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Verfahren zur Gewinnung der optisch aktiven threo-l- (p-Nitrophenyl)-2-amino-propan-
1, 3-diole
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ves Aminodiol genannt) in die optischen Anti- poden mittels optisch aktiver Säuren verschiedener
Typen sind in der Literatur mehrere Verfahren beschrieben. Ein Teil der Verfahren verwendet als Spaltmittel Weinsäure oder eine Diacylwein- säure ; dabei wird von diesen zweiwertigen Säuren ein Mol verwendet, berechnet auf ein Mol des zu spaltenden Amins, d. h. beide der im Racemat enthaltenen optisch aktiven Formen werden in
Salzform übergeführt, u. zw. in ein saures Salz.
Die Trennung dieser Salze der beiden optischen
Isomeren wird durch fraktionierte Kristallisation bewirkt. Es gibt auch Verfahren, bei welchen eine einwertige Spaltsäure verwendet wird, und auch in diesem Falle wird auf jedes Mol des zu spaltenden racemischen Aminodiols ein Mol der
Spaltsäure verwendet. Es ist auch ein Verfahren bekannt, u. zw. für die Spaltung von Phenyl- aminopropandiol, bei welchem die Spaltsäure nur mit der einen optisch aktiven Form der zu spalten- den Base ein Salz zu bilden imstande ist. Eine derartige Säure ist die Glutaminsäure.
Es ist aber nicht genügend, nur t Mol dieser Säure, berechnet auf ein Mol der racemischen Base, zu verwenden, sondern es ist-zum Erreichen einer befriedigenden Ausbeute-notwendig, die Spaltsäure in beträchtlichem Überschuss zu verwenden, u. zw. ist ein Mol Glutaminsäure auf je ein Mol racemisches Aminodiol erforderlich.
Es wurde nun gefunden, dass racemisches threo- l- (p-Nitrophenyl)-2-amino-propan-1, 3-diol leicht in seine optischen Antipoden gespalten werden kann, wenn man das racemische Aminodiol praktisch nur mit einem halben Mol des Halbamid einer optisch aktiven Diacylweinsäure der Salzbildung unterwirft und das dabei gebildete Salz des einen optisch aktiven Aminodiols mit der optisch aktiven Säure von dem andern Aminodiol-Antipoden, welcher an der Salzbildung nicht teilgenommen hat, abtrennt.
Unter Halbamid einer Diacyl-Weinsäure versteht man nicht nur ein am Stickstoff unsubstituiertes Halbamid, sondern auch solche, welche an dem Stickstoffatom mit l oder 2 Alkyl- oder Aralkyl-Gruppen substituiert sind.
Der grosse Vorteil dieses Verfahrens gegenüber den früheren Verfahren besteht darin, dass die
Spaltsäure nur mit der einen optischen Modi- fikation der zwei Stereoisomeren gut kristalli- sierende Salze zu bilden imstande ist ; so bilden z. B. die aus der d-Weinsäure abgeleiteten Halb- amide mit dem linksdrehenden Aminodiol gut kristallisierende Salze. Infolge dieser Eigenschaft genügt es, wenn von der Spaltsäure praktisch nur i Mol pro l Mol des racemischen Aminodiols eingesetzt wird. Das gut kristallisierende Salz scheidet sich während der Salzbildung aus dem
Reaktionsgemisch in ausgezeichneten Ausbeuten, manchmal nahezu in theoretischer Ausbeute, aus ; demzufolge ist die optische Reinheit der erhaltenen optisch aktiven Basen ausgezeichnet.
Die meisten der im erfindungsgemässen Ver- fahren empfohlenen Spaltsäuren sind in Wasser kaum löslich, so dass ihre Rückgewinnung meistens bequem ist.
Die empfohlenen Spaltsäuren sind in der
Literatur bisher nicht beschrieben ; es wird des- halb die Darstellung dieser Säuren im beschrei- benden Teil bekanntgegeben.
