Verfahren zur Verseifung von 21-Estern des Cortisons oder 11-Hydrocortisons Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Verseifung von 21-Estern des Cortisons oder 11-Hydrocortisons. Die C-'-)1- Alkohole werden für viele therapeutische Zwecke den C-21-Acylderivaten,
etwa den Acetaten des Cortisons und Hydrocortisons, vorgezogen. So sind die freien Alkohole z. B. verhältnismässig gut wasserlöslich und eignen sieh zur intravenösen Anwendung deshalb besser als die schlechter löslichen Acetate. In der Ophthalmologie werden Lösungen des Cortisons als freier Alkohol den Suspensionen des schlechter löslichen Cortisonacetates vor gezogen, weil die letzteren Reizungen verur sachen können.
Die Verseif ung der 44-3,11,20-Triketo-17a- oxy-27.-aeyloxy-pregnene wurde bisher mit Hilfe saurer oder schwach basischer Mittel, beispielsweise durch Behandeln mit Kalium- carbonat. oder -bicarbonat in Methanol bei Zimmertemperatur (nach Reichstein), durch- geführt. Diese bekannten Verfahren benötig ten aber gewöhnlich etwa zwei Tage Reak tionszeit und die Ausbeute am freien Alkohol betrug nur etwa 75 % der Theorie.
Es wurde bisher als unmöglich betrachtet, die Versei fung von 44-3,11,20-Triketo-17a-oxy-21- aey loxy - pregnenen und d 4 - 3,20 - Diketo- l l ,17 a - dioxy - 21- acyloxy - pregnenen unter stark alkalischen Bedingungen durchzuführen, weil nach den bisherigen Arbeitsweisen Ste- roidverbindungen mit.
einer -CHC0C1I2OR- oder -C (OH) COCH2OR (R = Acyl) - Seiten kette in 17-Stellung gegen starke Alkalien ausserordentlich empfindlich waren und ge wöhnlich eine Zersetzung oder Umlagerung eintrat.
Es 4iLirde niui gefunden, dass es vorteil haft ist, zur V erseifiing der d 4-3,11,20-Tri- keto-17p-oxy--21-acy loxy-pregnene, wie Coiii- sona.cetat, oder der 4 4-3,20-Diketo-11,17a- dioxy-21-acyloxy-pregnene, wie Hydrocorti- sonacetat, starke Basen zu verwenden, und zwar zweckmä.ssigerweise in einer Menge von etwa einem Äquivalent.
Es konnten so die freien Alkohole in Ausbeuten von bis zu etwa 92<B>%</B> der Theorie erhalten werden. Als starke Base wird dabei gewöhnlich ein Alkalimetall- alkoxyd, wie Natriumäthoxyd oder Natrium- methoxyd, oder ein Alkalihydroxyd, wie Na triumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, ver- @vendet. Die Verseifung wird vorzugsweise bei Zimmertemperatur (das heisst bei etwa 25 C)
und in sauerstofffreier Atmosphäre, etwa in Wasserstoff oder Stickstoff, durchgeführt. Unter diesen Bedingungen ist die Reaktion nach etwa 4 bis 8 Minuten beendet.
Nach beendeter Verseifung wird die Reak tionsmischung zweckmässig gegen Lackmus sauer gemacht, am besten durch Zugabe einer schwachen Säure, wie Essigsäure, und die er haltene Mischung praktisch zur Trockne ein- gedampft. Der Rückstand wird z. B. mit Was ser aufgeschlämmt und der kristalline freie Alkohol aus der so erhaltenen Suspension ge wonnen.
<I>Beispiel 1</I> Ein Gramm (0,00248 Mole) Cortisonacetat wurde in 25 em3 warmem, absolutem Metha nol gelöst und die Lösung dann auf Zimmer temperatur abgekühlt. Nun wurden ihr 10 em3 einer methanolischen Natriummethoxydlösung zugegeben, welche ein Äquivalent (0,00248 Mole) Na0CH3 enthielt. Die sich sogleich blassgelb färbende Mischung wurde 4 Minuten lang bewegt.
