DE973365C - Verfahren zur Herstellung von Cortison und Hydrocortison - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Cortison und HydrocortisonInfo
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
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- C07J75/00—Processes for the preparation of steroids in general
Description
AUSGEGEBEN AM 4. FEBRUAR 1960
M16736 IVb j 12 ο
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur alkalischen Hydrolyse -on 4-Pregnen-i7 a,
2i-diol-3, 11,2o-trion-2i-acylaten zu 4-Pregnen-17a,
2i-diol-3,11, 20-trion (Cortison, freier Alkohol)
sowie von 4-Pregnen-ii/?, 17 a, 2i-triol-3, 20-dion-21-acylaten
zu 4-Pregnien-ii/?, 17 a, 21-triol-3,
20 - dion (Hydrocortison, freier Alkohol). Die freien, nach dem erfindungsgemäßen Verfahren
herstellbaren Alkohole sind für viele therapeutische Verwendungszwecke gegenüber den entsprechenden
21-Acylaten, z. B. den entsprechenden Acetaten,
des Cortisons und Hydrocortisons bevorzugt. Beispielsweise sind die freien Alkohole verhältnismäßig
wasserlöslich und so für intravenöse Anwendung besser geeignet als die weniger löslichen
Acetate. Auch als Ophthalmica werden Lösungen von Cortison (freier Alkohol) gegenüber Suspensionen des weniger löslichen Cortisonacetates bevorzugt,
weil Cortisonacetatsuspensionen zu Reizungen
neigen.
Zur Hydrolyse der 4-Pregnen-i7/?, 21-diol-3,
11,2o-trion-2i-acylate wurden bisher Säuren
oder schwache Alkalien als Hydrolisierungsmittel verwendet. Diese bekannten Verfahren erforderten
aber gewöhnlich etwa 2 Tage und ergaben nur eine Ausbeute von etwa 75% der Theorie an dem gewünschten
Cortison (freier Alkohol). Es wurde bisher als nicht möglich angesehen, die Hydrolyse
909 70Φ/12
von 4"Pregnen,-17 α, 2i-diol-3, ii, 2O-trion- oder
4-Pregnen-ii/?, 17a, 2i-triol-3, 20-dion-2i-acylaten
unter stark alkalischen Bedingungen durchzuführen, weil man wußte, daß die Steoride, die in
der 17-Stellung des Moleküls eine Seitenkette
—CHCf CH2OR oder -C(OH)COCH2OR
(R = Acyl) haben, außerordentlich empfindlich gegen starke Alkalien sind und die Behandlung
von Steroiden einer solchen Struktur mit detartigen Mitteln gewöhnlich zu Abbau und Umlagerungen
führt.
Demgegenüber wurde nun gefunden, daß man den gewünschten freien Alkohol in einer Ausbeute
bis zu etwa 92 °/o der Theorie erhalten kann, wenn man ein 4-Pregnen-i7a, 2i-diol-3, 11, 20-trion-21-acylat,
wie Cortisonacetat, oder ein 4-Pregnen-11/?,
17a, 2i-triol-3, 20-dion-2i-acylat, z.B. Hydrocortisonacetat,
in alkoholischer Lösung mit etwa ι Äquivalent starkem Alkali behandelt. Als
starkes Alkali verwendet man gewöhnlich ein Alkalihydroxyd, wie Kaliumhydroxyd, ein Alkalialkoholat,
wie Natriumäthylat oder Natriummethylat. Die Hydrolyse wird vorteilhaft bei Raumtemperatur (d.h. bei etwa 25°) durchgeführt,
»5 während die reagierende Lösung in Berührung mit einer sauerstofffreien Atmosphäre, z. B. mit Wasserstoff
oder Stickstoff, gehalten wird. Unter diesen Bedingungen ist die Hydrolyse nach etwa 4 bis
8 Minuten, im wesentlichen, vollständig verlaufen.
Die Verseifung der genannten Verbindungen mit starkem Alkali hat nicht nahegelegen.
Rei cystein hat davor gewarnt, starke Alkalien
für die Verseifung der 21 ständigen Estergruppe von Cortison und Hydrocortison zu verwenden
und daher diesbezügliche Versuche in der Wärme und Kälte nur mit schwachem Alkali durchgeführt.
Es wurde demgegenüber· die überraschende Feststellung gemacht, daß entgegen der Auffassung der
Fachwelt 21 ständige Estergruppen mit 1 Äquivalent
starkem Alkali mit dem Erfolg hydrolysiert werden können, daß der freie Alkohol in. einer
Ausbeute von etwa 94% der Theorie erhalten wird.