Bei einer vorteilhaften Ausführungsform des
Verfahrens wird 1 Mol optisch aktives Diacyl- weinsäure-halbamid mit 2 Molen der racemischen
Aminodiol-Base und einem Moläquivalent einer anorganischen Säure, zweckmässig Salzsäure, zur
Salzbildung zusammengebracht und es wird das
Salz des einen Aminodiolantipoden mit der Spalt- säure von dem Salz des andern Aminodiol- antipoden mit der anorganischen Säure getrennt.
Eine andere Ausführungsform besteht darin, dass man l Mol optisch aktives Diacylweinsäure- halbamid in Form eines Metallsalzes-wobei auch die unsubstituierte oder substituierte Ammonium-
Gruppe als ein solches Metall betrachtet wird- mit 2 Molen eines neutralen Salzes des racemischen
Aminodiols zur Umsetzung bringt und die Salze der 2 Antipoden des Aminodiols voneinander trennt.
Als Spaltsäure wird zweckmässig ein Halbamid einer Di-aroyl-weinsäure, vorzugsweise der mit substituierten oder unsubstituierten Benzoyl-
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Gruppen acylierten d-Weinsäure, verwendet. Diese Säuren lösen sich in Wasser in allgemeinen ziemlich schlecht und können nach der Beendigung des Spaltungsprozesses in praktisch theoretischer Menge rückgewonnen werden. Es kann weiters als Spaltsäure ein Halbamid einer Diacyld-weinsäure verwendet werden, in welcher die Acyl-Gruppen aus irgendeiner niedrig-molekularen Fettsäure, z. B. aus Essigsäure, abgeleitet sind.
Die Spaltsäure kann zweckmässig eine Diacyltartramidsäure sein, z. B. die aus d-Weinsäure hergestellte Dibenzoyl-tartramidsäure.
Gut verwendbare Spaltsäuren sind auch jene Diacyl-tartramidsäuren, bei welchen der AmidStickstoff mit 2 Alkylgruppen von niedrigerer Kohlenstoffzahl, z. B. mit Methyl-Gruppen, substituiert ist, wie z. B. die Dibenzoyl-N, N-di- methyl-tartramidsäure.
Die Darstellung von einigen der nach vorliegender Erfindung verwendeten Säuren wird im nachfolgenden beschrieben. a) Dibenzoyl-d-weinsäure-halbamid :
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Ammoniak (40 ml) und Wasser (250 ml) gegeben, zum Kochen gebracht und filtriert. Das kalte Filtrat wird unter Kühlung mit konz. Salzsäure (etwa 30 ml) auf eine Acidität von PH l gebracht.
Ein Öl scheidet sich aus, welches sich beim Animpfen und Rühren in nadelige Kristalle umwandelt. Diese werden abgesaugt, mit Wasser gewaschen ; das getrocknete Produkt wiegt 42, 4 g, schmilzt bei 187 C (Zersetzung). Acidimetrisches Titrieren zeigt ein Äquivalentgewicht von 354 (berechnet auf [Dibenzoyl-d-weinsäure-halbamid] 357). Es ist aus 50% gem Methanol umkristallisierbar. Das spezifische Drehungsvermögen in
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= -1380 bis- 144 o. b) N,N-Dimethyl-dibenzoyl-d-weinsäure-halbamid : Dibenzoyl-d-weinsäureanhydrid (5, 1 g) wird in einer 17,5%gen wässerigen Lösung von Dimethylamin (8 ml) unter mildem Erwärmen gelöst, dann die filtrierte, abgekühlte Lösung mit konz.
