CH335520A - Verfahren zur Herstellung von N-Alkyl-piperidinmonocarbonsäureamiden und N-Alkyl-pyrrolidin-a-monocarbonsäureamiden - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von     N-Alkyl-piperidinmonocarbonsäureamiden     und     N-Alkyl-pyrrolidin-a-monocarbonsäureamiden       Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein       Verfahren    zur Herstellung von     N-Alkyl-piperidin-          monocarbonsäureamiden    und     N-Alkyl    -     pyrrolidin-a-          monocarbonsäureamiden    der Formeln  
EMI0001.0009     
    In diesen Formeln bedeutet     R1    eine     Alkylgruppe,     während entweder     R2    eine niedere     Alkylgruppe     oder ein Chloratom,

       R,    ein Wasserstoffatom, eine       Hydroxylgruppe,    eine niedere     Alkylgruppe    oder eine       Alkoxygruppe    und R4 ein Wasserstoffatom, ein  Chloratom, eine niedere     Alkylgruppe    oder eine       Alkoxygruppe    darstellen, oder     R2,        R3    und     R4    Was  serstoffatome sind. Verbindungen der oben genann  ten Formeln waren bisher nicht bekannt oder dar  gestellt worden.  



  Die genannten     Amide    haben sich als ausgezeich  nete     Lokalanästhetica    erwiesen, die im Verhält  nis zu ihrer Wirksamkeit nur geringe Toxizität  besitzen.    Das Verfahren zur Herstellung der genannten  Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man  eine wasserfreie     N-Alkyl-piperidinmonocarbonsäure     oder     N-Alkyl-pyrrolidin-a-monocarbonsäure,    bzw.  die entsprechenden     Säureanhydride,    Ester oder Säure  chloride mit einem aromatischen     Amin    oder einem  diesem Amin entsprechenden     Isocyanat    umsetzt.  



  Für therapeutische Zwecke verwendet man die  genannten     Amide    vorzugsweise in Form     ihrer    Salze  mit organischen oder anorganischen Säuren; am  besten eignen sich dabei die Hydrochloride.  



  <I>Beispiel I</I>  175,5 Teile     N-Äthyl    -     nipecotinsäurechlorid-          Hydrochlorid    werden in 1700 Teilen Aceton sus  pendiert und unter Kühlung und kräftigem Rühren  mit     2,6-Dimethylanilin    umgesetzt, wobei darauf ge  achtet wird, dass die Temperatur nicht über 35  C  ansteigt. Wenn die Reaktion nachgelassen hat, lässt  man noch während einer Stunde zu Ende reagie  ren und treibt sodann das Aceton bei normalem  Druck ab. Die letzten Spuren des Acetons werden  im Vakuum entfernt.

   Der Rückstand wird sodann  in 750 Teilen Wasser aufgenommen, der     pü-Wert     der Lösung auf 5,5 eingestellt und das nicht um  gesetzte     Xylidin    mit einem geeigneten Extraktions  mittel, wie zum Beispiel Äther, Benzol oder     Toluol,     extrahiert. Die wässerige Lösung befreit man durch       Destillation    von Resten des Extraktionsmittels und  behandelt darauf mit 5 bis 10 Teilen Aktivkohle.  Nach der Filtration wird das     N-Äthyl-nipecotinsäure-          2,6-dimethylanilid    als freie Base ausgefällt. Die in  kristalliner Form ausfallende Base wird abgesaugt  und mit Wasser gewaschen.

   Im allgemeinen ist das  erhaltene Produkt genügend rein, um nach dem      Trocknen im Vakuum direkt zur Darstellung seiner  Salze zu dienen.  



  <I>Beispiel 2</I>  <B>171</B> Teile wasserfreie N -     n-Butyl    -     pyrrolidin-a-          carbonsäure    werden zusammen mit 335 Teilen 2  Chlor-6-methyl-phenylisocyanat unter gutem Rühren  auf eine Temperatur von 90 bis l10  C erhitzt.  Die Reaktion verläuft dabei unter starker Kohlen  dioxydentwicklung, und das Aufhören der letzteren  zeigt das Ende der Reaktion an. Der Überschuss  des     Isocyanats    wird sorgfältig im Vakuum     abdestil-          liert,    wobei man die ganze Prozedur unter guter  Lüftung durchführt. Zum reagierten Rückstand fügt  man eine äquivalente Menge 10- bis 15prozentige       Salzsäure    hinzu.

   Die Lösung wird während 15 Mi  nuten gekocht, dann abgekühlt und die bei der  Reaktion entstandenen unlöslichen Nebenprodukte  durch Filtration abgetrennt. Das Filtrat enthält das  in der Reaktion entstandene     N-n-Butylpyrrolidin-a-          monocarbonsäure-2-chlor-6-methyl-anilid    als     Hydro-          chlorid.    Das Reaktionsprodukt wird weiter wie im  Beispiel 1 behandelt.  



  <I>Beispiel 3</I>  167 Teile     N-n-Propyl-pyrrolidin    - a -     carbonsäure     werden mit 121 Teilen     2-Äthylanilin    langsam er  hitzt; das in der Reaktion entstandene Wasser wird  zwischen 120 und 230  C übergetrieben, wobei die  totale Reaktionszeit 6 Stunden beträgt. Der rea  gierte Rückstand wird mit 10- bis 15prozentiger  Salzsäure auf ein     pH    3-4 angesäuert und die wei  tere Behandlung wie im Beispiel 1 durchgeführt.  Das Reaktionsprodukt ist     N-n-Propyl-pyrrolidin-a-          carbonsäure-2-äthylanilid.     



