Verfahren zur Verseifung von 21-Estern des Cortisons oder 11-Hydrocortisons Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Verseifung von 21-Estern des Cortisons oder 11-Hydrocortisons. Die C-'-)1- Alkohole werden für viele therapeutische Zwecke den C-21-Acylderivaten,
etwa den Acetaten des Cortisons und Hydrocortisons, vorgezogen. So sind die freien Alkohole z. B. verhältnismässig gut wasserlöslich und eignen sieh zur intravenösen Anwendung deshalb besser als die schlechter löslichen Acetate. In der Ophthalmologie werden Lösungen des Cortisons als freier Alkohol den Suspensionen des schlechter löslichen Cortisonacetates vor gezogen, weil die letzteren Reizungen verur sachen können.
Die Verseif ung der 44-3,11,20-Triketo-17a- oxy-27.-aeyloxy-pregnene wurde bisher mit Hilfe saurer oder schwach basischer Mittel, beispielsweise durch Behandeln mit Kalium- carbonat. oder -bicarbonat in Methanol bei Zimmertemperatur (nach Reichstein), durch- geführt. Diese bekannten Verfahren benötig ten aber gewöhnlich etwa zwei Tage Reak tionszeit und die Ausbeute am freien Alkohol betrug nur etwa 75 % der Theorie.
Es wurde bisher als unmöglich betrachtet, die Versei fung von 44-3,11,20-Triketo-17a-oxy-21- aey loxy - pregnenen und d 4 - 3,20 - Diketo- l l ,17 a - dioxy - 21- acyloxy - pregnenen unter stark alkalischen Bedingungen durchzuführen, weil nach den bisherigen Arbeitsweisen Ste- roidverbindungen mit.
einer -CHC0C1I2OR- oder -C (OH) COCH2OR (R = Acyl) - Seiten kette in 17-Stellung gegen starke Alkalien ausserordentlich empfindlich waren und ge wöhnlich eine Zersetzung oder Umlagerung eintrat.
Es 4iLirde niui gefunden, dass es vorteil haft ist, zur V erseifiing der d 4-3,11,20-Tri- keto-17p-oxy--21-acy loxy-pregnene, wie Coiii- sona.cetat, oder der 4 4-3,20-Diketo-11,17a- dioxy-21-acyloxy-pregnene, wie Hydrocorti- sonacetat, starke Basen zu verwenden, und zwar zweckmä.ssigerweise in einer Menge von etwa einem Äquivalent.
Es konnten so die freien Alkohole in Ausbeuten von bis zu etwa 92<B>%</B> der Theorie erhalten werden. Als starke Base wird dabei gewöhnlich ein Alkalimetall- alkoxyd, wie Natriumäthoxyd oder Natrium- methoxyd, oder ein Alkalihydroxyd, wie Na triumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, ver- @vendet. Die Verseifung wird vorzugsweise bei Zimmertemperatur (das heisst bei etwa 25 C)
und in sauerstofffreier Atmosphäre, etwa in Wasserstoff oder Stickstoff, durchgeführt. Unter diesen Bedingungen ist die Reaktion nach etwa 4 bis 8 Minuten beendet.
Nach beendeter Verseifung wird die Reak tionsmischung zweckmässig gegen Lackmus sauer gemacht, am besten durch Zugabe einer schwachen Säure, wie Essigsäure, und die er haltene Mischung praktisch zur Trockne ein- gedampft. Der Rückstand wird z. B. mit Was ser aufgeschlämmt und der kristalline freie Alkohol aus der so erhaltenen Suspension ge wonnen.
<I>Beispiel 1</I> Ein Gramm (0,00248 Mole) Cortisonacetat wurde in 25 em3 warmem, absolutem Metha nol gelöst und die Lösung dann auf Zimmer temperatur abgekühlt. Nun wurden ihr 10 em3 einer methanolischen Natriummethoxydlösung zugegeben, welche ein Äquivalent (0,00248 Mole) Na0CH3 enthielt. Die sich sogleich blassgelb färbende Mischung wurde 4 Minuten lang bewegt.