Salzsäure (etwa 3, 5 ml) auf pi l gebracht. Das eventuell ölig ausfallende Produkt kristallisiert auf Animpfen und Rühren. Die Kristalle werden abgetrennt, mit Wasser gewaschen, nachher aus der 4-4, 5fachen Menge 50% gem Alkohol umkristallisiert. Das Produkt wird in hexagonalen Prismen gewonnen ; es schmilzt bei 150 C (Zersetzung). Die Ausbeute beträgt 85-910 der Theorie. Das acidimetrische Titrieren zeigt ein Äquivalentgewicht von 383, wogegen die Theorie 385 verlangt. Das spezifische Drehungsvermögen
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c) Diacetyl-d-weinsäure-halbamid :
Zu einem Gemisch von 11 n-Ammoniak (2 ml) und Wasser (3 ml) wird unter Eiskühlung und Rühren Diacetyl-d-weinsäure-anhydrid (2,16 g) gegeben. Nach Lösung wird für etwa eine Viertelstunde bei gewöhnlicher Temperatur stehenge- lassen, nachher mit konz.
Salzsäure (etwa l ml) angesäuert. Nach etwa .' stündigem Stehen in Eiswasser werden die Kristalle abgetrennt und mit Wasser sparsam gewaschen. Das Produkt wiegt 1, 85 g und schmilzt bei 196 - C (Zersetzung).
Das spezifische Drehungsvermögen ist [ < x] =
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Aceton.
Beispiel l : 2,12 g (1 Centimol) racemisches threo-1- (p-Nitrophenyl)-2-amino-propan-1,3-diol werden mit Wasser (10 ml) und mit n-HCl (5 ml) gerührt, dann mit 1, 8 g (0, 502 Centimol) Dibenzoyl-d-weinsäure-halbamid versetzt. Es entsteht vorübergehend eine ölige Ausscheidung, welche nach weiterem Rühren kristallisiert. Das Reaktionsgemisch zeigt PH 5. Nach 2 stündigem Rühren wird für # Stunde in Eiswasser gekühlt, die Kristalle filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 2, 7 g des Salzes des linksdrehenden Aminodiols mit dem Dibenzoyld-weinsäure-halbamid, das in diesem Reinheitsgrad bei etwa 128-129'C schmilzt. Sein spezi-
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Alkohol.
Das obige Produkt (2, 7 g) wird mit Wasser (5 ml) und mit n-HCl (10 ml) auf etwa 50 C erwärmt, die so erhaltene Suspension gründlich verrieben, nachher in Eiswasser gekühlt und nach etwa einer Stunde die Kristalle abgesondert mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man gewinnt 1, 76 g (0, 492 Centimol) Dibenzoyl-d-weinsäurehalbamid zurück, welches Produkt ohne weitere Reinigung bei 188 C (Zersetzung) schmilzt.
Das Filtrat, erhalten bei Abtrennung des rückgewonnenen Dibenzoyl-d-weinsäure-halbamids, zusammen mit den Waschwässern wird mit konz.
Ammoniak (etwa 2 ml) versetzt. Nach Animpfen scheiden sich Kristalle aus, die nach etwa 2 stündigem Kühlen in Eis abgesondert, mit Wasser gewaschen und getrocknet werden. Man gewinnt 0, 88 g (0, 414 Centimol) des linksdrehenden l- (pNitrophenyl)-2-amino-propan-l, 3-diols, das in diesem Zustande bei 161-162 : C schmilzt und ein spezifisches Drehungsvermögen in n-HCl von
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aus welcher das 2, 7 g wiegende Salz gewonnen wurde, samt zugehörigen Waschwässern, wird mit konz. Ammoniak (2 ml) alkalisiert, Kristallisieren setzt ein. Nach Stehen in Eiswasser werden die Kristalle filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 0, 95 g (0, 448 Centimol) des
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Aus den Filtraten der optisch aktiven Basen können durch Lösungsmittel weitere Mengen ausgeschüttelt bzw. zurückgewonnen werden.
Beispiel 2 : 1, 06 g (0, 5 Centimol) racemisches threo-Aminodiol werden in einem Gemisch von Wasser (5 ml) und n-HCl (2, 5 ml) bei etwa 600 C gelöst und der Lösung 0, 96 g (0, 25 Centimol)
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zugegeben, welches grösstenteils in Lösung geht. Auf Kratzen beginnt das Reaktionsgemisch schon in der Wärme zu kristallisieren. Nachher wird in Eiswasser etwa l Stunde unter Rühren stehengelassen, dann die Kristalle filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 1, 5 g (0, 25 Centimol) des Salzes des N, N-Dimethyldibenzoyl-d-weinsäure-halbamids mit dem linksdrehenden Aminodiol. Dieses Salz schmilzt bei 1610 C (Zersetzung).