Während des Auflösens des Cor- tisonaeetates und der anschliessenden Reak tion wurde ein Stickstoffstrom durch das Reaktionsgefäss und über die Oberfläche der Reaktionsmischung geschickt.
Sogleich nach der -1minütigen Reaktions- periode wurde 1 cm3 einer (welche ein Äquivalent Wasser ent hielt) zugesetzt und das Schütteln hierauf weitere 3 Minuten fortgesetzt. Dann wurden 25 em3 Eiswasser und hierauf innerhalb einer Minute 1,5 cm3 wässrige Essigsäure (Konzen tration 1 Äquivalent pro cm3) zugegeben, wo durch die gelbe Farbe der Mischung ver schwand.
Die erhaltene, gegen Lackmus saure Mischung wurde im Vakuum bei 30-45 C zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit 50 em3 Wasser aufgeschlämmt und die Mi schung auf etwa 0 C abgekühlt. Der entste hende, feine, weisse Niederschlag wurde abfil- triert, mit Eiswasser gewaschen und getrock net, wobei 0,838 g praktisch reines Cortison (in Form des freien Alkohols) erhalten wurde.
Smp. 219--220 C. Ausbeute etwa 93,7 % der Theorie.
<I>Beispiel 2</I> Ein Gramm (0,00248 Mole) Cortisonaeetat wurde unter Erwärmung in 25 cm3 absolutem Methanol gelöst und die Lösung auf Zimmer temperatur abgekühlt. Nun wurden ihr 10 cm3 einer methanolisclien Kaliumhydroxydlösung mit einem Gehalt von 0,0024-8 Mol KOH zuge setzt und die sich sogleich gelb färbende Lö sung 4 Minuten bewegt.
Ein Stickstoffstrom wurde durch das Reaktionsgefäss und über die Oberfläche der darin befindlichen Flüssigkeit gesehiekt, und war während des Auflösens und der Reaktionsperiode.
Unmittelbar nach beendeter Reaktion wurde der methanolischen Lösung eine Mi schung von Methanol und Wasser (1 em3 Lö sung mit einem Gehalt von 1 Äquivalent Was ser) zugegeben und die Mischung weitere 3 Minuten bewegt. Hierauf wurden 25 em3 Eiswasser und dann innerhalb einer Minute 1,5 eni3 wässrige Essigsäure mit einer Kon zentration von 1 Äquivalent Säure pro ein- zugefügt, wodurch die gelbe Färbung der Mi schung verschwand. Die erhaltene,
gegen Lack inus saure Mischung wurde im Vakuum bei 30-45 C zur Trockne eingedampft, der Rück stand mit 50 cm3 Wasser aufgeschlämmt. und die Suspension auf etwa. 0 C abgekühlt.. Die abfiltrierte, weisse, feste Ausfällung bestand nach dem Waschen mit Eiswasser Lind Trock nen aus 0,843 g praktisch reinem Cortison (freier Alkohol). Smp. 219"20 C. Ausbeute etwa 94,2 % der Theorie.
Beispiel <I>3</I> Eine Lösung von 6,48 g (0,12 Mol) Na triummet.hoxyd in 3000 em3 absolutem Metha nol wurde unter Rühren zu 48,30 g (0,12 Mol) Cortisonaeetat gegeben. Alle Komponenten wurden vor und während des Natriummeth- oxydzusatzes unter Stielkstoffatmosphäre ge halten.
Die Mischung wurde während etwa 10 Minuten unter Wasserstoffatmosphäre (ein schwacher Wasserstoffstrom wurde über die Flüssigkeitsoberfläche geschickt) kräftig ge rührt, wobei alles Cortisonaeetat unter Bil dung einer gelben Lösung gelöst wurde. Nun wurden der Mischung 10 cm3 Eisessig zuge setzt, wodurch sieh die Farbe gegen Blassgrüri veränderte. Blaues, feuchtes Lackmuspapier färbte sieh in der Mischung nach Rot um. Das Rühren und der Wasserstoffstrom wurden unterbrochen und die angesäuerte Lösung zum Entfernen von unlöslichen Verunreini gungen filtriert.