Während des Auflösens des Cor- tisonaeetates und der anschliessenden Reak tion wurde ein Stickstoffstrom durch das Reaktionsgefäss und über die Oberfläche der Reaktionsmischung geschickt.
Sogleich nach der -1minütigen Reaktions- periode wurde 1 cm3 einer (welche ein Äquivalent Wasser ent hielt) zugesetzt und das Schütteln hierauf weitere 3 Minuten fortgesetzt. Dann wurden 25 em3 Eiswasser und hierauf innerhalb einer Minute 1,5 cm3 wässrige Essigsäure (Konzen tration 1 Äquivalent pro cm3) zugegeben, wo durch die gelbe Farbe der Mischung ver schwand.
Die erhaltene, gegen Lackmus saure Mischung wurde im Vakuum bei 30-45 C zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit 50 em3 Wasser aufgeschlämmt und die Mi schung auf etwa 0 C abgekühlt. Der entste hende, feine, weisse Niederschlag wurde abfil- triert, mit Eiswasser gewaschen und getrock net, wobei 0,838 g praktisch reines Cortison (in Form des freien Alkohols) erhalten wurde.
Smp. 219--220 C. Ausbeute etwa 93,7 % der Theorie.
<I>Beispiel 2</I> Ein Gramm (0,00248 Mole) Cortisonaeetat wurde unter Erwärmung in 25 cm3 absolutem Methanol gelöst und die Lösung auf Zimmer temperatur abgekühlt. Nun wurden ihr 10 cm3 einer methanolisclien Kaliumhydroxydlösung mit einem Gehalt von 0,0024-8 Mol KOH zuge setzt und die sich sogleich gelb färbende Lö sung 4 Minuten bewegt.
Ein Stickstoffstrom wurde durch das Reaktionsgefäss und über die Oberfläche der darin befindlichen Flüssigkeit gesehiekt, und war während des Auflösens und der Reaktionsperiode.
Unmittelbar nach beendeter Reaktion wurde der methanolischen Lösung eine Mi schung von Methanol und Wasser (1 em3 Lö sung mit einem Gehalt von 1 Äquivalent Was ser) zugegeben und die Mischung weitere 3 Minuten bewegt. Hierauf wurden 25 em3 Eiswasser und dann innerhalb einer Minute 1,5 eni3 wässrige Essigsäure mit einer Kon zentration von 1 Äquivalent Säure pro ein- zugefügt, wodurch die gelbe Färbung der Mi schung verschwand. Die erhaltene,
gegen Lack inus saure Mischung wurde im Vakuum bei 30-45 C zur Trockne eingedampft, der Rück stand mit 50 cm3 Wasser aufgeschlämmt. und die Suspension auf etwa. 0 C abgekühlt.. Die abfiltrierte, weisse, feste Ausfällung bestand nach dem Waschen mit Eiswasser Lind Trock nen aus 0,843 g praktisch reinem Cortison (freier Alkohol). Smp. 219"20 C. Ausbeute etwa 94,2 % der Theorie.
Beispiel <I>3</I> Eine Lösung von 6,48 g (0,12 Mol) Na triummet.hoxyd in 3000 em3 absolutem Metha nol wurde unter Rühren zu 48,30 g (0,12 Mol) Cortisonaeetat gegeben. Alle Komponenten wurden vor und während des Natriummeth- oxydzusatzes unter Stielkstoffatmosphäre ge halten.
