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Zur Überführung des erythro-l- (p-Nitrophenyl)-2-amino-l, 3-propandiols in die diastereomere threoModifikation sind mehrere Verfahren bekannt. So wird z. B. gemäss der deutschen Patentschrift Nr. 876097 das Acylderivat des erythro-I- (p-Nitrophenyl) -2-amino-I, 3-propandiols mit Thionylchlorid behandelt, danach das Reaktionsprodukt, ein Oxazolinderivat, mit verdünnten Säuren zersetzt, danach hydrolisiert und mit Ammoniak behandelt, wodurch man zu der gewünschten threo-Modifikation des obigen Aminodiols gelangt.
Gemäss der deutschen Patentschrift Nr. 932613 wird die intermediäre Oxazolinverbindung anstatt mit Thionylchlorid mittels konz. Schwefelsäure hergestellt, wodurch man ebenfalls zu der threo-Modifikation gelangt. Im allgemeinen wird somit das erythro-Acylaminodiol über die threo-Oxazolin-Verbindung in das threo-Aminodiol überführt. (Siehe auch brit. Patentschrift Nr. 711, 135.) Die Ausbeuten dieser Verfahren sind im allgemeinen unbefriedigend, die erzeugten Intermediären sind schwer isolierbare und verunreinigte Produkte.
Die österr. Patentschrift Nr. 196868 beschreibt die Umwandlung optisch aktiver Aminodiole in racemische Aminodiole. U. a. ist ein Verfahrensweg beschrieben, wonach man vom aktiven p-Nitro-
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schrift 57%. Demgegenüber gelangt man nach dem erfindungsgemässen Verfahren in einem einzigen Verfahrensschritt vom aktiven p-Nitro-of-acetylamino-ss-acetoxypropiophenon zu aktivem -Acetylamino- ss-oxypropiophenon, wobei eine Ausbeute von 92% erzielt wird.
Zwischen dem in der österr. Patentschrift beschriebenen und dem vorliegenden Verfahren gibt es auch im Reaktionsmechanismus prinzipielle Unterschiede.
Bei dem bekannten Verfahren wird das optisch aktive erythro Diacetyl-aminodiol, welche Verbindung zwei asymmetrische Kohlenstoffe enthält, zu einem optisch aktiven Keton oxydiert. Bei diesem Verfahrensschritt wird die Asymmetrie des Istelligen C-Atoms zerstört. Das auf diese Weise erhaltene Diacetylketon wird dann gänzlich desacetyliert und danach monoacetyliert. Man erhält auf diese Weise eine aromatische Verbindung, mit einem einzigen asymmetrischen C-Atom an Stelle 2, dessen optische Aktivität durch Razemisierung vernichtet wird. Die Ketogruppe wird nämlich enolysiert, wodurch bei den benachbarten C-Atom die Asymmetrie durch eine Doppelbindung aufgehoben wird. Das Endprodukt kann nur eine razemische Verbindung sein.
Das Verfahren gemäss der genannten österr. Patentschrift ist dem Wesen nach ein mit Epimerisierung verbundenes Verfahren, bei welchem beide Asymmetriezentren des Moleküls übergangsweise aufgehoben werden, wodurch die optische Aktivität verlorengeht. Aus diesem Grunde-falls man von einer aktiven Verbindung ausgeht-gelangt man immer nur zu einem razemischen Endprodukt. Demgegenüber ist das vorliegende Verfahren, da das 2ständige C-Atom durchwegs seine Asymmetrie beibehält, ein reines Epimerisationsverfahren. Verwendet man eine aktive Verbindung als Ausgangsstoff, gelangt man zu dem gewünschten aktiven Aminodiol-Endprodukt.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Umwandlung des erythro-l- (p-Nitrophenyl)-2-amino-l, 3- propandiols in die threo-Modifikation, bei welcher man das gewünschte Produkt mit wesentlich höheren
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Ausbeuten wie bisher und in grössere Reinheit erhält.