Das Filtrat wurde im Va kuum fast zur Trockne eingedampft, wobei ein kristalliner Rückstand zurückblieb.
Diesem wurden unter Rühren 3000 ein-3 kaltes Wasser zugesetzt. Die erhaltene Auf- schlämmung wurde unter gelegentlichem Auf- schütteln etwa eine Stunde bei 50C stehen zelassen. Nun wurde filtriert, der kristalline Filterrüekstand zweimal mit 100 em3 kaltem Wasser gewaschen und schliesslich in 250 cm3 kaltem Wasser aufgeschlämmt. Das letzte Waschwasser war gegen Reagenzpapier neu tral. Das so gereinigte Produkt wurde zum konstanten Gewicht getrocknet.
Es wurden <B>39,58</B> g praktisch reines Cortison (freier Alko hol) erhalten. Smp. 22,5,0-9.216,80 C. Ausbeute etwa 91,5 % der Theorie.
Dureh Extraktion der Mutterflüssigkeiten mit Äthylacetat, Auswaschen des Extraktes mit Wasser, Eindampfen auf ein kleines Vo- hmten Lind Abkühlen auf 25 C wurde eine weitere Menge des Produktes als leicht bräunliehes kristallines Material erhalten. Durch Umkristallisieren aus Methanol wurde daraus praktisch reines Cortison mit dem Schmelzpunkt 224-225 C erhalten, so dass sieh die Gesamtausbeute auf etwa 93,6 1/a der Theorie erhöhte.
Beispiel l Eine Lösung von 1,0 g (0,00247 Mole) A 4-3,20-1)iketo-11,17edioxy-21-acetoxy-preg- nen (Hydrocortisonaeetat) in 100 em3 absolu tem Methanol wurde hergestellt, indem die Misehung am Rüekfluss erhitzt und dann lang sam auf Zimmertemperatur abgekühlt wurde.
Während der folgenden Operationen wurde die Lösung ständig gerührt und es wurde ein Stickstoffstrom über ihre Oberfläche ge schickt. 10 cm3 methanolische Natriummeth- oxy dlösung (0,00247 Mole Na0CH3 pro 10 cm?, Lösung) wurden der Lösung des Hydrocorti- sonacetates zugegeben, worauf eine leichte Gelbfärbung beobachtet wurde.
Nach 5 Minu ten wurden 0,045 g (0,00247 Mole) Wasser in 1 em3 inethanolischer Lösung zugesetzt, naelt weiteren 3 Minuten 50 cm?, Wasser und sogleieh darauf 1,5 cm3 einer methanolischen Essigsäurelösung, die pro em3 0,148 g (0,00247 Mole) Säure enthielt. Die Lösung wurde klar und Farblos, worauf das Rühren und Ein leiten von Stickstoff eingestellt, werden konnte.
Die Lösungsmittel wurden im Vakuum ab gedampft, 10 em3 Wasser zugefügt und die einen weissen, festen Stoff in Suspension ent haltende Mischung abgekühlt und- filtriert. Der Filterrückstand wurde dreimal mit je 5 cm3 Eiswasser gewaschen und auf dem Wasserbad getrocknet. Das feste, körnige Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 206 bis 212 C.
Durch Umkristallisieren aus einer Aceton- tithylacetat-1Vlischung wurde praktisch reines, weisses kristallines 4 4-3,20-Diketo-11,17a,21- trioxy-pregnen (Hydrocortison) mit dem Schmelzpunkt 2.13-216 C erhalten.
