DE828551C

DE828551C - Process for the resolution of racemic threo-1- (4'-nitro-phenyl) -2-dichloroacetylamino-propanediol- (1,3) into its optical isomers

Info

Publication number: DE828551C
Application number: DES20680A
Authority: DE
Inventors: Robert Michel Jacob; Leonide Liakhoff; Jacques Georges Robert
Original assignee: Rhone Poulenc SA
Current assignee: Rhone Poulenc SA
Priority date: 1949-12-01
Filing date: 1950-10-27
Publication date: 1952-01-17

Description

Verfahren zur Spaltung von racemischem threo-1-(4'-Nitro-phenyl)-2-dichloracetylamino-propandiol-(1, 3) in seine optischen Isomeren 1)ic vorliegende Erfindung betrifft die Spaltung des racemischen threo-i-(4.'-Nitro-phenyl)-2-dichloracetylamino-propandiols-(i, 3) (racemisches Chloramphenicol) in seine optischen Isomeren. Bekanntlich ist nur eines dieser Isomeren,--und zwar das in äthanolischer Lösung rechts drehende, mit einer hohen antimikrobischen Wirksamkeit ausgestattet. Dasselbe ist mit dem natürlichen Produkt, das aus Gärungsmosten von Streptomyces Veneztielae isoliert wird, identisch.Process for the resolution of racemic threo-1- (4'-nitro-phenyl) -2-dichloroacetylamino-propanediol- (1, 3) into its optical isomers 1) ic present invention relates to cleavage of the racemic threo-i- (4'-nitro-phenyl) -2-dichloroacetylamino-propanediols- (i, 3) (racemic chloramphenicol) into its optical isomers. Well known is only one of these isomers - namely the one that rotates clockwise in ethanolic solution, with equipped with a high antimicrobial effectiveness. The same is with the natural Identical product isolated from fermentation musts of Streptomyces Veneztielae.

Bekanntlich ist die Spaltung der Alkohole häufig schwierig durchzuführen. Die Schwierigkeit wird im Falle des Chloramplienicols noch durch die Gegenwart eines 1)icliloracetylaininorestes erhöht. welcher in saurem \lediuni leicht hydrolvsierbar und auch empfindlich gegen Alkalien ist. Die sonst übliche Methode zur Spaltung der Alkohole, nämlich über einen sauren Ester als Zwischenprodukt (Phthalsäure-, Bernsteinsäureester oder andere) ist bekanntlich auf die Glykole nicht anwendbar (vgl. I n g e r s o 1 1 "The resolution of alcohols", Organic Reaktions Band II, Seite 386). Die Kenntnis der älteren Arbeiten bot daher in keiner Weise eine Anregung, Spaltungsversuche des racemischen Chloramphenicols zu unternehmen.It is known that the cleavage of the alcohols is often difficult to carry out. The difficulty in the case of chloramplienicol is compounded by the presence of one 1) icliloracetylaininorestes increased. which is easily hydrolyzed in acidic water and is also sensitive to alkalis. The otherwise common method of splitting of alcohols, namely via an acidic ester as an intermediate product (phthalic acid, Succinic acid ester or others) is known not to be applicable to the glycols (cf. I n g e r s o 1 1 "The resolution of alcohols", Organic Reaction Volume II, Page 386). The knowledge of the older works was therefore in no way a suggestion To undertake cleavage attempts of the racemic chloramphenicol.

