <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP> 
<tb> Rf <SEP> des <SEP> Ausgangsphthalylglycins <SEP> 0, <SEP> 77 <SEP> 
<tb> Rf <SEP> des <SEP> Kondensationsproduktes <SEP> 0,68
<tb> 
 b) Herstellung der   2, 4, 6-Trijod-3-N-hydroxyäthylcarbamoyl-5-aminoacetamido-benzoesäure   
 EMI7.2 
 
197 g (etwa 0, 20 Mol) der in a) erhaltenen Verbindung werden in 600 ml Wasser und 60 g Hydrazinhydrat (etwa 1, 2 Mol) aufgeschlämmt und 2 h lang auf   800C   unter Rühren erhitzt, wobei es zur Auflösung kommt. Während der Reaktion kommt es zur Kristallisation. Nach Abkühlen, Schleudern, Waschen und Trocknen in der Trockenkammer gewinnt man 125 g des Produktes, entsprechend einer Ausbeute von etwa   96%.   



   Kontrolle der Reinheit : 
1. CCM Eluierungsmittel   1 :   
 EMI7.3 
 
<tb> 
<tb> Rf <SEP> des <SEP> Ausgangsstoffes <SEP> 0, <SEP> 68 <SEP> 
<tb> Rf <SEP> des <SEP> erhaltenen <SEP> Stoffes <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 
<tb> 
 Durch Entwicklung mit Ninhydrin erhält man einen orangegelben Fleck 
 EMI7.4 
 
<tb> 
<tb> 2. <SEP> Reinheit <SEP> des <SEP> Stoffes <SEP> nach <SEP> der <SEP> Jodbestimmung <SEP> : <SEP> 97, <SEP> 7% <SEP> 
<tb> 3. <SEP> Reinheit <SEP> des <SEP> Stoffes <SEP> nach <SEP> der <SEP> Natronlaugenbestimmung <SEP> : <SEP> 100, <SEP> 0%. <SEP> 
<tb> 
 
 EMI7.5 
 (Verbindung III). 



   Das Verfahren ist das gleiche wie in der Vorschrift für Verbindung I, wobei als Ausgangsstoff die   2, 4,   6Trijod-3-N-methylcarbamoyl-5-aminobenzoesäure gewählt wird. 



   Ausserdem wird noch eine Reinigung des Rohproduktes durchgeführt, indem man es mit   95%igem Äthanol   (etwa 3000 g/5   1)   wiederaufnimmt, am Rückfluss hält und warm filtert. Gesamtausbeute Kondensation-Reinigung : 62,   5%.   
 EMI7.6 
 in 2   l   DMAC (Dimethylacetamid) bei Raumtemperatur gelöst. Man fügt langsam 6 Mol Chloracetylchlorid (430 ml) hinzu, wobei man im Eisbad abkühlt. Das Rühren wird 3 h lang bei Raumtemperatur fortgesetzt. 



   Das Ende der Reaktion wird mittels Dünnschichtchromatographie auf Silikagelplatten im Äthylacetat/   Isopropanol/Ammoniak-Eluierungsmittel   (55/35/20) kontrolliert. Rf = 0,5. Nun giesst man das Reaktionsgemisch in 6   l   Wasser und erhält einen feinen, weissen Niederschlag, der sich nur schwer ausschleudern lässt. Nach Waschen mit Wasser wird das erhaltene   2, 4,   6-Trijod-3,5-bis-   (N-chloracetoxyäthylcarbamoyl)-   chloracetanilid unter 2stündigem Rühren bei Raumtemperatur in 2   l   2n Natronlauge und dann 2 h lang bei 40 C verseift. 



   Chromatographische Kontrolle auf Silikagelplatten im gleichen Eluierungsmittel : Rf = 0,35. 



   Man kühlt nun ab, neutralisiert mit 100 ml konzentrierter Salzsäure und setzt das Rühren eine Nacht   lang bei Raumtemperatur fort. Nach dem Ausschleudern, Wasserwäsche und Ausschleudern sowie Trocknen über Nacht bis 60 C erhält man 672 g Produkt (Ausbeute 93%).   

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  Kontrolle der Reinheit : 
 EMI8.1 
 
<tb> 
<tb> mit <SEP> Natriummethylat <SEP> 105%
<tb> mit <SEP> Jod <SEP> 99%
<tb> mit <SEP> Chlor <SEP> 102, <SEP> 8%. <SEP> 
<tb> 
 