Im Sinne der Erfindung wird lediglich eine Epimerisation in der Weise vorgenommen, dass man das Halogenwasserstoffsäuresalz des erythro-l- (p-Nitro- phenyl) -2-amino-I, 3-propandiols mit einem Acetylhalogenid in das 0 (1), 0 (3)-Diacetylderivat überführt, dieses Diacetylderivat dann in alkalischem Medium in die N, 0 (3) -Diacetylverbindung umwandelt, danach die CHOH-Gruppe in der 1-Stellung durch Einwirkung von Oxydationsmitteln, vorteilhafterweise von Kaliumpermanganat, zur CO-Gruppe oxydiert, wonach die Acetylgruppe in der 0(3)-Stellung durch partielle Hydrolyse, zweckmässig durch Einwirkung einer wässerigen Halogenwasserstoffsäure, entfernt und das auf diese Weise erhaltene l- (p-Nitrophenyl)-2-acetylamino-propan-3-ol-l-on mittels Kalziumborhydrid reduziert.
Die bei der Reduktion erhaltene Aminodiolborkomplexverbindung wird in saurem Medium zersetzt, wodurch man ein Gemisch der threo- und erythro-Modifikation des l- (p-Nitrophenyl)- 2-amino-l, 3-propandiols erhält. Die threo-Modifikation wird von der erythro-Modifikation durch Kristallisieren getrennt und die Acetylgruppe wird gegebenenfalls abgespalten.
Die Oxydation der ständigen CHOH-Gruppe wird vorteilhaft mit Kaliumpermanganat in einem Gemisch von Essigsäure und verdünnter Schwefelsäure durchgeführt, wobei man das entsprechende N, 0 (3) -Diacetyl-Keton mit hoher Ausbeute (85-90%) und in reinem Zustand erhält.
Die partielle Hydrolyse des erhaltenen Diacetyl-Ketons wird zweckmässig mittels einer Halogenwasserstoffsäure, z. B. mit einer 30% igen Salzsäure, bei Temperaturen von 40 bis 60 C durchgeführt, wobei die 3ständige Acetylgruppe abgespalten wird und sich aus der Lösung beim Abkühlen des Salzsäuresalzes des l- (p-Nitrophenyl)-2-acetylamino-propan-3-ol-l-on ausscheidet.
Die Bildung des Halogenwasserstoffsäuresalzes der Acetylamino-Verbindung ist unter diesen Umständen überraschend, da solche Verbindungen im allgemeinen nur unter wasserfreien Bedingungen herstellbar sind. Dass es sich in diesem Falle nicht um das Halogenwasserstoffsäuresalz des l- (p-Nitrophenyl)-2- amino-3-acetoxy-propan-l-ons handelt, welches in saurem Medium durch Acylwanderung entstehen könnte, kann durch eine potentiometrische Titration nachgewiesen werden. Bei dieser Titration erhält man nämlich eine steile Kurve, wogegen man, wenn eine Acylwanderung eingetreten wäre und sich in der Lösung die letztgenannte Verbindung befände, eine flache Titrationskurve erhalten würde. Die auf diese Weise entstandenen Hydrohalogenide (Hydrochlorid oder Hydrobromid) des Acetylamids sind unstabile Verbindungen.
Das Acetylaminohydrohalogenid kann durch Behandlung mit Wasser quantitativ in das freie Säureamid überführt werden.
Die Ausbeute der oben beschriebenen partiellen Hydrolyse beträgt 92%. Verwendet man zur obigen Behandlung eine optisch aktive Verbindung, erhält man ebenfalls ein aktives Produkt, so dass bei dieser Behandlung keine Razemisierung auftritt.