Process for the saponification of 21-esters of cortisone or 11-hydrocortisone The present invention relates to a process for the saponification of 21-esters of cortisone or 11-hydrocortisone. The C -'-) 1- alcohols are used for many therapeutic purposes, the C-21 acyl derivatives,
such as the acetates of cortisone and hydrocortisone. So the free alcohols are z. B. relatively soluble in water and therefore look better for intravenous use than the less soluble acetates. In ophthalmology, solutions of cortisone as free alcohol are preferred to suspensions of the less soluble cortisone acetate, because the latter can cause irritation.
The saponification of 44-3,11,20-triketo-17-oxy-27.-aeyloxy-pregnene has hitherto been carried out with the aid of acidic or weakly basic agents, for example by treatment with potassium carbonate. or bicarbonate in methanol at room temperature (according to Reichstein). However, these known processes usually required a reaction time of about two days and the yield of free alcohol was only about 75% of theory.
It was previously considered impossible to saponify 44-3,11,20-triketo-17a-oxy-21- aey loxy-pregnenen and d 4 - 3,20 - diketo- ll, 17 a - dioxy - 21- acyloxy - pregnenen to carry out under strongly alkaline conditions, because according to the previous working methods with steroid compounds.
a -CHC0C1I2OR- or -C (OH) COCH2OR (R = acyl) - side chain in the 17-position were extremely sensitive to strong alkalis and usually decomposition or rearrangement occurred.
It 4iLirde niui found that it is advantageous to saponify the d 4-3,11,20-triketo-17p-oxy-21-acy loxy-pregnene, such as Coiiisona.cetat, or the 4th 4-3,20-diketo-11,17a-dioxy-21-acyloxy-pregnene, such as hydrocortisone acetate, should be used with strong bases, specifically in an amount of about one equivalent.
It was thus possible to obtain the free alcohols in yields of up to about 92% of theory. An alkali metal alkoxide, such as sodium ethoxide or sodium methoxide, or an alkali hydroxide, such as sodium hydroxide or potassium hydroxide, is usually used as the strong base. The saponification is preferably carried out at room temperature (i.e. at about 25 C)
and in an oxygen-free atmosphere, for example in hydrogen or nitrogen. Under these conditions the reaction is complete after about 4 to 8 minutes.
When the hydrolysis is complete, the reaction mixture is expediently made acidic against litmus, ideally by adding a weak acid such as acetic acid, and the mixture obtained is practically evaporated to dryness. The residue is z. B. slurried with What water and the crystalline free alcohol from the suspension obtained ge won.
<I> Example 1 </I> One gram (0.00248 moles) of cortisone acetate was dissolved in 25 em3 warm, absolute methanol, and the solution was then cooled to room temperature. Now 10 em3 of a methanolic sodium methoxide solution were added to it, which contained one equivalent (0.00248 mol) of NaOCH3. The mixture, which immediately turned pale yellow, was agitated for 4 minutes.
During the dissolution of the cortisonate and the subsequent reaction, a stream of nitrogen was sent through the reaction vessel and over the surface of the reaction mixture.
Immediately after the 1-minute reaction period, 1 cm3 of one (which contained one equivalent of water) was added and shaking was continued for a further 3 minutes. Then 25 cubic meters of ice water and then 1.5 cm3 of aqueous acetic acid (concentration 1 equivalent per cm3) were added within one minute, where the yellow color of the mixture disappeared.
The mixture obtained, which was acidic to litmus, was evaporated to dryness in vacuo at 30-45.degree. C., the residue was suspended in 50 cubic meters of water and the mixture was cooled to about 0.degree. The resulting, fine, white precipitate was filtered off, washed with ice water and dried, 0.838 g of practically pure cortisone (in the form of the free alcohol) being obtained.
M.p. 219-220 C. Yield about 93.7% of theory.
<I> Example 2 </I> One gram (0.00248 moles) of cortisone acetate was dissolved in 25 cm3 of absolute methanol with heating and the solution was cooled to room temperature. Now 10 cm3 of a methanolic potassium hydroxide solution with a content of 0.0024-8 mol KOH were added to it and the solution, which immediately turned yellow, was agitated for 4 minutes.
A stream of nitrogen was seen through the reaction vessel and over the surface of the liquid therein, and was during the dissolution and reaction period.
