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Verfahren zur Herstellung von L- (-) -oc-Methyl-ss- (3, 4-dihydroxyphenyl) -alanin
Die Herstellung und die antihypertonische Wirkung von D, L-ll-Methyl-ss- (3, 4-dihydroxyphenyl) - alanin (D, L-x-Methyl-DOPA) (I) ist seit einigen Jahren bekannt (J. Amer. Chem. Soc. 77 700 (1955) ; Arch. exptl. Pathol. Pharmacol. 234,275 (1958). Spätere Untersuchungen zeigten, dass der L-Form eine stärkere Wirksamkeit zukommt als dem zunächst untersuchten Racemat (Deutsche Auslegeschrift 1171 931).
Die Zerlegung von D, L-x-Methyl-DOPA in seine optischen Antipoden durch Animpfen einer übersättigten Lösung mit Kristallen der reinen D- bzw. L-Form ist bereits bekannt. (Belg. Patentschrift Nr. 622, 666). Da sich jedoch nur die L-Form als therapeutisch brauchbar erwiesen hat, geht bei der Racematspaltung der Endstufe mindestens die Hälfte des eingesetzten Materials, die nicht racemisierbare D-Form, entweder verloren oder muss auf einem umständlichen Kreisprozess über das Ausgangsmaterial wieder in D, L-oc-Methyl-DOPA umgewandelt werden. (J. Org. Chem. 29,1424 (1964).
Weiterhin ist bereits bekannt, die Herstellung des L-Isomeren durch Umsetzung von 3, 4-Dimethoxyphenyl-aceton zu dem entsprechenden Aminonitril bzw. Hydantoin mit nachfolgender Verseifung und Abspaltung der 0-Methylgruppen durchzuführen. Die Racematspaltung wird bei dem bekannten Verfahren vorzugsweise an D, L-N-Acetyl-ll-methyl-ss- (3, 4-diacetoxyphenyl) -alanin oder der entsprechenden 3, 4-Dimethoxyverbindung durchgeführt. Auch in diesem Falle ist eine direkte Racemisierung der bei der Racematspaltung anfallenden D-Form nicht möglich ; ihre Weiterverwendung ist nur, analog der Umwandlung von D-x-Methyl-DOPA, in einem mehrstufigen Prozess über das Ausgangs-Arylketon möglich.
Gegenstand der Erfindung ist ein neues, einfaches und wirtschaftliches Verfahren zur Herstellung von L (-)-x-Methyl-ss- (3, 4-Dihydroxy-phenyl)-alanin (L-x-Methyl-DOPA), das dadurch gekennzeichnet ist, dass man einen Mono-Ester der allgemeinen Formel
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in der R den Methyl-, n-Butyl-oder Benzylrest bedeutet, mit optisch aktiven Basen in seine Antipoden spaltet und anschliessend
A) die so erhaltene D-Verbindung der Formel Il durch Veresterung mit einem entsprechenden Alkohol der Formel ROH oder dessen reaktionsfähigen Derivaten in einen optisch inaktiven Di-Ester der allgemeinen Formel
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in der R die obige Bedeutung besitzt, jedoch beide Reste R die gleiche Bedeutung haben,
überführt und diesen Di-Ester durch halbseitige Verseifung in eine Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel II überführt und
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Ein besonderer Vorteil des erfindungsgemässen Verfahrens liegt in der einfachen Überführung des anfallenden D-Malonsäure-esters der Formel II durch Veresterung in den entsprechenden Di-ester der Formel III. Dieser symmetrische und daher racemische Di-ester wird durch halbseitige Verseifung erneut in eine Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel II überführt. Auf diese Weise wird dmch eine einfache Veresterungs- und Verseifungsreaktion das Ausgangsmaterial vollständig ausgewertet.
Das Verfahren zur Herstellung von L-x-Methyl-DOPA gemäss der Erfindung ist ausserordentlich
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der D-Form aus der Lösung auskristallisiert, während, ausgehend von den Halbestern der allgemeinen Formel II das schwerlösliche Chininsalz der gewünschten L-Form in praktisch isomerenfreier Form aus der Lösung auskristallisiert und nicht weiter durch Umkristallisieren gereinigt werden muss.