Es wurde nun gefunden, daß das racemische threo-i-(4'-N itro-phenyl)-2-dichloracetylamino-propatidiol-(i, 3) unter gewissen Bedingungen und mit guten Ausbeuten ein saures Monosuccinylderivat ergibt. Dieses Monosuccinylderivat liefert mit Strychnin isomere Salze, deren Eigenschaften genügend verschieden sind, so daß sie durch Kristallisation aus einem organischen Lösungsmittel wie Aceton oder Propylalkohol oder deren Mischung mit Chloroform getrennt werden können. Das am leichtesten lösliche Strychninsalz entspricht dem optischen Isomeren, welches mit dem natürlichen Chloramphenicol identisch ist. Das weniger lösliche Strychninsalz entspricht im Gegensatz dazu seinem ' optischen Antipoden, welcher praktisch keinerlei antibiotische Wirksamkeit aufweist.It has now been found that the racemic threo-i- (4'-N itro-phenyl) -2-dichloroacetylamino-propatidiol- (i, 3) an acidic monosuccinyl derivative under certain conditions and with good yields results. This monosuccinyl derivative provides isomeric salts with strychnine, their properties are sufficiently different so that they go through Crystallization out an organic solvent such as acetone or propyl alcohol or a mixture thereof can be separated with chloroform. The most easily soluble strychnine salt corresponds to the optical isomer, which is identical to the natural chloramphenicol is. In contrast, the less soluble strychnine salt corresponds to its' visual appearance Antipode, which has practically no antibiotic activity.

Man gelangt vom Strychninsalz eines jeden der Isomeren wieder leicht zum Monosuccinylderivat des entsprechenden optisch aktiven Chloramphenicols durch bekannte Methoden. Aus dem Monosuccinylderivat erhält man durch alkalische Hydrolyse im wäßrigen Medium das entsprechende Chloramphenicol auf besonders vorteilhafte Weise. Diese Hydrolyse wird durch die Wasserlöslichkeit des Alkalisalzes des Monosuccinylchloramphenicols und durch die verhältnismäßige Unlöslichkeit des Chloramphenicols, welches bei seiner Entstehung ausfällt, erleichtert.It is easy to get back from the strychnine salt of any of the isomers to the monosuccinyl derivative of the corresponding optically active chloramphenicol known methods. The monosuccinyl derivative is obtained by alkaline hydrolysis in the aqueous medium the corresponding chloramphenicol is particularly advantageous Way. This hydrolysis is due to the water solubility of the alkali salt of monosuccinyl chloramphenicol and by the relative insolubility of chloramphenicol, which in his Creation fails, relieved.

Das aus dem löslicheren Strychninsalz erhaltene , Rohprodukt besteht in überwiegendem Maße aus jenem Isomeren des Chloramphenicols, das mit dem natürlichen Produkt identisch ist, was durch Messung der optischen Drehung im polarisierten Licht oder durch Vergleich seiner antibiotischen Wirksamkeit mit derjenigen des natürlichen Chloramphenicols bestätigt wird. Eine zusätzliche Reinigung des Strychninsalzes des Monosuccinylderivats führt zu einem reinen Produkt. Jedoch ist diese Reinigung nicht notwendig, denn man kann das rohe optisch aktive Chloramphenicol auch mit Vorteil durch Umkristallisation aus einem üblichen Lösungsmittel, vorzugsweise Essigsäureäthylester, reinigen. Das Racemat, welches in diesen Lösungsmitteln weniger löslich ist, fällt zuerst aus und kann so entfernt werden. Beispiel i Man löst einerseits 2,115g des sauren Monosuccinylderivats des racemischen Chloramphenicols in 30 ccm Aceton und anderseits 1,67 g Strychnin in i i ccm Chloroform. Man mischt diese beiden Lösungen und läßt sie 2 Tage im Eisschrank bei ungefähr o° stehen. Dann saugt man das auskristallisierte Strychninsalz, das 2,1 g Trockensubstanz beträgt, ab und verdampft das Filtrat unter vermindertem Druck bei gewöhnlicher Temperatur. Der Rückstand wird in 2o ccm Chloroform aufgenommen, und es werden nach und nach unter gutem Rühren 22,2 ccm n/io-Natronlauge zugegeben. Man dekantiert die wäßrige Lösung und säuert sie mit verdünnter Schwefelsäure bis zum Umschlag des Kongorots an. Es fällt ein Monosuccinylderivat des Chloramphenicols aus. Man saugt es ab, wäscht es mit Wasser und trocknet im Vakuum in Gegenwart von Schwefelsäure. Das so erhaltene Rohprodukt, 0,58o g, schmilzt bei etwa 120' (Kapillare) und weist eine optische Drehung von [x] D = + 18,7° (c = 11,2% in Äthanol) auf.The crude product obtained from the more soluble strychnine salt consists predominantly of that isomer of chloramphenicol, which is identical to the natural product, which is confirmed by measuring the optical rotation in polarized light or by comparing its antibiotic activity with that of natural chloramphenicol. Additional purification of the strychnine salt of the monosuccinyl derivative leads to a pure product. However, this purification is not necessary because the crude, optically active chloramphenicol can also advantageously be purified by recrystallization from a customary solvent, preferably ethyl acetate. The racemate, which is less soluble in these solvents, precipitates first and can thus be removed. EXAMPLE i On the one hand 2.115 g of the acidic monosuccinyl derivative of racemic chloramphenicol are dissolved in 30 cc of acetone and on the other hand 1.67 g of strychnine in 2 cc of chloroform. These two solutions are mixed and left to stand in the refrigerator at about 0 ° for 2 days. The crystallized strychnine salt, which is 2.1 g of dry substance, is then filtered off with suction and the filtrate is evaporated off under reduced pressure at ordinary temperature. The residue is taken up in 20 cc of chloroform, and 22.2 cc of sodium hydroxide solution are gradually added with thorough stirring. The aqueous solution is decanted and acidified with dilute sulfuric acid until the Congo red turns. A monosuccinyl derivative of chloramphenicol precipitates out. It is filtered off with suction, washed with water and dried in vacuo in the presence of sulfuric acid. The crude product obtained in this way, 0.580 g, melts at about 120 ' (capillary) and has an optical rotation of [x] D = + 18.7 ° (c = 11.2% in ethanol).