Immediately after the reaction had ended, a mixture of methanol and water (1 em3 solution containing 1 equivalent of water) was added to the methanolic solution and the mixture was agitated for a further 3 minutes. Then 25 cubic meters of ice water and then 1.5 cubic meters of aqueous acetic acid with a concentration of 1 equivalent of acid per minute were added, as a result of which the yellow coloration of the mixture disappeared. The received,
Against lacquer inus acidic mixture was evaporated to dryness in vacuo at 30-45 C, the residue was suspended with 50 cm3 of water. and the suspension to about. The filtered, white, solid precipitate consisted of 0.843 g of practically pure cortisone (free alcohol) after washing with ice water and drying. M.p. 219 "20 C. Yield about 94.2% of theory.
Example <I> 3 </I> A solution of 6.48 g (0.12 mol) of sodium metal oxide in 3000 cubic meters of absolute methanol was added to 48.30 g (0.12 mol) of cortisone acetate with stirring. All components were kept under a stick substance atmosphere before and during the addition of sodium methoxide.
The mixture was stirred vigorously for about 10 minutes under a hydrogen atmosphere (a gentle stream of hydrogen was passed over the surface of the liquid), during which time all of the cortisone acetate was dissolved to form a yellow solution. Now 10 cm3 of glacial acetic acid were added to the mixture, which changed the color to pale greyish. Blue, damp litmus paper turned red in the mixture. The stirring and the flow of hydrogen were stopped and the acidified solution was filtered to remove insoluble impurities.
The filtrate was evaporated to almost dryness in vacuo, leaving a crystalline residue.
3000 one-3 cold water were added to this with stirring. The resulting slurry was left to stand at 50 ° C. for about an hour, with occasional shaking. It was then filtered, the crystalline filter residue washed twice with 100 cubic meters of cold water and finally suspended in 250 cm3 of cold water. The last wash water was neutral to reagent paper. The product thus purified was dried to constant weight.
<B> 39.58 </B> g of practically pure cortisone (free alcohol) were obtained. M.p. 22.5.0-9,216.80 C. Yield about 91.5% of theory.
By extracting the mother liquors with ethyl acetate, washing out the extract with water, evaporating to a small amount and cooling to 25 ° C., a further amount of the product was obtained as a slightly brownish crystalline material. By recrystallization from methanol, practically pure cortisone with a melting point of 224-225 ° C. was obtained, so that the total yield increased to about 93.6 1 / a of theory.
Example 1 A solution of 1.0 g (0.00247 moles) of A 4-3.20-1) iketo-11,17edioxy-21-acetoxy-pregen (hydrocortisone acetate) in 100 em3 of absolute methanol was prepared by the mixture was heated on the reflux and then slowly cooled to room temperature.
During the following operations, the solution was constantly stirred and a stream of nitrogen was sent over its surface. 10 cm3 of methanolic sodium methoxide solution (0.00247 moles of NaOCH3 per 10 cm ?, solution) were added to the solution of the hydrocortisone acetate, whereupon a slight yellow coloration was observed.
After 5 minutes, 0.045 g (0.00247 mol) of water in 1 em3 in ethanolic solution was added, followed by a further 3 minutes 50 cm ?, water and then 1.5 cm3 of a methanolic acetic acid solution containing 0.148 g (0.00247 Moles) of acid. The solution became clear and colorless, whereupon the stirring and introduction of nitrogen could be stopped.
The solvents were evaporated off in vacuo, 10 cubic meters of water were added and the mixture, which contained a white, solid substance in suspension, was cooled and filtered. The filter residue was washed three times with 5 cm3 of ice water each time and dried on a water bath. The solid, granular product had a melting point of 206 to 212 C.
By recrystallization from an acetone-ethyl acetate mixture, practically pure, white crystalline 4 4-3,20-diketo-11,17a, 21-trioxy-pregnene (hydrocortisone) with a melting point of 2.13-216 ° C. was obtained.