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Verfahren zur Herstellung der neuen Aminoacetate von in 4. 5- oder 1. 2- und 4. 5-Stellung ungesättigten
Pregnan-llss, 17a 21-triol-3, 20-dionenbzw. deren therapeutisch verwendbare wasserlösliche Säureadditionsprodukte
Wasserlösliche Verbindungen der praktisch wasserunlöslichen Steroide haben für therapeutische Zwecke grosse Bedeutung". 11an hat deren Herstellung bereits auf verschiedenen Wegen versucht ; so hat man z. B. die Steroide in glukosidartige Verbindungen übergeführt, doch war die Löslichkeit der so erhaltnen Stoffe nicht ausreichend.
Ferner ist es bereits bekannt, Steroidverbindungen dadurch wasserlöslich zu machen, dass man eine im Molekül vorhandene Hydroxylgruppe mit einer mehrbasischen Säure halber-
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biet liegt. Bei solchen pH-Werten tritt jedoch bereits Verseifung der Esterbindung ein, so dass man keine stabilen wässerigen Lösungen erhalten kann. Man war daher gezwungen, derartige Alkalisalze in einer
Ampulle als Trockensubstanz in den Handel zu bringen und es war vor der Applikation nötig, die Substanz aufzulösen und dann sofort zu verbrauchen, was für den Arzt recht umständlich ist. Ausserdem sind eine Reihe von Steroidverbindungen im alkalischen Milieu unbeständig, so dass Umlagerungen u. dgl. eintreten können.
Es wurde nun gefunden, dass man gut wasserlösliche Verbindungen von in 4, 5- oder 1, 2- und 4, 5-Stel- lung ungesättigten Pregnan-1l ss, 17ct, 21-triol-3, 20-dionen gewinnen kann, wenn man die entsprechenden ungesättigten Pregnan-triol-dione mit Chlor acetanhydrid verestertunddie so erhaltenen Chloracetate mit Aminen umsetzt. Das Chloracetanhydrid wird dabei zweckmässig im Molverhältnis von etwa 1 : 1 zur umgesetzten Steroidverbindung verwendet. Es empfiehlt sich, die Reaktion in Gegenwart eines inerten Verdünnungsmittels, insbesondere in absolutem Äther, durchzuführen.
Zweckmässig arbeitet man bei Temperaturen zwischen-10 und +300C, vorzugsweise unter Eiskühlung, wobei erst am Schluss der Umsetzung zur Beendigung der Reaktion langsam auf Zimmertemperatur erwärmt wird. Die neuen Chloracetate werden so in einer sehr guten Ausbeute und mit ausgezeichnetem Reinheitsgrad erhalten. Sie sind bei entsprechend geleiteter Reaktion rein weiss ; Verharzungen treten hiebei nicht auf. Die zum Abfangender entstehenden Salzsäure zuzusetzende Base, insbesondere tertiäre Base, z. B. Pyridin, wird vorteilhaft dem umzusetzenden ungesättigten Pregnan-triol-dion vor der Zugabe des Chloracetanhydrids zugesetzt und dieses in einem Lösungsmittel, z.
B. in absolutem Äther, zu dem eisgekühlten System Base/ungesättigtes Pregnan-triol-dion zugefügt, Am Ende der Reaktion erhält man eine klare Lösung, die nur schwach hellgelb gefärbt ist. Die Aufarbeitung erfolgt in der üblichen Weise.
Bei der Umsetzung der so erhaltenen reinen Chloracetate mit Aminen in Gegenwart von inerten Lö, sungsmitteln soll das Lösungsvermögen der inerten Lösungsmittel so abgestimmt sein, dass sich das bei der Reaktion gebildete Aminohydrochlorid ausscheidet, damit es nach Beendigung der Reaktion abgesaugt werden kann. Ferner soll aber auch das anschliessende Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum - was zweckmässig unter Stickstoff ausgeführt wird-möglichst schonend vor sich gehen können, damit die empfindlichen Steroidverbindungen nicht angegriffen werden. Daher soll der Siedepunkt der Lösungsmittel auch nicht zu hoch liegen. Besonders zweckmässig sind Lösungsmittel mit einem Siedepunkt zwischen etwa 30 und 1200C. Ein vorzüglich geeignetes Lösungsmittel ist z. B.