Die zur Herstellung der Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel II verwendeten Di-ester der Formel III lassen sich an in sich bekannter Weise vorteilhaft durch Kondensation der entsprechenden Malonester der Formel
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mit 3, 4-Dihydroxybenzaldehyd, der in 3-und/oder 4-Stellung methyliert ist, und anschliessende Hydrierung und Methylierung des erhaltenen Kondensationsproduktes der Formel
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erhalten. Die Di-benzyl-und Di-n-butyl-ester (R = Benzyl oder n-Butyl) werden durch Veresterung der entsprechenden Malonsäure mit n-Butanol oder Benzylalkohol in üblicher Weise hergestellt. Sie können auch durch Umesterung, beispielsweise aus dem (3, 4-Dimethoxybenzyl) -methyl-malonsäure- dimethylester erhalten werden.
Diese Umesterung wird in üblicher Weise, vorzugsweise mit katalytischen Mengen eines Alkali- oder Erdalkalialkoholats und einem Überschuss des benötigten Alkohols bei Zimmertemperatur oder erhöhten Temperaturen durchgeführt. Eine besonders voiteilhafte Herstellungsweise für die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel III ist die Umsetzung des Malonesters mit Veratrylchlorid, wobei der 3, 4-DimEthoxybenzyl-malonester erhalten wird, welcher anschliessend am C-Atom methyliert wird. Diese beiden Umsetzungen können auch in umgekehrter Reihenfolge vorgenommen werden, d. h., dass zunächst eine C-Methylierung und anschliessend die Kondensation mit Veratrylchlorid vorgenommen wird.
Die halbseitige Verseifung des Di-esters der Formel III erfolgt z. B. durch Zugabe von einem Äquivalent Alkalihydroxyd oder Erdalkalihydroxyd, vorzugsweise Natrium- oder Kaliumhydroxyd, zu einer alkoholischen Lösung des Di-esters. Soll der Dimethylester halbseitig verseift werden, so ist es weiterhin auch möglich, eine Lösung des Dimethyl-esters der Formel III (R = Chug) in einer methanolischen Lösung von Natrium-methylat mit der berechneten Menge Wasser zu versetzen. Die Halbverseifung erfolgt bei einer Temperatur von 10 bis 70 C innerhalb einer Zeit von bis 15 h, wobei bei niederen Temperaturen wie Zimmertemperatur längere Zeit benötigt wird, während die Halbverseifung zwischen
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40 und 70 C in kurzer Zeit beendet ist.
Zur Aufarbeitung wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand mit Wasser versetzt und das Reaktionsprodukt durch Ansäuern mit einer starken Mineralsäure freigesetzt. Der Halbester der Formel II kann abfiltriert oder mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel extrahiert werden.
Soll der Di-benzyl oder Di-n-butyl-ester der Formel III (R = Benzyl oder n-Butyl) halbseitig verseift werden, so werden als Alkohole für diese alkoholische Lösung vorzugsweise Benzyl- bzw. n-Butylalkohol verwendet, man kann jedoch auch mit niederen aliphatischen Alkoholen, wie Methanol, Äthanol usw. oder deren Gemischen untereinander oder mit n-Butanol bzw. Benzylalkohol arbeiten.
Der Halbester der Formel II besitzt ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und kann daher durch
Salzbildung mit optisch aktiven Basen in seine optischen Antipoden zerlegt werden. Als Basen seien beispielsweise genannt Alkaloide wie Chinin, Chinidin, Cinchonin, Cinchonidin, Brucin, Morphin, Strychnin ;' ebenfalls kann man mit oc-Phenyläthylamin, Methylamin oder 2- (bzw. 3-) Di-methylamino- 4, 4-diphenylheptanon- (5) spalten.
Vorzugsweise wird die Racematspaltung mit Chinin vorgenommen. Man vermischt zu diesem Zweck Lösungen äquimolarer Mengen des D, L-Halbesters der Formel II und Chinin und filtriert das nach mehrstündigem Stehenlassen ausgefallene Chininsalz des Halbesters ab. Vorteilhaft lässt sich i Äquivalent des zur vollständigen Salzbildung erforderlichen Chinins durch die entsprechende Menge einer niedrigmolekularen optisch inaktiven anorganischen oder organischen Base wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Ammoniak, Triäthylamin, Butylamin oder Morpholin ersetzen.