Nach Beendigung der Hydrolyse wird das Reaktionsgemisch, vorzugsweise durch Zusatz einer
schwachen Säure, wie Essigsäure, gegen. Lackmus sauer gestellt und dann im wesentlichen zur
Trockne verdampft. Der Rückstand wird nun mit Wasser angeschlämmt und der kristalline freie
Alkohol aus dieser Suspension abgetrennt. Die nachfolgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße
Verfahren.
ig (0,00248 Mol) Cortisonacetat wurde in ecm warmem absolutem Methanol gelöst und
die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt. Hierzu wurden 10 ecm einer methylalkoholischen Natriummethylatlösung
gegeben, die 1 Äquivalent Na O C H3 (0,00248 Mol) enthielt. Die Lösung,
die sofort hellgelb wurde, wurde 4 Minuten gerührt. Es wurde ein Strom Stickstoff direkt in das
Gefäß geleitet, welches die Lösung enthielt, so daß der Stickstoff die Oberfläche der Lösung sowohl
während des Lösens des Cortisonacetates als auch während der anschließenden Reaktion des Cortisonacetates
mit der methylalkoholischen Lösung von Natiriummethylat überspülte.
Unmittelbar nach dem 4minütigen Rühren wurde die methylalkoholische Lösung mit 1 ecm
wäßrigem Methanol (welches 1 Äquivalent Wasser enthält) versetzt und das Rühren 3 Minuten fortgesetzt.
Nun wurden 25 ecm Eiswasser und innerhalb einer weiteren Minute 1,5 ecm wäßrige Essigsäure
zugesetzt, die 1 Äquivalent Essigsäure je ecm enlihält. Daraufhin verschwand die gelhe
Farbe der Lösung. Die entstandene Lösung war gegenüber Lackmus sauer und wurde im Vakuum
zwischen etwa 30 und 45 ° zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde mit 50 ecm Wasser verrieben
und der so entstandene Schlamm auf etwa o° abgekühlt. Die 'feine Masse, die ausfiel, wurde abfiltriert,
mit Eiswasser gewaschen und getrocknet. Man erhielt 0,838 g im wesentlichen reines Cortison
(freier Alkohol); Schmelzpunkt 219· bis 2200, Ausbeute etwa 93,7% der Theorie.
ι g (0,00248 Mol) Cortisonacetat wurde in 25 ecm warmem absolutem Methanol gelöst. Diese
Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und dann mit 10 ecm einer methylalkoholischen Lösung
von Kaliumhydroxyd, versetzt, die 1 Äquivalent KOH (0,00248 Mol) enthält. Die Lösung wurde
sofort hellgelb und wurde 4 Minuten gerührt. Ein Stickstoffstrom wurde in das Reaktionsgefäß eingeleitet,
so daß die Oberfläche der Lösung sowohl während des Lösens des Cortisonacetates als auch
während der nachfolgenden Reaktion des Cortisonacetates mit dem methylalkoholischen Kaliumhydroxyd
mit Stickstoff überspült war.
Unmittelbar nach dem 4minütigen Rühren wurde 1 ecm wäßriges Methanol zugesetzt, welches
ι Äquivalent Wasser enthielt. Das Rühren wurde 3 Minuten fortgesetzt. Dann wurden 25 ecm Eiswasser
und dm Verlauf einer weiteren Minute 1,5 ecm wäßrige Essigsäure zugesetzt, die 1 Äquivalent
Essigsäure im ecm enthielt. Dabei verschwand die gelbe Farbe der Lösung. Diese war
gegenüber Lackmus sauer und wurde bei etwa 30 bis 450 im Vakuum zur Trockne verdampft. Der
Rückstand wurde mit 50 ecm Wasser angeschlämmt und auf etwa o° gekühlt. Die ausfallende feine
weiße Masse wurde abfiltriert, mit Eiswasser gewaschen und getrocknet. Man erhielt 0,843 g im
wesentlichen reines Cortison (freier Alkohol); Schmelzpunkt 219 bis 2200; Ausbeute etwa 94,2%
der Theorie.
Eine Lösung von 6,48 g (0,12 Mol) Natriummethylat in 3000 ecm absolutem Methanol wurde
unter Rühren zu 48,30 g (0,12 Mol) Cortisonacetat zugesetzt. Alle Bestandteile wurden, vor und während
des Zusatzes des Natriummethylats zum Cortisonacetat in Berührung mit einer Wasserstoff-
atmosphäre gehalten. Das Gemisch aus Cortison*-
acetat und methylalkoholischem Natriummethylat wurde dann etwa io Minuten in Berührung mit
einer Wasserstoffatmosphäre ziemlich kräftig gerührt, indem man einen langsamen Strom Wasserstoff
über die Oberfläche der Lösung leitete. Dabei ging das · gesamte Cortisonacetat in Lösung. Die
Farbe der Lösung wurde gelb. Nach dieser iominütigen Reaktionszeit wurden io ecm Eisessig
zugesetzt. Die Lösung wurde hellgrün. Proben zeigten, daß sie gegen feuchtes blaues Lackmuspapier
sauer reagierte. Das Rühren der Lösung und der Wasserstoffstrom wurden unterbrochen
und unlösliche Verunreinigungen filtriert. Das FiI-trat wurde im Vakuum fast bis zur Trockne eingedampft,
wobei ein kristalliner Rückstand zurückblieb.