Das auf obige Weise hergestellte l- (p-Nitrophenyl)-2-acetylamino-propan-3-ol-l-on wird mittels Kalziumborhydrid reduziert, wobei man zu einem Gemisch der threo- und der erythro-Modifikation des l- (p-Nitropheny])-2-acetylamino-l, 3-propandiols gelangt. Falls man als Ausgangsstoff eine optisch aktive Verbindung verwendet, bleibt auch das Reduktionsprodukt aktiv. In dem bei der Reduktion erhal-
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gebenen Epimerisierung vom neuen verwendet werden.
Die Reduktion mittels Kalziumborhydrid kann in hydroxylhaltigen Lösungsmitteln, vorzugsweise in Äthanol, durchgeführt werden. Man kann auch hydroxylfreie Lösungsmittel, vorzugsweise Tetrahydrofuran oder Dioxan, verwenden. Die Reduktion wird vorteilhaft unter 0 0 C, z. B. zwischen -10 und -600 C, vorteilhaft zwischen etwa -25 und -30 0 C durchgeführt. Das Kalziumborhydrid kann zu dem Reaktionsgemisch in kristalliner Form hinzugefügt werden. Man kann aber auch das Kalziumborhydrid in alkoholischem Medium durch Umsetzung von Natriumborhydrid und Kalziumchlorid herstellen. Das bei dieser Umsetzung entstandene und ausgeschiedene Natriumchlorid kann aus der Lösung entfernt werden, doch ist dies nicht unbedingt nötig, da bei der Reduktion das ausgeschiedene Natriumchlorid nicht stört.
Die bei der Reduktion aus dem Aminodiol und Kalziumborhydrid entstandene komplexe Verbindung wird mit einer Säure zersetzt, das Isomergemisch mit einem organischen Lösungsmittel, vorteilhaft mit wässerigem Butylalkohol, extrahiert und das durch Eindampfen des Extraktes gewonnene Kristallisat durch fraktionierte Kristallisation getrennt.
Man kann gegebenenfalls die erhaltene threo-Verbindung von den Spuren der erythro-Verbindung dadurch befreien, dass man die threo-Verbindung mit Salzsäure in absolutem Äthanol behandelt, wodurch das threo-l- (p-Nitrophenyl)-2-amino-3-acetoxy-propan-l-ol-Hydrochlorid entsteht, welches sich aus dem Äthanol in kristalliner Form rein ausscheidet. Der Acetylrest kann aus dieser Verbindung durch saure Hydrolyse abgespalten werden, wodurch man zu reinem threo-l- (p-Nitrophenyl) -2-amino-1, 3-propandiol gelangt.
Die durch die Reduktion mittels Kalziumborhydrid erhaltene hohe Ausbeute an threo-Isomeren ist überraschend, insbesondere wenn man berücksichtigt, dass bei der Reduktion mittels Natrium- oder Kaliumborhydrid nach Beispiel 1 der deutschen Patentschrift Nr. 931829 nur 25% threo- neben 47% erythro-l- (p- Nitrophenyl) -2-acetylamino-propan-1, 3-diol gewonnen werden. Das oben beschriebene Verfahren wird durch die nachstehenden Reaktionsgleichungen veranschaulicht :
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d) In einem mit Einfülltrichter und Gasabführstutzen versehenen Kolben werden 600 ml absolutes Äthanol auf-30 C gekühlt und unter Rühren 9, 1 g Kalziumborhydrid gelöst.
Zu dieser Lösung werden bei gleicher Temperatur innerhalb 1 Stunde 30, 24 g 1-(p-Nitrophenyl)-2-acetylamino-propan-3-ol-1-on (VI), suspendiert in 300 ml absolutem Äthanol und auf-5 C gekühlt, hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird noch weitere 10 Stunden bei-30 bis -35 C gerührt, dann über Nacht stehen gelassen und nachher mittels 15-20%piger Salzsäure (etwa 20 ml) auf PH 4 angesäuert. Die Lösung wird dann in Vakuum in einem Wasserbad von etwa 45 C zur Trockne verdampft. Zum abgekühltem Rückstand werden 400 ml Benzin hinzugefügt und über Nacht stehen gelassen.