Tetrahydrofuran.
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Die zur Umsetzung verwendeten Amine sollen aus dem gleichen Grund auch möglichst keinen zu hohen Siedepunkt besitzen, damit das nach der Reaktion gegebenenfalls noch vorhandene überschüssige Amin oder das nicht umgesetzte Amin leicht zusammen mit dem Lösungsmittel abgedampft werden kann.
Als besonders geeignet haben sich für diese Reaktion die sekundären Amine erwiesen, z. B. Diäthylamin, Morpholin, Piperidin, Methylpiperazin u. dgl.-
Die so erhaltenen neuen Aminoacetate der in 4, 5- oder 1, 2- und 4, 5-Stellung ungesättigten Pregnan- llss, 17 < x, 21-iriol-3, 20-dione könnennachbekanntenMethodendurchReaktion mit Säuren in die entsprechenden Säureadditionsprodukte, z. B. in die Hydrochloride, übergeführt werden. Hydrocortison und
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20-dion-ll, 17, 21-triol sind Beispiele fürbeimgangsmaterial verwendete ungesättigte Pregnan-triol-dione.
In der USA-Patentschrift Nr. 2, 708, 651 sind einige 21-Hydroxypregnan-3, 20-dion-aminoacetate erwähnt, die durch Umsetzung der gesättigten Steroide mit 2 Mol Chloracetylchlorid und anschliessender Reaktion mit Aminen erhalten worden sind ; versucht man jedoch gemäss den Angaben der genannten Patentschrift das Chloracetat des 21-Hydroxypregnan-3, 20-dions herzustellen, so erhält man eine dunkle. verharzte Schmiere. Die hier angewendete übliche Veresterungsmethode für Steroidalkohole führt somit nicht zum Ziel.
Führt man die Acylierung mit Chloracetylchlorid in Abänderung der angegebenen Methode unter Eiskühlung durch, wobei erst am Schluss zur Beendigung der Reaktion langsam auf Zimmertemperatur erwärmt wird, und verdünnt das Chloracetylchlorid noch mit einem inerten Lösungsmittel, z. B. Äther, so erzielt man selbst bei langsamem Eintropfen in das System Pyridin/21-Hydroxypregnanverbindung kein zufriedenstellendes Resultat. Die Ansätze bilden keine klaren Lösungen und das Reaktionsgemisch zeigt eine dunkle Farbe. Die erreichten Ausbeuten sind kein Mass für den Verlauf der Reaktion, desgleichen nicht die Chlorgehalt der erhaltenen Chloracetate, da insbesondere bei einem Überschuss an Chloracetylchlorid die erhaltenen Produkte stickstoffhaltig sind.
Die so gewonnenen Chloracetate sind offenbar mit quartären Pyridinverbindungen verunreinigt, die aus Pyridin und Chloracetylchlorid entstanden sind.
Die Ergebnisse, die bei Anwendung ungeeigneter Acylierungsmethoden erhalten-werden, sind in der Tabelle 1. Nr. 1-5 zusammengefasst. Man erkennt daraus, dass auch unter abgewandelten Acylierungsbedingungen mit Chloracetylchlorid unbefriedigende Ergebnisse erhalten werden.
Ergebnisse, wie sie bei Anwendung des erfindungsgemässen Verfahrens erhalten werden, sind in der Tabelle I, Nr. 6-9 zusammengestellt. Man ersieht daraus, dass das Chlor-Essigsäureanhydrid dem Chloracetylchlorid als Acylierungsmittel weit überlegen ist, eine Tatsache, die nicht vorherzusehen war. Es ist überraschend, dass man nach der erfindungsgemässen Methode sofort farblose Substanzen in sehr guten Ausbeuten und in sehr reiner Form erhält.