  <I>Beispiel 4</I>  268 Teile     N-Methyl-nipecotinsäureanhydrid    wer  den     mit    165 Teilen     2,6-Dimethyl-4-äthoxy-anilin     während einer totalen Reaktionszeit von 2 Stunden  allmählich auf 140 bis l60  C erhitzt. Der reagierte  Rückstand wird mit 10- bis 15prozentiger     Salzsäure     auf ein PH     3-4    angesäuert, und die weitere Be  handlung wie im Beispiel 1 durchgeführt.  



  Aus der Mutterlauge, die nach dem Extrahieren  des erhaltenen     N-Methyl-nipecotinsäure-2,6-dimethyl-          4-äthoxy-anilids    zurückbleibt,     wird    der Hauptanteil  der während der Reaktion gleichzeitig entstandenen       N-Methyl-nipecotinsäure    in Form ihres     Hydrochlorids          zurückgewonnen,    indem man zur Trockne ein  dampft, in Alkohol aufnimmt, filtriert und wieder  holt eindampft.  



  <I>Beispiel 5</I>  189,5 Teile N -     Methyl    -     isonipecotinsäureäthyl-          ester    werden zusammen mit 93 Teilen Anilin auf  eine Temperatur von 180 bis     195     C erhitzt; der  während der Reaktion entstandene Äthylalkohol  wird kontinuierlich durch     eine    kurze Kolonne ab  getrieben. Das Ende der Reaktion wird durch das  Aufhören des     überdestillierens    von Äthylalkohol an-    gezeigt. Die Reaktionszeit beträgt 8 bis 10 Stun  den. Die weitere Behandlung erfolgt wie im Bei  spiel 1. Das Reaktionsprodukt ist     N-Methyl-iso-          nipecotinsäure-anilid.     



  <I>Beispiel 6</I>  143 Teile wasserfreie     N-Methyl    -     pipecolinsäure     werden mit 300 Teilen     2,6-Dimethylphenylisocyanat     unter den im Beispiel 2 angegebenen Bedingungen  erhitzt. Die weitere Behandlung erfolgt wie im Bei  spiel 1. Das Reaktionsprodukt ist     N-Methyl-pipe-          colinsäure-2,6-dimethylanilid.  

Claims (1)

1. PATENTTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von N-Alkyl-piperi- din-monocarbonsäureämiden und N-Alkyl-pyrrolidin- a-monocarbonsäureamiden der Formeln EMI0002.0047 worin R1 eine Alkylbaruppe bedeutet und entweder R2 eine niedere Alkylgruppe oder ein Chloratom, R3 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine niedere Alkylgruppe oder eine Alkoxygruppe und R4 ein Wasserstoffatom, ein Chloratom,

   eine nie dere Alkylgruppe oder eine Alkoxygruppe dar stellen, oder R2, R3 und R4 Wasserstoffatome sind, dadurch gekennzeichnet, dass man eine wasserfreie N - Alkyl - piperidinmonocarbonsäure oder N-Alkyl- pyrrolidin - a - monocarbonsäure, bzw. die entspre chenden Säureanhydride, Ester oder Säurechloride mit einem aromatischen Amin oder einem diesem Amin entsprechenden Isocyanat umsetzt. UNTERANSPRÜCHE 1.

   Verfahren nach Patentanspruch, zur Herstel lung von N-Äthyl-nipecotinsäure-2,6-dimethylanilid, dadurch gekennzeichnet, dass man N-Äthyl-nipecotin- säurechlorid - hydrochlorid mit 2,6 - Dimethylanilin umsetzt. 2.

   Verfahren nach Patentanspruch, zur Her stellung von N-n-Butyl - pyrrolidin-a-carbonsäure-2- chlor-6-methyl-anilid, dadurch gekennzeichnet, dass man N-n-Butyl - pyrrolidin - u - carbonsäure mit 2- Chlor-6-methyl-phenylisocyanat umsetzt. 3.

   Verfahren nach Patentanspruch, zur Her stellung von N-n-Propyl-pyrrolidin,a carbonsäure-2- äthylanilid, dadurch gekennzeichnet, dass man N-n- Propyl - pyrrolidin-a-carbonsäure mit 2-Äthylanilin umsetzt. 4. Verfahren nach Patentanspruch, zur Her stellung von N-Methyl-nipecotinsäure-2,6-dimethyl- 4-äthoxy-anilid, dadurch gekennzeichnet, dass man N-Methyl-nipecotinsäureanhydrid mit 2,6-Dimethyl- 4-äthoxy-anilin umsetzt. 5.

   Verfahren nach Patentanspruch, zur Her stellung von N-Methyl-isonipecotinsäure-anilid, da durch gekennzeichnet, dass man N-Methyl-isonipe- cotinsäureäthylester mit Anilin umsetzt. 6. Verfahren nach Patentanspruch, zur Her stellung von N-Methyl-pipecolinsäure-2,6-dimethyl- anilid, dadurch gekennzeichnet, dass man N-Me- thyl - pipecolinsäure mit 2,6 - Dimethyl - phenyliso- cyanat umsetzt.