Das Benzin wird dann abgegossen und die zurück-
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erreichen, dann wird durch Salzsäure auf pH 6 eingestellt und die wässerige Suspension mit 900 ml mit WassergesättigtemButanolausgeschüttelt, DieButanol-LösungwirdfiltriertundinVakuumbei45-50 C zur Trockne verdampft. Die ausgeschiedene kristalline Masse wird mit Benzin aufgeschlämmt und filtriert.
Ausbeute : 30, 0 g, Fp. 143-154 C. Die erhaltene Substanz ist ein Gemisch der threo- und erythroAcetamino-diole (VII+VII a).
Dieses Diastereoisomerengemisch wird aus 475 ml Äthylacetat-Äthanol (l : l) kristallisiert. Die erythroModifikation scheidet sich kristallin aus. Die nach dem Abfiltrieren der Kristalle erhaltene Mutterlauge wird eingedampft und das ausgeschiedene Produkt aus 140 ml Butanol kristallisiert, wobei man die threoModifikation des Acetaminodiols erhält. Man erhält auf diese Weise
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wobei man 3, 0 g erythro 1-(p-Nitrophenyl)-2-amino-1,3-propandiol-hydrochlorid (I) regenerieren kann, welches in dem oben beschriebenen Epimerisationsvorgang von neuem verwendet werden kann. Auf diese Weise kann man in der oben beschriebenen Epimerisierung in 4 Stufen aus 37, 0 g erythro-Aminodiolhydrochlorid (I) 20, 3 g threo-Acetyl-aminodiol (VII) erhalten, was einer 55%igen Bruttoausbeute entspricht.
Die Reduktion mittels Kalziumborhydrid kann auch so durchgeführt werden, dass man das Kalziumborhydrid durch Umsetzung von Natriumborhydrid und Kalziumchlorid in dem Reaktionsgemisch erzeugt.
In diesem Falle verfährt man so, dass man in 300 ml auf-20 C abgekühltem Äthanol 4, 92 g Natriumborhydrid löst und zu dieser Lösung 8, 4 g wasserfreies Kalziumchlorid (16% Überschuss), gelöst in 300 ml
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C gekühltem- 300 C gerührt und bei dieser Temperatur innerhalb 1 Stunde 30, 24 g 1- (p-Nitrophenyl) -2-acetamino- propan-3-ol-l-on (VI), suspendiert in 300 ml absolutem Alkohol bei-5 C hinzugefügt. Es wird weiters so verfahren, wie oben angegeben und die Ausbeuten sind auch die gleichen.
20, 3 g rohes threo-1-(p-Nitrophenyl)-2-acetamino-1,3-propandiol werden in 40 ml 12% HCI enthaltenden absolutem Äthanol suspendiert und 48 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Die Verbindung geht allmählich in Lösung und danch scheidet sich das Hydrochlorid der O (3) -Acetylverbindung aus. Die Lösung wird auf etwa 0 C abgekühlt, wonach das ausgeschiedene Produkt abfiltriert und mit wenig Benzin gewaschen wird. Man erhält 18, 3 g threo-1-(p-Nitrophenyl)-2-amino-3-acetoxy-propan- 1-01- Hydrochlorid ; Fp. 179-180 C. Zwecks Herstellung des 1-(p-Nitrophenyl)-2-amino-1,3-propandiol-
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gekocht und die Lösung eingeengt, zur Trockne verdampft, in wenig Alkohol aufgenommen und filtriert.
Ausbeute 15, 6 g.
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piel 2 : D (+) -p-Nitro-cx. -acetamino-ss-hydroxy-propiophenon (VI) :1-(p-Nitrophenyl)-2-amino-1,3-diacetoxy-propans(II). Fp. 184-186 C, Ausbeute 22, 4 g. Das so gewonnene Produkt wird in 100 ml Wasser suspendiert und die Lösung unter Kühlung mittels 9%iger Natriumhydrogencarbonatlösung auf PH 7, 5 eingestellt.