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Tabelle 1 21-Chloracetate von 21-Hydroxypregnanverbindungen
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<tb>
<tb> Nr. <SEP> 21-Hydroxy- <SEP> Molverhältnis <SEP> Verdünnung <SEP> des <SEP> Versuchs- <SEP> Versuchs- <SEP> Ansatz <SEP> Ausbeute <SEP> F <SEP> % <SEP> Cl-Gehalt <SEP> Farbe <SEP> der
<tb> pregnanver <SEP> - <SEP> Steroid- <SEP> Chlor- <SEP> Essigsäure <SEP> Acylierungs- <SEP> dauer <SEP> tempera <SEP> - <SEP> einrühren <SEP> in <SEP> ber. <SEP> auf <SEP> in <SEP> Chlorbindung <SEP> einsatz <SEP> chlorid, <SEP> anhydrid <SEP> mittels <SEP> h <SEP> tur'HO <SEP> verdünnte <SEP> Chlor- <SEP> Oc <SEP> acetate
<tb> Mol <SEP> Mol <SEP> Mol <SEP> Säure <SEP> acetat
<tb> in%
<tb> 1 <SEP> Hydrocorti- <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> ./. <SEP> ./. <SEP> 12 <SEP> Zimmer- <SEP> ./. <SEP> + <SEP> 8,5 <SEP> Sintern <SEP> ./.
<SEP> dunkel- <SEP> analoge <SEP> Arbeitsson <SEP> in <SEP> Pyri-tempera-170, <SEP> braun <SEP> weise <SEP> gemäss
<tb> din <SEP> tur <SEP> 185-USA-Patent-
<tb> 190 <SEP> (Z) <SEP> schrift
<tb> Nr. <SEP> 2,708,651
<tb> 2 <SEP> Hydrocorti- <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> . <SEP> /. <SEP> ./. <SEP> 4-5 <SEP> 0 C <SEP> bis <SEP> + <SEP> ./. <SEP> 135 <SEP> Sintern <SEP> 15,3 <SEP> Cl- <SEP> gelb
<tb> son <SEP> in <SEP> Pyri- <SEP> Zimmer- <SEP> N-halt. <SEP> 90, <SEP> ab <SEP> (Th.= <SEP> 8,1) <SEP> abgewandelte
<tb> din <SEP> tempera- <SEP> 110 <SEP> N-ahlt. <SEP> Acy@erungen
<tb> mit <SEP> Chloracetyltur <SEP> starke
<tb> Zers. <SEP> chlorid
<tb> 3 <SEP> Hydrocorti- <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> ./. <SEP> Äther <SEP> 4-6 <SEP> 0 C <SEP> bis <SEP> + <SEP> ./. <SEP> 96,7 <SEP> Sintern <SEP> 11,0 <SEP> Cl- <SEP> braun <SEP> abgewandelte
<tb> son <SEP> in <SEP> Pyri- <SEP> Zimmer- <SEP> N-halt.
<SEP> 175, <SEP> (Th.=8,1) <SEP> Acylierungen
<tb> din <SEP> tempera- <SEP> 178- <SEP> N-halt. <SEP> mit <SEP> Chloracetyltur <SEP> 180 <SEP> (2) <SEP> chlorid
<tb> 4 <SEP> Hydrocorti- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> . <SEP> /. <SEP> Mischung <SEP> mit <SEP> 4-5 <SEP> 0 C <SEP> bis <SEP> + <SEP> ./. <SEP> 9,2 <SEP> 150- <SEP> ./. <SEP> schwarz <SEP> abgewandelte
<tb> son <SEP> in <SEP> Pyri- <SEP> 4.5% <SEP> Pyridin <SEP> unter <SEP> Zimmer-158 <SEP> Acylierungen
<tb> din <SEP> starker <SEP> Kuh-tempera-starke <SEP> mit <SEP> Chloracetyllung <SEP> herge- <SEP> tur <SEP> Zers. <SEP> chlorid
<tb> stellt.