 EMI8.2 
 
 EMI8.3 
 
<tb> 
<tb> 



  126 <SEP> g <SEP> 2, <SEP> 4, <SEP> 6-Trijod-3-N-Methylcarbamoyl-5-aminoacetamido-benzoe-Rf <SEP> des <SEP> Chlorausgangsstoffes <SEP> 0,75%
<tb> Rf <SEP> des <SEP> Aminausgangsstoffes <SEP> 0, <SEP> 25%
<tb> Rf <SEP> des <SEP> Kondensationsproduktes <SEP> 0, <SEP> 25% <SEP> 
<tb> Bestimmung <SEP> mit <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> n <SEP> Natronlauge <SEP> 103%
<tb> Bestimmung <SEP> mit <SEP> Natriummethylat <SEP> 100%
<tb> Bestimmung <SEP> mit <SEP> Jod <SEP> 97%
<tb> Rf <SEP> des <SEP> Kondensationsproduktes <SEP> in
<tb> Isobutanol-Isopropanol, <SEP> NH <SEP> OH <SEP> (50/20/30) <SEP> 0,15.
<tb> 
 
 EMI8.4 
 

 <Desc/Clms Page number 9> 

 



   B) Die Herstellung erfolgt wie bei Verbindung   1,   jedoch unter Verwendung des in vorstehender Stufe A erhaltenen Amins XIII an Stelle des Amins III. 
 EMI9.1 
 
<tb> 
<tb> 



  Rf <SEP> in <SEP> Isobutanol, <SEP> Isopropanol, <SEP> NH <SEP> OH <SEP> (50/20/30) <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 
<tb> Rf <SEP> in <SEP> Butanol, <SEP> Essigsäure, <SEP> Wasser <SEP> (50/11/25) <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 
<tb> Rf <SEP> in <SEP> Äthylacetat, <SEP> Isopropanol, <SEP> NH) <SEP> H <SEP> (35/35/40) <SEP> 0, <SEP> 53 <SEP> und <SEP> 0, <SEP> 57. <SEP> 
<tb> 
 
 EMI9.2 
 (Verbindung VIII) a) 2,4, 6-Trijod-3-N-methylcarbamoyl-5-N-methylchloracetamido-benzoesäure:
Zu einer Lösung von 1300 g (2 Mol) von 2,4,   6-Trijod-3-N-methylcarbamoyl-     5-chloracetamido-   benzoesäure (US-PS Nr. 3,210, 412) in 2n Natronlauge (3 l) werden tropfenweise zwischen 5 und 100C 380 ml (4 Mol) Dimethylsulfat hinzugegeben. 



   Nach vollendeter Beimengung   lässt man   dieses Gemisch auf Raumtemperatur kommen und setzt das Rühren 20 h lang fort. Hierauf werden die ungelösten Teile abfiltriert und mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1 angesäuert. Es bildet sich ein Niederschlag. Nun wird ausgeschleudert, mit Wasser mehrmals gewaschen und bei   600C   getrocknet. Zur Reinigung wird das Rohprodukt in 900 ml 2n Natronlauge gelöst und 1000 g Natriumchlorid zugesetzt. Nach 25stündigemRühren bei Raumtemperatur wird der Niederschlag ausgeschleudert, um dann wieder in 2500 ml Wasser aufgelöst zu werden. Man filtriert und säuert mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1 an. Nach dem Waschen mit Wasser, dem Ausschleudern und dem Trocknen bei   600C   erhält man 672 g (Ausbeute 51%) Endprodukt. 



    Reinheitskontrolle :    
1. CCM Eluierungsmittel 2 
 EMI9.3 
 
<tb> 
<tb> Rf <SEP> des <SEP> Ausgangsstoffes <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 
<tb> Rf <SEP> Methylprodukt <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> und <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> (2 <SEP> Isomeren)
<tb> 2. <SEP> Reinheit <SEP> : <SEP> Jodgehalt <SEP> 97%
<tb> Reinheit <SEP> : <SEP> Chlorgehalt <SEP> 104%
<tb> 
 b) 2,4,6-Trijod-3-N-methylcarbamoyl-5-N-methyl-N-aminoacetylamino-benzoesäure:
Man löst 314 g (0, 49 Mol) der Säure gemäss a) in 3500 ml konzentriertem Ammoniak und erhitzt 20 h lang auf   60 C.   Nach der Vakuumtrockenverdampfung werden 300 ml Wasser beigefügt und es wird mit 
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 wird geschleudert,51%) Endprodukt.
Kontrolle der Reinheit :

   
 EMI9.5 
 
<tb> 
<tb> 1. <SEP> CCM <SEP> Eluierungsmittel <SEP> 3
<tb> Rf <SEP> des <SEP> erhaltenen <SEP> Stoffes <SEP> 0, <SEP> 75 <SEP> 
<tb> 2. <SEP> Reinheit <SEP> : <SEP> Bestimmung <SEP> mit <SEP> Natronlauge <SEP> 102%
<tb> Reinheit <SEP> : <SEP> Bestimmung <SEP> mit <SEP> Natriummethylat <SEP> 98%
<tb> 
 
B) Die Herstellung erfolgt wie bei Verbindung   1,   jedoch unter Verwendung des in vorstehender Stufe A erhaltenen Amins VIII an Stelle des Amins III. 