Als Lösungsmittel für die Salzfällung kommen vorwiegend wasserfreie oder wasserhaltige niedere Alkohole sowie wässerige niedere Ketone, besonders wässerige Gemische von Methanol, Äthanol oder Aceton sowie von Isopropanol oder Methyläthylketon in Frage. Der Wassergehalt kann zwischen 5 und 95% liegen.
Man kann weiterhin dieses Chininsalz auch in der Weise erhalten, dass man ohne Isolierung des D, LHalbesters der Formel II dem Verseifungsgemisch ein halbes Äquivalent Chinin zusetzt und die alkalische Lösung durch Zugabe von einem halben Äquivalent einer verdünnten wässerigen Säure wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure oder Essigsäure neutralisiert.
Das Chininsalz des L-Halbesters der Formel II wird in Wasser suspendiert und unter Rühren mit einem leichten Überschuss einer Säure wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetetsäure oder Essigsäure versetzt, wobei der L-Halbester der Formel II praktisch isomerenfrei erhalten wird. Nach Absaugen oder Extraktion mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel wird das Chinin aus der wässerigen Phase durch Zugabe von überschüssiger Base, z. B. Alkalihydroxyd, ausgefällt und zurückgewonnen.
Eine andere Möglichkeit der Zerlegung des Salzes besteht daiin, dass aus der wässerigen Suspension zuerst mit Alkalihydroxyd das Chinin ausgefällt und abgesaugt oder mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel extrahiert wird und anschliessend aus der alkalischen Lösung der optisch reine L-Halbester der Formel II durch Zugabe einer Säure freigesetzt und durch Extraktion oder Absaugen isoliert wird.
Das im Filtrat der Chininsalzfällung vorhandene organische Lösungsmittel wird grösstenteils durch Destillation entfernt und der angereicherte D-Halbester der Formel II aus der wässerigen Phase in der für das Chininsalz des L-Halbesters beschriebenen Weise isoliert.
A. Das so gewonnene unerwünschte Isomere der D-Reihe kann in einfacher Weise durch Veresterung wieder in den symmetrischen und damit optisch inaktiven Di-ester der Formel III übergeführt werden.
Die Veresterung wird in an sich bekannter Weise vorgenommen.
Zur Herstellung des Dimethylesters (R = CH3) arbeitet man z. B. so, dass man den an D-Form angereicheren Halbester in methanolischer Lösung mit Säuren wie Chlorwasserstoff, Schwefelsäure oder Toluolsulfonsäure behandelt, wobei gegebenenfalls durch Zusatz eines mit Wasser nicht mischbaren, tiefer als Methanol siedenden Lösungsmittels wie Chloroform oder Methylenchlorid das bei dei Veresterung gebildete Wasser entfernt wird.
Man kann auch den optisch aktiven Halbester mit einer verdünnten wässerigen oder wässerig-methanolischen Lösung oder Suspension von Alkali- oder Erdalkalihydroxyd oder-carbonat versetzen und zwischen 20 und 70 C vorsichtig mit einem Methylierungsmittel wie Dimethylsulfat, Methyl-toluolsulfonat, Methylchlorid, -bromid oder -jodid, gegebenenfalls unter Druck, umsetzen. Auch die Methylierung mittels Diazomethan führt zum Dimethylester der Formel III.
Der so hergestellte optisch inaktive Dimethylester der Formel III (R = CH3) wird, gegebenenfalls nach Abdestillieren von organischem Lösungsmittel, kristallin erhalten und direkt der halbseitigen Verseifung erneut zugeführt.
Im Fall von R = Benzyl oder n-Butyl in der D-Verbindung der Formel II wird die Veresterung in an sich bekannter Weise so vorgenommen, dass man den an D-Form angereicherten Halbester in der Lösung des benötigten Alkohols mit Säuren wie Chlorwasserstoff, Schwefelsäure oder Toluolsulfonsäure behandelt, wobei gegebenenfalls durch Zusatz eines mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittels wie Chloroform oder Methylenchlorid das bei der Veresterung gebildete Wasser azetrop entfernt wird.
B. Der L-Halbester der Formel II wird nun (über das intermediär auftretende Isocyanat) durch Austausch der Carboxygruppe gegen die Aminfunktion zur Verbindung der Formel V abgebaut, wobei die optische Aktivität voll erhalten bleibt.