<tb>
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Tabelle I (Fortsetzung)
EMI4.1
<tb>
<tb> Nr. <SEP> 21-Hydroxy- <SEP> Molverhältnis <SEP> Verdünnung <SEP> des <SEP> Versuchs-Versuchs-Ansatz <SEP> Ausbeute <SEP> F <SEP> ufo <SEP> Cl-Gehalt <SEP> Farbe <SEP> der <SEP>
<tb> pregnanver- <SEP> Steroid- <SEP> Chlor- <SEP> Essigsäure <SEP> Acylierungs- <SEP> dauer <SEP> tempera- <SEP> einrühren <SEP> in <SEP> ber. <SEP> auf <SEP> in <SEP> Chlorbindung <SEP> einsatz <SEP> chlorid <SEP> anhydrid <SEP> mittels <SEP> h <SEP> tur <SEP> H <SEP> O <SEP> verdünnte <SEP> Chlor- <SEP> C <SEP> acetate
<tb> Mol <SEP> Mol <SEP> Mol <SEP> Säure <SEP> acetat
<tb> in%
<tb> 5 <SEP> Hydrocorti-l <SEP> l./. <SEP> Äther <SEP> 4-5 <SEP> Ooc <SEP> bis <SEP> + <SEP> 98,5 <SEP> Sintern <SEP> 9, <SEP> 0 <SEP> Cl- <SEP> braun <SEP> abgewandelte
<tb> son <SEP> in <SEP> Pyri- <SEP> +5% <SEP> Zimmer- <SEP> N-halt. <SEP> 192, <SEP> (Th.
<SEP> = <SEP> 8, <SEP> 1) <SEP> Acylierungen
<tb> din <SEP> tempra- <SEP> 195- <SEP> N-halt. <SEP> mit <SEP> Chloracetur <SEP> 197 <SEP> (Z) <SEP> tylchlorid
<tb> 6 <SEP> Hydrocorti- <SEP> 1 <SEP> . <SEP> /. <SEP> 1 <SEP> Mischung <SEP> mit <SEP> 4-5 <SEP> 0 C <SEP> bis <SEP> + <SEP> ./. <SEP> 87,7 <SEP> Sintern <SEP> 8,1 <SEP> Cl- <SEP> braun <SEP> Acylierungen
<tb> son <SEP> in <SEP> Pyri-+lolo <SEP> Pyridin <SEP> unter <SEP> Zimmer <SEP> - <SEP> N <SEP> - <SEP> frei <SEP> 212, <SEP> (Th. <SEP> = <SEP> 8, <SEP> 1) <SEP> mit <SEP> Chlor- <SEP>
<tb> din <SEP> guter <SEP> Küh- <SEP> tempera- <SEP> 213- <SEP> N-frei <SEP> Essigsäureanlung <SEP> tur <SEP> 215 <SEP> (Z) <SEP> hydrid
<tb> 7 <SEP> Hydrocorti- <SEP> 1 <SEP> . <SEP> /. <SEP> 1 <SEP> Äther <SEP> 4-5 <SEP> 0 C <SEP> bis <SEP> + <SEP> ./.
<SEP> 99,8 <SEP> Sintern <SEP> 8,1 <SEP> Cl- <SEP> weiss <SEP> Acylierungen
<tb> son <SEP> in <SEP> Pyri-+10% <SEP> Zimmer-N- <SEP> frei <SEP> 212, <SEP> (Th. <SEP> = <SEP> 8,1) <SEP> mit <SEP> Chlordin <SEP> tempera- <SEP> 213- <SEP> N-frei <SEP> Essigsäureantur <SEP> 215 <SEP> (Z) <SEP> hydrid
<tb> 8 <SEP> Prednisolon <SEP> 1 <SEP> ./. <SEP> 1 <SEP> Mischung <SEP> mit <SEP> 4-5 <SEP> 0 C <SEP> bis <SEP> + <SEP> ./. <SEP> 71, <SEP> Sintern <SEP> N-frei <SEP> hell- <SEP> Acylierungen
<tb> in <SEP> Pyridin <SEP> +lolo <SEP> Pyridin <SEP> unter <SEP> Zimmer <SEP> - <SEP> N <SEP> - <SEP> frei <SEP> 222, <SEP> braun <SEP> mit <SEP> Chlorguter <SEP> Kuh-tempera-222, <SEP> 5- <SEP> Essigsäureanlung <SEP> tur <SEP> 223 <SEP> (Z) <SEP> hydrid
<tb> 9 <SEP> Prednisolon <SEP> 1 <SEP> . <SEP> /. <SEP> 1 <SEP> Äther <SEP> 4 <SEP> 0 C <SEP> bis <SEP> + <SEP> ./.