Das spezifische Drehungs-
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und von n-HCl (5 ml) auf etwa 60 C erwärmt, nachher in Eiswasser stehengelassen ; die Kristalle werden filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das gewonnene Produkt ist das als Spaltsäure verwendete N, N-Dimethyl-dibenzoyl-d- weinsäure-halbamid in theoretischer Ausbeute. Zum Filtrat dieses Produkts, vereinigt mit den Waschwässern, wird konz. Ammoniak (l ml) gegeben. Das linksdrehende Aminodiol beginnt sofort zu kristallisieren. Nach Kühlen in Eiswasser und nach Stehen werden die Kristalle abgesondert, mit Eiswasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 0, 45 g (0, 213 Centimol) des linksdrehenden Aminodiols, welches in diesem Zustande bei 162OC schmilzt und in n-HCl ein
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=- 260 zeigt.
Aus der Mutterlauge und den Waschwässern des Erstkristallisates (der oben erwähnten 1, 5g Salz) werden durch Alkalisieren mit Ammoniak auf die schon angegebene Weise 0, 45 g (0, 213 Centimol) des rechtsdrehenden Aminodiols gewonnen, das in diesem Zustand bei 163 C
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Beispiel 3 : 2, 12 g (1 Centimol) racemisches threo-Aminodiol und 1, 17 g (0, 506 Centimol) Diacetyl-d-weinsäure-halbamid werden in Methylalkohol (10 ml) heiss gelöst. Nach Abkühlen tritt Kristallisation ein. Ohne diese Kristalle abzutrennen, wird aus dem Reaktionsgemisch der Methylalkohol im Vakuum entfernt ; der Rückstand wird noch bei 600 C im Vakuum getrocknet, pulverisiert und mit Wasser (6 ml) verrieben, mit Eiswasser gekühlt und nach etwa einer Viertelstunde abgesaugt.
Die Kristalle werden dreimal mit je l ml, nachher zweimal mit je i ml Eiswasser gewaschen.
Das eingedampfte Filtrat (linksdrehendes Aminodiol) wiegt in diesem Zustande 0, 99 g (0, 467 Centimol). Zum Zwecke eventueller weiterer Reinigung wird es mit Eiswasser (1 ml) gut verrieben, auf Saugfilter gebracht und viermal mit je t mol Eiswasser gewaschen, nachher getrocknet. Man erhält 0, 78 g des linksdrehenden Aminodiols, das in diesem Zustande bei 1610 C schmilzt. Es zeigt
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Das abfiltrierte Erstkristallisat ist das Salz aus Diacetyl-d-weinsäure-halbamid mit dem rechtsdrehenden Aminodiol (in Methylalkohol ein gut kristallisierendes Salz ; dieses schmilzt bei 179 0 C unter Zersetzung). Das spezifische Drehungs-
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fachen Menge Eiswasser.
Das linksdrehende Aminodiol gibt mit äqivalenter Menge Diacetyl-d-weinsäure-halbamid in methylalkoholischer Lösung kein schwerlösliches Salz.
Die Reaktionsbedingungen für die Spaltung können in mehrerer Hinsicht (Lösungsmittel, Temperatur, Konzentration) variiert werden.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Gewinnung der optisch aktiven threo-l- (p-Nitrophenyl)-2-amino-propan- 1, 3-diole, dadurch gekennzeichnet, dass man auf l Mol des racemischen Aminodiols praktisch nur
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halbamides einwirken lässt und das dabei gebildete Salz des einen optischen Aminodiolantipoden mit der Spaltsäure von dem andern Aminodiolantipoden, welcher an der Salzbildung nicht teilgenommen hat, trennt.
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