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Hierfür wird die Verbindung der allgemeinen Formel II zunächst in ein Säurechlorid überführt.
Zur Übelführung in das Säurechlorid verwendet man beispielsweise anorganische Säurechloride wie Thionylchlorid, Phosphortrichlorid oder Phosphoroxychlorid. Das in üblicher Weise so erhaltene Säurechlorid wird durch Behandlung mit Ammoniak in das entsprechende Säureamid überführt. Dieses Säureamid wird nun nach Hofmann mit Hypohalogenit in die Verbindung der Formel V überführt, in der R ein
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Das Hydrochlorid des cc-Methyl-p- (3, 4-Dimethoxyphenyl)-alanins wird nun in an sich bekannter Weise zur Abspaltung der 0-Methylgruppen durch Erhitzen mit konzentrierter wässeriger Halogenwasserstoffsäure oder deren Pyridinsalzen, vorzugsweise mit konz. wässeriger Bromwasserstoffsäure, gegebenen- falls unter Druck, behandelt. Zur Verhinderung der Autoxydation empfiehlt es sich, bei Gegenwart eines Schutzgases wie Stickstoff oder Kohlendioxyd zu arbeiten. Nach Beendigung der Reaktion gewinnt man das Verfahrensprodukt, gegebenenfalls nach Einengen der Lösung, durch Neutralisieren mit verdünnten wässerigen Basen wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Ammoniak oder Triäthylamin. Nach Abkühlen wird das Verfahrensprodukt durch Absaugen isoliert.
Die Gesamtausbeuten des Verfahrens gemäss der Erfindung liegen wegen des glatten Ablaufes aller Reaktionsschritte und der leicht möglichen Isomerisierung des bei der Racematspaltung anfallenden D-Isomeren des Halbesters der Formel II wesentlich über den Gesamtausbeuten der bisher bekannten Verfahren. Der Vorteil des neuen Verfahrens zur Herstellung von L-oc-Methyl-DOPA liegt vor allem darin, dass die L-Halbester der Formel II bei der Racematspaltung direkt als schwerlösliche Salze in optisch reiner Form und in guter Ausbeute erhalten werden. Eine weitere Reinigung der Salze durch Umkristallisieren ist nicht erforderlich. Die benutzte Spaltbase kann praktisch ohne Verluste wiedergewonnen werden. Bei der Zerlegung der Salze mit der optisch aktiven Base durch Säuren oder Basen wird, auch bei Gegenwart von polaren Lösungsmitteln, keine Racemisierung beobachtet.
Aus dem Filtrat der Racematspaltung können die D-Halbester erhalten und durch einfache Veresterung wieder in die optisch inaktiven Di-erster de Formel III zurückgeführt werden.
Demgegenüber werden bei dem bisher bekannten Verfahren der Racematspaltung von3-Aryl-2-methyl amino-propionitrilen (vgl. belg. Patentschrift 633, 417) mit Hilfe der natürlichen und damit bequem zugänglichen Isomeren optisch aktiver Säuren die Verbindungen der D-Reihe ausgefällt, während die gewünschten L-Aminonitrile aus dem Filtrat nur in optisch unreiner Form erhalten werden. Die anschliessende Reinigung durch Umkristallisieren ist ein zusätzlicher Veifahrensschritt, der Ausbeuteverluste zur Folge hat.
Die Freisetzung des L-Aminonitrils aus dem Salz erfordert wegen der optischen Labilität des Zwischenproduktes besondere Vorsichtsmassnahmen.