<SEP> 99,2 <SEP> 228- <SEP> N-frei <SEP> weiss <SEP> Acylierungen
<tb> in <SEP> Pyridin <SEP> +10% <SEP> Zimmer- <SEP> N-frei <SEP> 229 <SEP> (Z) <SEP> mit <SEP> Chlortempera- <SEP> Essigsäureantur <SEP> hydrid
<tb>
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Die nach dem erfindungsgemässen Vei fahren herstellbaren neuen Aminoacetate von in 4, 5- oder 1, 2und 4, 5-Stellung ungesättigter Pregnan-11ss,17α-21-triol-3,20-dione ergeben in Form ihrer Additionssalze in schwach saurem pH-Bereich stabile wässerige Lösungen. In der nachfolgenden Tabelle II sind einige der nach der angegebenen Methode erhältlichen Verbindungen zusammengestellt. Die hergestellten Verbindungen zeichnen sich durch eine ausgezeichnete Löslichkeit und Beständigkeit in Wasser aus.
Tabelle II
EMI5.1
EMI5.2
<tb>
<tb>
21- <SEP> Aminoacetate <SEP> Ausbeute <SEP> Base <SEP> Hydrochlorid <SEP> Löslichkeit <SEP> pH-Bereich
<tb> % <SEP> d. <SEP> Th. <SEP> F <SEP> F <SEP> in <SEP> H, <SEP> o, <SEP> lo <SEP>
<tb> oc <SEP> oc <SEP>
<tb> 21- <SEP> Diäthylaminoacetat <SEP> 85,4 <SEP> 162-222 <SEP> (Z) <SEP> 15 <SEP> . <SEP> 4 <SEP>
<tb> vom <SEP> Hydrocortison <SEP> 163
<tb> 21- <SEP> Piperidinoacetat <SEP> 80, <SEP> 0 <SEP> 225 <SEP> Sintern <SEP> 157.165-172 <SEP> ¯30 <SEP> ¯4, <SEP> 5
<tb> des <SEP> Hydrocortisons <SEP> (Z) <SEP> aufschäum.
<tb>
21-Morpholinoacetat <SEP> 85,0 <SEP> 206- <SEP> 178-182 <SEP> ¯30 <SEP> muss <SEP> auf <SEP> ¯2, <SEP> 5 <SEP> eindes <SEP> Hydrocortisons <SEP> 207 <SEP> (Z) <SEP> gestellt <SEP> werden
<tb> 21-Morpholinoacetat <SEP> 93 <SEP> 199-181-183' > 40-4
<tb> des <SEP> Prednisolons <SEP> 201
<tb>
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oderweisses Chloracetat. F = 212-213 C (Zers. ). Die Ausbeute beträgt 99, 8% d. Th. b) Herstellung von Aminoacetat des Hydrocortisons : et) 1 g Hydrocortison-21-chloracetat löst man in 15 cm3 wasserfreiem und peroxydfreiem Tetrahydrofuran. Diese Lösung wird mit einer Lösung von O, 42g Diäthylamin in 15 cm Tetrahydrofuran versetzt. Die Reaktionsmischung lässt man 24 h bei Zimmertemperatur stehen.