Die Mischung wurde während etwa 10 Minuten unter Wasserstoffatmosphäre (ein schwacher Wasserstoffstrom wurde über die Flüssigkeitsoberfläche geschickt) kräftig ge rührt, wobei alles Cortisonaeetat unter Bil dung einer gelben Lösung gelöst wurde. Nun wurden der Mischung 10 cm3 Eisessig zuge setzt, wodurch sieh die Farbe gegen Blassgrüri veränderte. Blaues, feuchtes Lackmuspapier färbte sieh in der Mischung nach Rot um. Das Rühren und der Wasserstoffstrom wurden unterbrochen und die angesäuerte Lösung zum Entfernen von unlöslichen Verunreini gungen filtriert.
Das Filtrat wurde im Va kuum fast zur Trockne eingedampft, wobei ein kristalliner Rückstand zurückblieb.
Diesem wurden unter Rühren 3000 ein-3 kaltes Wasser zugesetzt. Die erhaltene Auf- schlämmung wurde unter gelegentlichem Auf- schütteln etwa eine Stunde bei 50C stehen zelassen. Nun wurde filtriert, der kristalline Filterrüekstand zweimal mit 100 em3 kaltem Wasser gewaschen und schliesslich in 250 cm3 kaltem Wasser aufgeschlämmt. Das letzte Waschwasser war gegen Reagenzpapier neu tral. Das so gereinigte Produkt wurde zum konstanten Gewicht getrocknet.
Es wurden <B>39,58</B> g praktisch reines Cortison (freier Alko hol) erhalten. Smp. 22,5,0-9.216,80 C. Ausbeute etwa 91,5 % der Theorie.
Dureh Extraktion der Mutterflüssigkeiten mit Äthylacetat, Auswaschen des Extraktes mit Wasser, Eindampfen auf ein kleines Vo- hmten Lind Abkühlen auf 25 C wurde eine weitere Menge des Produktes als leicht bräunliehes kristallines Material erhalten. Durch Umkristallisieren aus Methanol wurde daraus praktisch reines Cortison mit dem Schmelzpunkt 224-225 C erhalten, so dass sieh die Gesamtausbeute auf etwa 93,6 1/a der Theorie erhöhte.
Beispiel l Eine Lösung von 1,0 g (0,00247 Mole) A 4-3,20-1)iketo-11,17edioxy-21-acetoxy-preg- nen (Hydrocortisonaeetat) in 100 em3 absolu tem Methanol wurde hergestellt, indem die Misehung am Rüekfluss erhitzt und dann lang sam auf Zimmertemperatur abgekühlt wurde.
Während der folgenden Operationen wurde die Lösung ständig gerührt und es wurde ein Stickstoffstrom über ihre Oberfläche ge schickt. 10 cm3 methanolische Natriummeth- oxy dlösung (0,00247 Mole Na0CH3 pro 10 cm?, Lösung) wurden der Lösung des Hydrocorti- sonacetates zugegeben, worauf eine leichte Gelbfärbung beobachtet wurde.
Nach 5 Minu ten wurden 0,045 g (0,00247 Mole) Wasser in 1 em3 inethanolischer Lösung zugesetzt, naelt weiteren 3 Minuten 50 cm?, Wasser und sogleieh darauf 1,5 cm3 einer methanolischen Essigsäurelösung, die pro em3 0,148 g (0,00247 Mole) Säure enthielt. Die Lösung wurde klar und Farblos, worauf das Rühren und Ein leiten von Stickstoff eingestellt, werden konnte.
Die Lösungsmittel wurden im Vakuum ab gedampft, 10 em3 Wasser zugefügt und die einen weissen, festen Stoff in Suspension ent haltende Mischung abgekühlt und- filtriert. Der Filterrückstand wurde dreimal mit je 5 cm3 Eiswasser gewaschen und auf dem Wasserbad getrocknet. Das feste, körnige Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 206 bis 212 C.
Durch Umkristallisieren aus einer Aceton- tithylacetat-1Vlischung wurde praktisch reines, weisses kristallines 4 4-3,20-Diketo-11,17a,21- trioxy-pregnen (Hydrocortison) mit dem Schmelzpunkt 2.13-216 C erhalten.