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Auch aus den letztgenannten Gründen liegen die Gesamtausbeuten des erfindungsgemässen Verfahrens wesentlich über den Gesamtausbeuten der bisher bekannten Verfahren. So liefert z. B. unter Berücksichtigung der Wiedergewinnung des D-Monoesters nach Beispiel 2 d) die Reaktionsfolge nach den Beispielen 1 a), 1 b), 2 c), 1 h) und i) (ausgehend von Veratrylchlorid) sowie nach den Beispielen 2 a) bis 2 c), 1 h und i) (ausgehend von Vanillin) 60% d. Th. an linksdrehendem Verfahrensprodukt. Die entsprechenden bekannten Synthesewege führen dagegen nach J. Amer. Chem. Soc. 77,700 (1955) ausgehend von 3, 4-Dimsthoxyphenyl-acetonitiilüber 3, 4-Dimethoxyphenyl-acetonin einer Gesamtausbeute von 32% d. Th. bzw. nach der belg. Patentschrift Nr. 603, 545 (Beispiele 1-5), ausgehend von Vanillin durch Kondensation
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Ein besonderer Vorteil des Verfahrens liegt ferner in der leichten Isolierbarkeit des Dimethoxyphenyl- ox-methylalanin-hydrochlorids wegen seiner Unlöslichkeit in Aceton und Schwerlöslichkeit in verdünnter Salzsäure. Es zeigt eine ausgeprägte Kristallisationsneigung und gute Filtrierbarkeit und ist, selbst bei Luftzutritt unbegrenzt lagerfähig und neigt nicht zur Feuchtigkeitsaufnahme. Da diese Substanz direkt in reiner Form erhalten wird, werden bei der Überführung in das Endprodukt keine störenden Verunreinigungen mitgeschleppt, was die Aufarbeitung wesentlich vereinfacht.
Das Verfahrensprodukt stellt ein wertvolles Therapeutikum dar, das insbesondere als Mittel gegen Hypertonie verwendet wird, es kann gegebenenfalls in Form seiner Salze mit physiologisch verträglichen Säuren mit den üblichen Zusätzen und Trägern zu Tabletten oder Injektionslösungen verarbeitet werden.
Es kann auch mit anderen therapeutisch wertvollen Stoffen (z. B. Diuretica) kombiniert werden.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
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Beispiel 1 : a) 3, 4-Dimethoxybenzyl-malonsäure-dimethylester :
Zur Lösung von 24 g Natrium in 500 ml Methanol werden bei Zimmertemperatur 264 g Malonsäuredimethylester gegeben, dann fügt man in Portionen 186, 5 g Veratrylchlorid hinzu. Man lässt über Nacht stehen, vertreibt das Lösungsmittel, verteilt den Rückstand zwischen Wasser und Methylenchlorid, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet und zieht das Lösungsmittel ab. Durch Destillation erhält man 222 g 3, 4-Dimethoxybenzyl-malonsäure-dimethylester (79% d. Th. ) vom Kp 1410/0, 01.
F. 70-71 (aus Cyclohexan). b) 3, 4-Dimethoxybenzyl-methyl-malonsäure-dimethylester :
Zur Lösung von 27 g Natrium in 500 ml Methanol werden bei Zimmertemperatur 282 g Dimethoxybenzyl-malonsäure-dimethylester und dann tropfenweise 126 g Dimethylsulfat gegeben. Nach Stehen über Nacht wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand zwischen Methylenchlorid und Wasser
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Zur Lösung von 24 g Natrium in 500 ml absolutem Methanol werden bei Zimmertemperatur 146 g Methyl-malonsäure-dimethylester gegeben, dann fügt man in Portionen 186, 5 g Veratrylchlorid hinzu. Man lässt über Nacht stehen, vertreibt das Lösungsmittel, verteilt den Rückstand zwischen Wasser und Methylenchlorid, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet und zieht das Lösungsmittel ab.
Der Rückstand destilliert bei Kp. 145-150 /0, 01, der Fp. beträgt 68-69 (aus Cyclohexan), Ausbeute 260 g (88, 2% d. Th.). d) D, L-3, 4- Dimethoxybenzyl-methyl-malonsäure-monomethylester :
Die Lösung von 296 g 3, 4-Dimethoxybenzyl-methyl-malonsäure-dimethylester in Methanol wird mit 66 g Kaliumhydroxyd behandelt. Nach Stehen über Nacht wird das Lösungsmittel abgezogen, der resultierende Sirup in Wasser aufgenommen, die Lösung mit Methylencblorid extrahiert, mit Kohle filtriert und mit konz. Salzsäure angesäuert. Das abgeschiedene Öl erstarrt in kurzer Zeit. Die zerkleinerte Substanz wiegt nach Waschen mit Wasser und Trocknen 265 g (94% d. Th. ).
Durch Umlösen aus Aceton/ Wasser erhält man 3, 4-Dimethoxybenzyl-methyl-malonsäure-monomethylester in kräftigen Spiessen vom Fp. 110-111 .