Das aus dem natürlichen Chloramphenicol hergestellte Produkt schmilzt bei 125 bis 127° und zeigt eine optische Drehung von [a]" = -I- 25' (c = io% in Äthanol).The product made from the natural chloramphenicol melts at 125 to 127 ° and shows an optical rotation of [a] "= -I- 25 ' (c = 10% in ethanol).

Man nimmt diese 0,58o g des Rohproduktes in 5,5 ccm n/2-\ atronlauge auf: Es findet sofortige Auflösung statt. -Man läßt die Lösung eine Stunde bei etwa o° stehen. Das Chloramphenicol fällt allmählich aus. Man extraliiert es mit einer Mischung von Äther mit 20% Fssigsäureätliylester. Durch Verdampfen der Lösungsmittel erhält man 0,2709 rohes Chloramphenicol vom F. = i43° (Kapillare) und einer optischen Drehung von [a] D = + 17,i° (c = 4,9% in Äthanol). Seine Wirksamkeit gegen Klebsiella pneumoniae und gegen Escherichia Coli ist in vitro ungefähr gleich derjenigen des natürlichen Produktes.This 0.580 g of the crude product is taken up in 5.5 ccm of n / 2-atron liquor: immediate dissolution takes place. -The solution is left to stand at about 0 ° for an hour. The chloramphenicol gradually precipitates. It is extracted with a mixture of ether with 20% ethyl acetate. Evaporation of the solvent gives 0.2709 crude chloramphenicol with a temperature of 14.3 ° (capillary) and an optical rotation of [a] D = + 17.1 ° (c = 4.9% in ethanol). Its effectiveness against Klebsiella pneumoniae and against Escherichia Coli in vitro is approximately equal to that of the natural product.

Das natürliche Chloramphenicol zeigt eine optische Drehung von [x] D = -I- 2o,2° (c = 11,4% in Äthanol).The natural chloramphenicol shows an optical rotation of [x] D = -I- 20.2 ° (c = 11.4% in ethanol).