Das ausgeschiedene Diäthylaminohydrochlorid wird abgesaugt und das Filtrat im Vakuum unter Stickstoffschutz bei 400C eingeengt. Den Rückstand verreibt man mit wenig absolutem Äther und saugt ihn'ab. Er wird mit wenig Äther und dann mit Hexan nachgewaschen. Das so anfallende 21-Diäthylaminoacetat des Hydrocortisons schmilzt bei 160 bis 1620C. Die Base kann noch aus Essigester umkristallisiert werden, der F ist aber fast unverändert 162 bis 1630C. Die Ausbeute beträgt 72, 51o d. Th. Zur Überführung der Base in das Hydrochlorid wird sie in Äther
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betrug die Ausbeute 85. 40/0 d. Th.
ss) 0,5 g Hydrocortison-21-chloracetat löst man in 8 cm ? absolutem Tetrahydrofuran und gibt hiezu eine Lösung von 0,22 g Piperidin in 7 cm3 Tetrahydrofuran. Den Ansatz belässt man 20 h bei 500C. Das ausgeschiedene Piperidinhydrochlorid wird abgesaugt und das Filtrat bei 400C im Vakuum unter Stickstoffschutz eingedampft. Den Rückstand verreibt man mit etwas absolutem Äther und saugt ab. Das so gewon-
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entsteht eine klare Lösung, aus der durch Zusatz von absolutem Äther das Hydrochlorid ausgefällt wird.
Die Ausbeute beträgt 0, 42 g Hydrochlorid. Der F liegt bei 165 - 1720C ; die Substanz schäumt beim Schmelzen auf. UV-Spektrum : 1 ; 241. = 16250 (Base). y) 2 g Hydrocortison-21-chloracetat löst man in 30 cm3 absolutem Tetrahydrofuranund gibt eine Lö-
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schutz eingeengt. Den Rückstand verreibt man mit etwas absolutem Äther und saugt ihn ab. Das so gewonnene 21-Morpholinoacetat des Hydrocortisons wird mit Äther nachgewaschen. F = 195 - 1970CJJie Ausbeute beträgt 85% d. Th. Die Base lässt sich aus Essigester umkristallisieren. F = 206-2070C. Die Überführung der Base in das Hydrochlorid erfolgt gemäss Beispiel 1 ss). F des Hydrochlorids : 178 - 1820C (Zers.).
UV-Spektrum: = 16230 (Base). 3
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die Lösung im Vakuum eingeengt, wobei das 21-Methylpiperazinoacetat des Hydrocortisons zurückbleibt.
Ein Teil der Base ist aber schon vorher zusammen mit dem Methylpiperazinhydrochlorid auskristallisiert und abgesaugt worden. Manlöst daher das abgesaugte Hydrochlorid in Wasser auf, wobei das beigemengte 21-Methylpiperazinacetat ungelöst bleibt.
Beide Partien des 21-Methylpiperazinoacetats werden vereinigt. Die Rohausbeute beträgt 951o d. Th.
F = 219 - 2200C (Zers. ). Zur weiteren Reinigung löst man in verdünnter Salzsäure und filtriert die Lösung über Entfärbungskohle. Nach dem Ausfällen der Base durch Alkalisieren der Lösung mit Natriumbicarbonatlösung und Trocknen der Fällung im Vakuumexsikkator zeigt sie den F 2260C (Zers. ). Das Dihydrochlorid schmilzt bei 226 - 2270C ( ?, ers.).
Beispiel 2 : a) Herstellung von 21-Chloracetat des Prednisolons : ct) 2, 5 g Prednisolon werden unter Rühren in 13 cm. wasserfreiem Pyridin. gelöst und auf 0-5 C ab- gekühlt. Man verfährt dann nach den Bedingungen des Beispiels 1 a, ce) und erhält so das 21-Chloracetat des Prednisolons, welches bei 222, 5 - 2230C (Zers. ). schmilzt. Das Produkt ist stickstofffrei ; die Ausbeute beträgt 71% d. Th.