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ist die sofort einsetzende Kristallisation beendet. Man filtriert das Chininsalz ab, wäscht mit Methanol/ Wasser, dann mit Wasser. Das noch feuchte Salz wird in Wasser suspensiert und unter Rühren tropfenweise mit konz. Salzsäure bis zum PH l versetzt. Der L,-3, 4-Dimethoxybenzyl-methyl-malonsäure-monomethyl- ester kristallisiert sofort. Er wird nach l h abfiltriert und mit Wasser gewaschen.
Nach dem Trocknen wiegt die Substanz 23, 3 g (41, 5% des eingesetzten Racemats entsprechend 83% d. Th. ). f) Zurückgewinnung der Spaltbase :
Mutterlauge und Waschwasser aus Beispiel l e) werden vereinigt, vorsichtig eingeengt, mit Methylenchlorid und Salzsäure versetzt, und die Phasen werden getrennt. Aus den wässerigen Lösungen erhält man durch Zugabe von Natronlauge nach Abfiltrieren, Waschen mit Wasser und Trocknen 31 g Chinin (96% d.
Th. ) vom Fp. 173 . g) Rückveresterung des D-3, 4-Dimethoxybenzyl-methyl-malonsäure-monomethylesters mit Dimethylsulfat :
Aus der Methylenchloridlösung aus Beispiel 1 f) verbleiben nach Einengen 31, 5 g öliger 3, 4-Dimethoxybenzyl-methyl-malonsäure-monomethylester, in dem die D-Form angereichert ist und der nach einiger Zeit kristallisiert. Er wird unter Rühren mit 2n-NaOH bis pH 8 versetzt, dann gibt man im Laufe 1 h 24 g Dimethylsulfat und von Zeit zu Zeit 2n-NaOH bis zum pH 8 hinzu. Der sich zunächst ölig abscheidende 3,4-Dimethoxybenzyl-methyl-malonsäure-dimethylester kristallisiert durch, er wird mit destilliertem Wasser 2 h gerührt, abfiltriert, getrocknet und schmilzt dann bei 66-68 . Ausbeute 31 g (52, 4% d.
Th., berechnet auf zur Racematspaltung im Beispiel 1 e) eingesetzten Monoester). h) L-Ó-Methyl-ss-(3,4-dimethoxyphenyl)-alanin-hydrochlorid (allgemeine Formel V, R = H) :
141 g L-3, 4-Dimethoxybenzyl-methyl-malonsäure-monomethylester werden in 220 ml Methylenchlorid mit 122 g Thionylchlolid unter Rückfluss gekocht. Anschliessend wird das Lösungsmittel abdestilliert, wobei die überschüssige Salzsäure entweicht. Der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen und in die Lösung trockenes NHg-Gas bis zur Sättigung eingeleitet. Nach Extraktion mit Wasser werden zu der organischen Phase 250 ml Wasser zugesetzt, dann wird im Vakuum zur Trockene eingedampft. Danach werden bei 60-70 30 ml 45% ige Natronlauge und 250 ml Wasser zugesetzt.
Wenn die Substanz vollständig in Lösung gegangen ist, werden 25 ml Flüssigkeit abdestilliert. Die filtrierte Lösung wird auf 0 gekühlt und mit einer Mischung von 274 g Bleichlauge (0, 52 Mol NaOCl) und 90 g konz. Natronlauge versetzt. Man rührt 3 h bei 0 bis 10 , erhitzt dann auf 70 und tropft die Lösung bei 50 in 200 g konz.
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Salzsäure. Der Niederschlag wird bei 50 abgesaugt, mit kaltem Wasser und Aceton gewaschen und im Luftstrom getrocknet. Man erhält so 135 g L-IX-Methyl-ss- (3, 4-dimethoxyphenyl) -alanin-hydrochlorid als Monohydrat vom Fp. 160-1650 unter Zersetzung (92% d.