Das Monosuccinylderivat des racemischen Chloramphenicols wird auf folgende Weise hergestellt: an löst eine Mischung von 5 g racemischem 2 Cliloramphenicol und i,6 g Bernsteinsäureanhydrid in io ccm wasserfreiem Dioxan. Man erhitzt auf 7o bis 75° und führt bei dieser Temperatur tropfenweise innerhalb einer halben Stunde eine Lösung von 1,22 g wasserfreiem Pyridin in 5 ccm Dioxan ein. Es wird noch eine halbe Stunde bei etwa 70 bis 75° belassen, dann verdampft man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Der ölige Rückstand wird in io ccm Wasser und 1,5 g Natriumbicarbonat aufgenommen. Es wird stehengelassen und das Chloramphenicol, das nicht umgesetzt wurde und auskristallisiert, abgesaugt. Man säuert das Filtrat bis zum Umschlag des Kongorots an: Das saure Monosuccinylderivat fällt aus. Man saugt es ab, wäscht mit Wasser und mit reinem Äther. Man erhält 4,6g Trockenprodukt vom F. = 152 bis 16o° (Kapillare). Das Produkt, das man durch Umkristallisieren aus 5o %igem wäßrigem Methanol erhält, weist einen Schmelzpunkt von 163° auf (Kapillare). Beispiel 2 Man löst ein Gemisch voll 1,5 g Strychnin und i,9 g des sauren Monosuccinylderivats des racemischen Chloramphenicols durch Erhitzen auf etwa 5o° in 25 ccm n-Propylalkohol. Man läßt auskristallisieren und saugt dann das Strychninsalz ab. Man trocknet im Exsikkator und erhält 1,409 des Rohsalzes vom F. = 152° (unter Zersetzung; Kapillare). Durch Umkristallisieren aus 4o ccm Isopropylalkohol erhält man 0,75 g des Salzes vom F. = 154° (Kapillare). Dieses Produkt wird wie in Beispiel i angegeben behandelt und führt zu einem Monosuccinylderivat des Chloramphenicols von F. = 125 bis 127' (Kapillare), dessen Verseifung den optischen Antipoden des in Beispiel i isolierten Chloramphenicols ergibt. Beispiel 3 Wenn man wie im Beispiel i angegeben arbeitet, Jedoch mit 13 ccm Aceton an Stelle von 3o ccm, so erhält man einerseits 1.74 ' eines wenig löslichen Strychninsalzes, das bei etwa 145 bis 15o° schmilzt (Kapillare) und andrerseits aus dem Filtrat 0,4 g eines Chloramphenicols, das eine optische Drehung von [a] D = -f- 9,4° (c = 4,9'/o in Äthanol) zeigt.The monosuccinyl derivative of racemic chloramphenicol is prepared in the following way: an dissolves a mixture of 5 g of racemic 2 cliloramphenicol and 1.6 g of succinic anhydride in 10 cc of anhydrous dioxane. The mixture is heated to 70 ° to 75 ° and at this temperature a solution of 1.22 g of anhydrous pyridine in 5 cc of dioxane is introduced dropwise over half an hour. It is left at about 70 to 75 ° for a further half an hour, then the solvent is evaporated off under reduced pressure. The oily residue is taken up in 10 cc of water and 1.5 g of sodium bicarbonate. It is left to stand and the chloramphenicol, which has not been converted and crystallizes out, is suctioned off. The filtrate is acidified until the Congo red changes: the acidic monosuccinyl derivative precipitates. It is sucked off, washed with water and with pure ether. 4.6 g of dry product with a temperature of 152 to 160 ° (capillary) are obtained. The product, which is obtained by recrystallization from 50% strength aqueous methanol, has a melting point of 163 ° (capillary). EXAMPLE 2 A mixture of 1.5 g of strychnine and 1.9 g of the acidic monosuccinyl derivative of racemic chloramphenicol is dissolved in 25 cc of n-propyl alcohol by heating to about 50 °. It is allowed to crystallize and the strychnine salt is then filtered off with suction. It is dried in a desiccator and 1.409 of the crude salt has a melting point of 152 ° (with decomposition; capillary). Recrystallization from 40 cc of isopropyl alcohol gives 0.75 g of the salt with a temperature of 154 ° (capillary). This product is treated as indicated in Example i and leads to a monosuccinyl derivative of chloramphenicol of F. = 125 to 127 '(capillary), the saponification of which gives the optical antipodes of the chloramphenicol isolated in Example i. EXAMPLE 3 If you work as in Example i, but with 13 cc of acetone instead of 30 cc, you get 1.74 'of a sparingly soluble strychnine salt, which melts at about 145 to 150 ° (capillary) and, on the other hand, from the filtrate 0 .4 g of a chloramphenicol which shows an optical rotation of [a] D = -f- 9.4 ° (c = 4.9 '/ o in ethanol).