Zu diesem kristallinen Produkt wurden 3 1 kaltes Wasser unter Schwenken zugesetzt. Man ließ
ao die entstandene Aufschlämmung etwa 1 Stunde bei 5° unter gelegentlichem Schütteln stehen. Die Aufschlämmung
wurde filtriert und das kristalline Produkt zweimal mit je 100 ecm kaltem Wasser
gewaschen und darauf dreimal mit je 250 ecm kaltem Wasser aufgeschlämmt. Das letzte Waschwasser
reagierte gegenüber Alkacidpapier (auf Änderung des pH-Wertes ansprechendes Papier,
z. B. Lackmuspapier) neutral. Das gewaschene Produkt wurde nun auf konstantes Gewicht getrocknet.
Man erhielt 39,58 g im wesentlichen reines Cortison (freier Alkohol); Schmelzpunkt
225,0 bis 226,8°; Ausbeute etwa 91,5% der Theorie. Die wäßrigen Mutterlaugen wurden mit
Äthylacetat ausgezogen und die Auszüge mit Wasser gewaschen. Die Äthylacetatlösung wurde nun
im Vakuum auf kleine Volumen eingeengt und auf 25" gekühlt. Dadurch erhielt man einen weiteren
Anteil an Cortison in Form hellgelber Kristalle. Das Produkt wurde durch Umkristallisieren aus
Methanol gereinigt. Man erhielt so viel im wesentlichen reines Cortison (freier Alkohol). Schmelzpunkt
224 bis 225,5°, daß die Gesamtausbeute an Cortison etwa 93,60At der Theorie betrug.
Eine Lösung aus 1 g (0,00247 Mol) 4-Pregrenir
ß, 17a, 2i-triol-3, 2O-dion-2i-acetat (Hydrocortisonacetat)
in 100 ecm absolutem Methanol wurde durch Erhitzen des Gemisches am Rückflußkühler
und anschließendes langsames Abkühlenlassen auf Raumtemperatur hergestellt. Während
der nachfolgenden ■ Behandlung wurde die Lösung ständig geschüttelt und ihre Oberfläche
mit Stickstoff überspült. 10 ecm methylalkoholisches
Natriummethylat (0,00247 Mol NaOCH3 je 10 ecm Lösung) wurden zu der methylalkoholischen
Lösung von Hydrocortisonacetat zugesetzt, worauf die Lösung schwachgelb wurde. Nach
5 Minuten wurde 1 ecm einer methylalkoholischen Lösung zugesetzt, die 0,045 g (0,00247 Mol 1 Wasser
je ecm enthielt. Nach 3 Minuten wurden 50 ecm Wasser zugesetzt und unmittelbar danach 1.5 ecm
einer methylalkoholischen Lösung, die 0,148 g (0,00247 Mol) Essigsäure je ecm enthielt. Die
Lösung wurde wasserhell, und das Rühren sowie das Überleiten von Stickstoff wurden unterbrochen.
Die Lösungsmittel wurden im Vakuum eingedampft, dann wurden 10 ecm Wasser zugesetzt
und die Suspension der weißen Feststoffe gekühlt und filtriert. Das Rohprodukt wurde dreimal mit
je 5 ecm Eiswasser gewaschen und auf einem Dampfbad getrocknet, wodurch man eine feste
körnige Masse vom Schmelzpunkt 206 bis 2120
erhielt.
Durch Umkristallisieren aus Aceton-Äthylacetat erhielt man aus diesem rohen Produkt im wesentlichen
reines weißes kristallines 4-Pregren~ii/J,
17 a, 2i-trioI-3, 20-dion. (Hydrocortison) ; Schmelzpunkt
213 bis 216°.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen FormelCH2OHC = OOHdurch alkalische Verseifung von Verbindungen der allgemeinen FormelCH9OROHin denen R1 eine Keto- oder Hydroxylgruppe und R einen Acylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verseifung in einem iao alkoholischem Mittel mit starkem Alkali unter Ausschluß von Sauerstoff durchführt.In Betracht gezogene Druckschriften: Schweizerische Patentschrift Nr. i02 179; HeIv. Chim. Act., Bd. 21, 1938, S. 1184.© 609 620/488 9.56 (909 704/12 1.60)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US327114XA | 1951-12-22 | 1951-12-22 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE973365C true DE973365C (de) | 1960-02-04 |
Family
ID=21866420
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DEM16736A Expired DE973365C (de) | 1951-12-22 | 1952-12-20 | Verfahren zur Herstellung von Cortison und Hydrocortison |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
CH (1) | CH327114A (de) |
DE (1) | DE973365C (de) |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH262179A (de) * | 1945-11-30 | 1949-06-15 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur Darstellung eines Pentaens. |
-
1952
- 1952-12-16 CH CH327114D patent/CH327114A/de unknown
- 1952-12-20 DE DEM16736A patent/DE973365C/de not_active Expired
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH262179A (de) * | 1945-11-30 | 1949-06-15 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur Darstellung eines Pentaens. |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CH327114A (de) | 1958-01-15 |
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