Th.). i) L-oc-Methyl-DOPA :
293 g L-Ó-Methyl-ss-(3,4-Dimethoxyphenyl)-alanin-hydrochlorid werden unter Durchleiten von trockenem Stickstoff in 1,5 1 48%iger Bromwasserstoffsäure 5 h zum Rückfluss gekocht. Dann wird im Vakuum zur Trockene eingeengt, der Rückstand in Wasser gelöst und die Lösung über einen basischen Ionenaustauscher gegeben, der mit Sulfit-Ionen beladen ist. Er wird mit Wasser nachgewaschen, bis das Filtrat farblos abtropft, und die Lösung im Vakuum bei einer Badtemperatur von 600 eingeengt. Bei beginnender Kristallisation wird 2 h in Eis gestellt, abfiltriert und mit wenig Wasser und viel Aceton gewaschen.
Die Mutterlauge wird weiter eingeengt und die erneut abgeschiedenen Kristalle wie vorher
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Die Mischung von 152 g Vanillin, 145 g Malonsäuredimethylester, 100 ml Benzol, 3, 4 g Piperidin und 2, 4 g Eisessig wird 8, 5 h auf 1400 erhitzt, wobei das gebildete Wasser azetrop abdestilliert wird. Dann destilliert man das Lösungsmittel ab, verrührt den Rückstand mit 165 ml Tetrachlorkohlenstoff und lässt über Nacht bei 0'stehen. Die auskristallisierte Substanz wird abfiltriert und die Mutterlauge eingeengt.
Nach längerem Stehen bei 0'erhält man eine zweite Kristallfraktion. Die Gesamtausbeute beträgt 232 g (87% d. Th.) Vanillyliden-malonsäure-dimethylester vom Fp. 91-94 .
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Nacht, wie im Beispiel 1 b beschrieben, auf und erhält so 255 g 3, 4-Dimethoxybenzyl-methyl-malonsäuredimthylester (86% d. Th. ) vom Fp. 68-69 .
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mit 66 g KOH (85%ig) 1 h zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen auf 400 werden 162 g Chinin hinzugefügt. Dann werden 30 g Eisessig und Wasser bis zur beginnenden Kristallisation zugesetzt. Man stellt 2 h in Eis, filtriert ab, wäscht den Niederschlag zunächst mit Methanol/Wasser, dann mit Wasser und suspendiert ihn in Wasser. Unter Rühren versetzt man mit konz.
Salzsäure bis zum pH 1, rührt 1 h bei 0'nach und filtriert die Substanz ab. Sie wird mit Wasser gewaschen und wiegt nach dem Trocknen
119 g (42, 2% der eingesetzten Substanz = 84, 4% d. Th. ). Fp. 110-111 . d) Rückveresterung des D-3, 4-Dimethoxybenzyl-methyl-malonsäure-monomethylesters mit Methanol/ HCl :
Mutterlaugen und Waschwasser aus Beispiel 2 c) werden vereinigt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit Methylenchlorid und 2n-HCl gerührt. Die abgetrennte organische Phase wird mit Wasser gewaschen (Waschwasser und wässerige Phase werden zur Chiningewinnung nach Beispiel 1 f) weiterverwendet), getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit.
Der Rückstand wird in 800 ml Methanol gelöst und die Mischung mit 200 ml methanolischer Salzsäure 2 h zum Sieden erhitzt. Nach Stehen übei Nacht wird das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand kristallisiert. Fp. 68 (aus Cyclohexan). Ausbeute 160 g (54, 1% d. Th., berechnet auf in Beispiel 2 c) eingesetzten Dimethylester). e) L-oc-Methyl-DOPA:
275 g L-Ó-Methyl-ss-(3,4-Dimethoxyphenyl)-alanin-hydrochlorid, hergestellt nach Beispiel 1 h) werden unter Durchleiten von trockenem Stickstoff in 1, 2 1 48%iger Bromwasserstoffsäure suspendiert, und die Mischung wird zum Rückfluss erhitzt. Unter HC1-Entwicklung geht die Substanz in Lösung.
Nach 8 h wird die helle Mischung unter Stickstoff im Vakuum eingedampft, der Rückstand in einem Gemisch aus Wasser, Methanol und Aceton gelöst und unter Rühren mit konz. Ammoniak bis zum pH 6, 5 versetzt.