B) 15 g Prednisolon werden unter Rühren in 75 cm3absolutem Pyridin gelöst. Die klare Lösung wird auf 0-5 C abgekühlt. Unter Durchleiten von Stickstoff tropft man eine frisch bereitete Lösung von 7, 8 g (1 Mol + lOgo) Chlor-Essigsäureanhydrid in 60 cm3 absolutem Äther innerhalb von 30 min zu. Die Reaktionstemperatur soll 10 C nicht überschreiten. Durch den Stickstoffstrom wird eine weitgehende Verdampfung des zugefügten Äthers erreicht. Man rührt den Ansatz 4 h bei 0-5 C, entfernt sodann das Kühlbad und zersetzt, nachdem Zimmertemperatur erreicht ist, das überschüssige Anhydrid durch Zugabe von 1,8 cm3 Wasser.
Das Reaktionsgemisch, aus dem sich schon etwas Chloracetat abzuscheiden beginnt, tropft man innerhalb 1 h unter Rühren in 1,6 1 Wasser ein. Das ausgeschiedene 21-Chloracetat des
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Prednisolons wird abgesaugt und mit Wasser, soigner Salzsäure, Wasser, 2% iger Nairiumbicarbonatlösung und schliesslich wieder mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen im Vakuumschrank beträgt die Ausbeute 18, 0 g (99, 2% d. Th.), F = 228 - 2290C (Zers. ). Das Produkt ist stickstofffrei, seine Farbe ist weiss oder leicht cremefarbig. b) Herstellung von 21-Aminoacetaten des Prednisolons : et) 2 g Prednisolon-21-chloracetat werden in 40 cnf absolutem Tetrahydrofuran gelöst und mit einer Lösung von 0,88 g Morpholin in 20 cm3 Tetrahydrofuran versetzt.
Den Ansatz belässt man 20 h bei 50 C. 'Nach dem Abfiltrieren des ausgeschiedenen Morpholinhydrochlorids wird das Filtrat im Vakuum bei 400C unter Stickstoffschutz eingedampft. Den Rückstand behandelt man mit Chloroform und Hexan und saugt ab. Das so erhaltene 21-Morpholinoacetat des Prednisolons schmilzt bei 193-195 C. Die Ausbeute beträgt 1, 63 g. Aus der Mutterlauge können noch 0, 44 g Base gewonnen werden. Gesamtausbeute 93, 05o d.
Th. Die Base lässt sich aus Aceton umkristallisieren. F = 199-2010C (1, 4 g). Das Hydrochlorid wird wie üblich hergestellt ; F = 181-183 C (Zers.). UV-Spektrum : e = 15360 (Base).
ss) 2,0 g Prenisolon-21-chloracetat werden in 50 cm3 absolutem Tetrahydrofuran gelöst und mit 0,9 g Piperidin in 10 cm s absolutem Tetrahydrofuran versetzt. Man belässt den Ansatz unter Stickstoff 20 h bei 50 C.Die Aufarbeitung wird gemäss Beispiel 1b,#) durchgeführt.Man erhält das Prednisolon-21-piperidinoacetat in zier Ausbeute. Die aus Äthanol umkristallisierte Esterbase schmilzt bei 229 - 2300C (Zers. ). Das Hydrochlorid zeigt nach dem Umfällen aus Äthanol/Äther einen uncharakteristischen Zersetzungsschmelzpunkt zwischen 184-210 C (vorherige Sinterung bei 175'C).
Beispiel 3 : a) Herstellung von 21-Chloracetat des 9et-Fluorhydrocortisons : 5,6 g 9α-Fluorhydrocortison löst man unter Rühren und Durchleiten von Stickstoff in 25 cm absolutem Pyridin. Sodann wird unter Eiskühlung eine frisch bereitete Lösung von 25 g Chloracetanhydrid in 20 cnT* absolutem Äther zugesetzt. Den Ansatz lässt man allmählich auf Zimmertemperatur kommen. Der anfangs dicke Brei wird dabei dünner, jedoch erfolgt keine völlige Auflösung.
Nach Zugabe von 0,5 cm ?