Das durch Acetylwanderung 0 (l) ---7N entstandene L(-)erythro-1-(p-Nitrophenyl)-2-acetamino-3-acetoxy-propan-1-ol (III) wird filtriert und mit Wasser
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Die erhaltene Diacetylverbindung (III) wird in 35 ml Eisessig bei 60-80 C gelöst, bei ständigemRühren binnen etwa 10 Minuten tropfenweise eine unterhalb +5 C gehaltene Lösung von 24, 2 g Kaliumpermanganat und 14, 2 ml Schwefelsäure in 89 ml Wasser und 46, 0 ml Eisessig hinzugefügt und 8 Stunden bei derselben Temperatur gerührt. Der Mangandioxydschlamm wird mit einer Natriumhydrolsulfitlösung unter Rühren in Lösung gebracht und die Kristalle des D(+)p-Nitro-α-acetamino-ss-acetoxy-propio- phenons (IV) abfiltriert und mit Wasser gewaschen.
Ausbeute: 16,6g, Fp. 144-146 C, [ < x] g'0 = +55 , (c = 2 ; absolutes Äthanol).
16, 6 g des D (+) Diacetylketons (IV) werden in 50 ml 30% niger Salzsäure suspendiert, die entstandene Lösung Stunde bei 50 C gehalten, danach mit Eis abgekühlt, die ausgeschiedenen Kristalle des D (+) p- Nitro-x-acetamino-ss-hydroxy-propiophenon-hydrochlorids (V) abfiltriertundnutschfeucht in 130 m1 Wasser suspendiert, 1 Stunde bei 0 C gerührt und danach filtriert. Man erhält D (+) p-Nitro-a-acetamino-ss- hydroxy-propiophenon (VI), das mit wenig Wasser gewaschen wird. Ausbeute : 11, 1 g, Fp. 149-1510 C,
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36 (c3, 3 g Ca Cl2,2H2O in 110 ml Alkohol hinzugefügt und die Mischung i Stunde bei etwa-30 C gerührt.
In diese Lösung führt man 11,1g D(+)-p-Nitro-α-acetamino-ss-hydroxy-propiophenon (VI) in fein verteilter Form innerhalb 1 Stunde ein. Das Reaktionsgemisch wird weitere 10 Stunden bei -300 C gerührt, danach mit 10% niger Salzsäure bis PH 3 angesäuert und im Vakuum zur Trockne verdampft. Der Rückstand wird mit 55 ml Wasser behandelt, mit 110 ml Butanol dreimal ausgeschüttelt und das Butanol abdestilliert. Der Rückstand wird in 110 ml einer Mischung von Alkohol und Essigester (l : l) heiss gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur sich überlassen. Es scheiden sich 2, 1 g (19, 9%) L (+) erythro-l- (p-Nitrophenyl)-2-acetamino-1,3-propandiol (VIIa) mit Fp. 191-193 C aus. Die Mutterlauge wird zur Trockne verdampft.
Man erhält 8, 4 g eines Öls, welches beim Stehenlassen kristallinisch erstarrt.
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8PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Umwandlung des erythro-1-(P-Nitropenyl)-2-amino-1,3-propandiols in die diastereoisomere threo-Modifikation, bei welchem man zunächst die erythro-Modifikation des Aminodiols (I) durch Behandlung mit einem Acetylhalogenid in das 0 (1), 0 (3)-Diacetylderivat (II) überführt, dieses in alkalischem
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rigem Medium abspaltet, worauf man das dabei erhaltene 1-(p-Nitrophenyl)-2-acetylamino-propan-3-ol-1-on (VI) mit Kalziumborhydrid reduziert, die erhaltene komplexe Verbindung in saurem Medium zersetzt, das dabei entstandene Gemisch der diastereoisomeren 1-(p-Nitrophenyl)-2-acetylamino-1,3-propandiole (VII und VII a) durch Kristallisation in das wegen der hohen Stereospezifität der Reduktion als Haupt-
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