   Die chromatographische Prüfung zeigt 2 Isomeren : 
 EMI9.6 
 
<tb> 
<tb> Rfinlsobutanol, <SEP> lsopropa. <SEP> nol, <SEP> NHOH <SEP> (50/20/30) <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> bzw. <SEP> 0, <SEP> 15 <SEP> 
<tb> Rf <SEP> in <SEP> Butanol, <SEP> Wasser, <SEP> Essigsäure <SEP> (60/25/11) <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> bzw. <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 
<tb> Rf <SEP> in <SEP> Äthylacetat, <SEP> Isopropanol, <SEP> NH <SEP> OH <SEP> (35/35/40) <SEP> 0, <SEP> 40 <SEP> bzw. <SEP> 0, <SEP> 45 <SEP> 
<tb> 4
<tb> 
 
In der nachstehenden Tabelle III sind identifizierende Kennwerte für die Ausgangs-Amine III und XIII von Beispiel 1 bzw. 2 angegeben.

   In Tabelle IV sind weitere Daten betreffend die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen 1, 2 und 3 zusammengefasst und Tabelle III zeigt die Strukturformeln der Verbindungen l, 2 und 3. 

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 Tabelle II : 
 EMI10.1 
 
<tb> 
<tb> Trijodaus- <SEP> Kondensations- <SEP> mittels <SEP> Hydrazinogangs- <SEP> produkt <SEP> lyse <SEP> erhaltene
<tb> stoff <SEP> Amine
<tb> Amin <SEP> Rf <SEP> im <SEP> Eluie <SEP> Rf <SEP> im <SEP> Eluie- <SEP> Ausbeute <SEP> Rf <SEP> im <SEP> Eluie- <SEP> Rf <SEP> im <SEP> Eluie- <SEP> Ausbeute
<tb> rungsmittel <SEP> rungsmittel <SEP> rungs- <SEP> rungs- <SEP> 
<tb> 1 <SEP> 1 <SEP> mittel <SEP> mittel
<tb> 1 <SEP> 2 <SEP> 
<tb> III <SEP> 0, <SEP> 65 <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP> 100% <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 0, <SEP> 45 <SEP> 62%
<tb> 0, <SEP> 1
<tb> XIII <SEP> 0,65 <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP> 90% <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 0,

   <SEP> 45 <SEP> 66%
<tb> 0, <SEP> 53 <SEP> 
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 11> 

 Tabelle   IV :   
 EMI11.1 
 
<tb> 
<tb> Verbin <SEP> Ausgangs- <SEP> Ausgangs- <SEP> Roh- <SEP> Rf <SEP> im <SEP> Eluie- <SEP> Reinigung <SEP> Gehalt <SEP> an <SEP> Rfim <SEP> Eluie- <SEP> Rf <SEP> im <SEP> Kluiedung <SEP> amin <SEP> säure- <SEP> ausbeute <SEP> rungs- <SEP> rungs- <SEP> rungs- <SEP> 
<tb> chlorid <SEP> mittel <SEP> Art <SEP> Ausbeute <SEP> NaOH <SEP> MeONa <SEP> J <SEP> mittel <SEP> mittel
<tb> 1 <SEP> 1 <SEP> 4
<tb> 1 <SEP> III <SEP> 56% <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 
<tb> im <SEP> Eluie- <SEP> 
<tb> rungsmittel
<tb> 4 <SEP> NH+ <SEP> 33/5 <SEP> 103% <SEP> 100% <SEP> 97% <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 
<tb> 2 <SEP> XIII <SEP> 88% <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 
<tb> und
<tb> 0, <SEP> 16 <SEP> ÄtOH <SEP> 45% <SEP> 98, <SEP> 5% <SEP> 98, <SEP> 5% <SEP> 98, <SEP> 5% <SEP> 0,

   <SEP> 13 <SEP> et <SEP> : <SEP> 
<tb> (6) <SEP> 2mal <SEP> 0, <SEP> 16 <SEP> (6)
<tb> 3 <SEP> VIII <SEP> 84% <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 
<tb> (6) <SEP> NH+ <SEP> 38% <SEP> 98% <SEP> 101% <SEP> 100% <SEP> 0,25 <SEP> (6) <SEP> 0, <SEP> 55 <SEP> u.
<tb> 



  0,6 <SEP> im
<tb> Eluierungsmittel <SEP> 2 <SEP> 
<tb> 
 (6) Im Isobutano/Isopropanol/Ammoniak-Eluierungsmittel (60-20-30)
Verbindung 1 besitzt eine Viskosität bei   370C   von 10, 2 cP. 

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  Tabelle V : 
 EMI12.1

Claims

PATENTANSPRÜCHE : EMI13.1 EMI13.2 EMI13.3 EMI13.4 mit einem Chloracetanilid der allgemeinen Formel EMI13.5 wobei R, 2 und R 4 wie oben definiert sind, in Gegenwart einer Base bei erhöhter Temperatur umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Säure der Formel (I) in ein Salz mit einer pharmazeutisch annehmbaren Base überführt. EMI13.6