0,24 g dieses rohen Chloramphenicols werden in 2 ccm siedendem Essigsäureäthylester gelöst. Man gibt o,5 ccm Petroläther zu und lä13t auskristallisieren. Man saugt ein im polarisierten Licht inaktives Chloramphenicol ab. Durch Verdampfen des Filtrats erhält man o,rog Chloramphenicol. das eine optische Drehung von [a118 = -I- 17,6° (c = 2,50/0 in Äthanol) aufweist. Beispiel 4 Man löst einerseits 2,115g des sauren Monosuccinylderivats des racemischen Chloramphenicols in 23 ccm Isopropylalkohol und andrerseits 1,679 Strychnin in I1 ccm Chloroform. Man mischt diese beiden Lösungen, dann verdampft man die Lösungsmittel unter vermindertem Druck bei gewöhnlicher Temperatur. Der Rückstand wird in 3o ccm auf etwa 50° erwärmten Acetons aufgenommen. Es erfolgt vollständige Auflösung. Man läBt 2 Tage im Eisschrank bei etwa o° auskristallisieren. Dann saugt man das Strychninsalz, welches auskristallisiert ist und trocken 2,39 wiegt, ab. Durch Verdampfen der Mutterlaugen und Behandeln des Rückstandes wie in Beispiel I angegeben, erhält man o,25o g Chloramphenicol vom F. = t43° (Kapillare), das eine optische Drehung von [a] 1D - -f- I9,9° aufweist (C=4,70/0 in Äthanol). Nach dem U.mkristallisieren aus Essigsäureäthylester schmilzt es bei 147 bis I48°.0.24 g of this crude chloramphenicol are dissolved in 2 cc of boiling ethyl acetate. 0.5 cc of petroleum ether is added and allowed to crystallize. A chloramphenicol, which is inactive in polarized light, is sucked off. Evaporation of the filtrate gives o, rog chloramphenicol. which has an optical rotation of [a118 = -I- 17.6 ° (c = 2.50 / 0 in ethanol). EXAMPLE 4 On the one hand, 2.115 g of the acidic monosuccinyl derivative of racemic chloramphenicol are dissolved in 23 cc of isopropyl alcohol and, on the other hand, 1.679 g of strychnine in 11 cc of chloroform. These two solutions are mixed, then the solvents are evaporated off under reduced pressure at ordinary temperature. The residue is taken up in 3o ccm of acetone heated to about 50 °. Complete dissolution takes place. It is left to crystallize out in the refrigerator at about 0 ° for 2 days. Then the strychnine salt, which has crystallized and weighs 2.39 when dry, is suctioned off. By evaporating the mother liquors and treating the residue as indicated in Example I, 0.250 g of chloramphenicol with a temperature of 43 ° (capillary), which has an optical rotation of [a] 1 D - -f- 19.9 ° (C = 4.70 / 0 in ethanol). After crystallizing from ethyl acetate, it melts at 147-148 °.

Claims

PATENT CLAIM: Process for the resolution of racemic threo-I- (4-nitro-phenyl) -2-dichloroacetylaminopropanediol- (1, 3) (chloramphenicol) into its optical isomers, characterized in that the monosuccinyl derivative of the racemic product is prepared optically active monosuccinyl derivatives are separated by fractional crystallization of their strychnine salts and then saponified by known methods to give the optically active I- (4'-nitro-phenyl) -2-dichloroacetylamino-, propanediol- (I, 3), which are optionally. by recrystallization from a suitable solvent, e.g. B. ethyl acetate, further purified.