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F = 213 - 215 C. b) Herstellung von 21-Aminoacetaten des 9a-Fluorhydrocortisons : ct) 4, C g 9α-Fluorhydrocortison-21-chloracetat werden in 50 cd absolutem Tetrahydrofuran gelöst und unter Stickstoff mit einer Lösung von 1, 7 g Piperidin in 20 cm3 absolutem Tetrahydrofuran versetzt.
Den Ansatz belässt man 20 h bei 50 C. Die Aufarbeitung ist analog der gemäss Beispiel 1 b, 6). Die Aus-
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unter Aufschäumen bei 177-1820C.
ss) 1, 25 g 9α-Fluorhydrocortison-21-chloracetatlöst man in 15 cm3 absolutem Tetrahydrofuran, setzt sodann 0,6 g Methylpiperazin in 5 cm absolutem Tetrahydrofuran zu und belässt den Ansatz unter Stick- stoff 20 h bei 500 C. Die Aufarbeitung ist analog der des Beispiels 1 b, 6). Die Ausbeute an 9et-Fluor- hydrocortison-21-methylpiperazinoacetat beträgt 99% d. Th. F = 184-1900C. Nach weiterem Reinigen über das Hydrochlorid liegt der F bei 193-196 C (Zers.). Das Dihydrochlorid zersetzt sich ab 222 C.
Die biologischen Austestungen (Thymushemmungstest, Glukosetest, Bestimmung der narkotischen Wirksamkeit) zeigen gute Wirksamkeiten der erfindungsgemäss hergestellten Aminoacetate jeweils in den Wirkungsrichtungen der verwendeten Steroidgrundkörper. Dabei wird sogar zum Teil eine erhebliche Steigerung der Wirksamkeit des Grundkörpers infolge der erfindungsgemässen Veresterung beobachtet, die insbesondere beim Hydrocortison-21-piperidinoacetat besonders hervorstechend ist.
Nachstehend sind einige hervorstehende Ergebnisse des Glukosetestes angeführt :
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<tb>
<tb> Steroidverbindung <SEP> Molgewicht <SEP> Dosis <SEP> Anbau
<tb> y/Maus <SEP> mg <SEP> Glukose/100 <SEP> g <SEP> Maus <SEP>
<tb> Hydrocortisonacetat <SEP> 404, <SEP> 5 <SEP> 28 <SEP> 29
<tb> als <SEP> Vergleichskörper
<tb> Hydrocortison-piperidinoacetat <SEP> 524, <SEP> 1 <SEP> 21 <SEP> 49 <SEP> (es <SEP> wird <SEP> hier <SEP> die <SEP> Wir <SEP> - <SEP>
<tb> (entsprechend <SEP> 16,2 <SEP> y <SEP> kungsstärke <SEP> des
<tb> Hydrocortisonacetat) <SEP> Prednisolonacetats
<tb> erreicht)
<tb> Prednisolonacetat <SEP> 402,5 <SEP> 14 <SEP> 49
<tb> als <SEP> Vergleichskörper
<tb> Prednisolon-piperidinoacetat <SEP> 521, <SEP> 1 <SEP> 2j <SEP> 40
<tb> (entsprechend <SEP> 16,2 <SEP> y
<tb> Prednisolonacetat)
<tb> Prednisolon-morpholinoacetat <SEP> 524,
1 <SEP> 21 <SEP> 37
<tb> (entsprechend <SEP> 16, <SEP> 1 <SEP> y
<tb> Prednisolonacetat)
<tb>
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung der neuen Aminoacetate von in 4, 5-oder 1, 2- und 4, 5-Stellung unge- sättigten Pregnan-11ss, n < a, 21-triol-3, 20-dionenbzw. deren therapeutisch verwendbare wasserlösliche Säureadditionsprodukte, dadurch gekennzeichnet, dass man die entsprechenden ungesättigten Pregnan- - triol-dione mit Chloracetanhydrid verestert, die so erhaltenen Chloracetate mit Aminen umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen Aminoacetate in deren Säureadditionsprodukte überführt.