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filtriertBeispiel 3 : a) 3,4-Dimethoxybenzyliden-malonsäure-dimethylester:
Die Mischung von 166 g Veratrumaldehyd, 145 g Malonsäure-dimethylester, 100 ml Benzol, 3, 4 g Piperidin und 2, 4 g Eisessig wird zum Rückfluss erhitzt, wobei das gebildete Wasser azeotrop abgeschieden wird. Nach beendeter Reaktion wird mit Wasser gewaschen, die organische Phase getrocknet und eingeengt. Fp. 130-131 (aus Benzol) ; Ausbeute 268 g (95, 8% d.
Th.). b) 3,4-Dimethoxybenzyl-malonsäure-dimethylester: 268 g 3,4-Dimethoxybenzyliden-malonsäure-dimethylester werden in 1 1 Methanol gelöst und mit Raney-Nickel bei Zimmertemperatur und 50 at hydriert. Danach wird der Katalysator abfiltriert und die
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Lösung eingedampft. Der Rückstand kristallisiert. Fp. 70-71 (aus Cyclohexan), Ausbeute 270 g (100% d. Th.). c) 3, 4-Dimethoxybenzyl-methyl-malonsäure-dibenzylester :
296 g 3, 4-Dimethoxybenzyl-methyl-malonsäure-dimethylester (aus Beispiel 1 b) werden in 500 ml Methanol gelöst, und die Mischung wird mit 220 g 40%iger Natronlauge 2 h zum Rückfluss erhitzt.
Dann destilliert man das Lösungsmittel ab, nimmt den Rückstand in Wasser auf, filtriert mit Tierkoble und stellt unter Rühren mit konz. Salzsäure auf pH 1. Die sich abscheidende Substanz wird abgesaugt, mit
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268 g 3, 4-Dimethoxybenzyl-methyl-malonsäure, in je 750 ml Benzyl-alkohol und Benzol suspendiert, werden mit 20 g p-Toluolsulfonsäure am Wasserabscheider gekocht. Nach Beendigung der Reaktion lässt man abkühlen, wäscht mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser und destilliert-zuletzt im Hochvakuum-Benzol und überschüssigen Benzylalkohol ab. Der Rückstand kristallisiert allmählich und wird mit der gleichen Menge Cyclohexan verrührt. Nach Abfiltrieren und Trocknen erhält man
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468 g 3, 4-Dimethoxybenzyl-methyl-malonsäure-dibenzylester werden in 2 1 Benzylalkohol gelöst und mit 69 g KOH (85%ig) in 140 ml Methanol über Nacht stehen gelassen. Danach wird im Vakuum das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand in Wasser gelöst und die Lösung mit Methylenchlorid extrahiert.
Die wässerige Phase wird mit Tierkohle filtriert und mit konz. Salzsäure auf pH 1 gestellt. Das abgeschiedene Öl wird in Methylenchlorid aufgenommen, die Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und-zuletzt im Hochvakuum-eingeengt. Der Rückstand kristallisiert. Man erhält 328 g 3, 4-Di-
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358 g des nach Beispiel 3 d hergestellten Halbesters werden in 600 ml Methanol zusammen mit 162 g Chinin gelöst. Die mit Kohle filtrierte Mischung wird mit 350 ml Wasser verdünnt, und mit etwa 250 ml 2n-NaOH auf PH 6 gestellt. Die nach kurzer Zeit einsetzende Kristallisation ist nach 2 h bei 00 beendet.
Man saugt scharf ab, wäscht mit 10%igem wässerigem Methanol und trocknet. Ausbeute 94% ; Fp. 128 bis 132 o. f) L-3, 4- Dimethoxybenzyl-methyl-malonsäure-monobenzylester :
Das Chininsalz aus dem Beispiel 3 e) wird in Wasser suspendiert und tropfenweise unter Rühren mit konz. Salzsäure bis zum PH l versetzt. Die abgeschiedene feste Substanz wird abgesaugt, mit Wasser
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Die nach Beispiel 3 e) anfallende Mutterlauge wird im Vakuum vom organischen Lösungsmittel befreit, mit konz. Salzsäure auf pH 1 gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der nach Abdestillieren des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wird in 700 ml Benzylalkohol gelöst und die Lösung, mit Salzsäuregas gesättigt, über Nacht stehen gelassen.
Dann wird das Lösungsmittel abdestilliert und der in Methylenchlorid gelöste Rückstand mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen.
Nach Einengen-zuletzt im Hochvakuum-erhält man 222 g 3, 4-Dimethoxybenzyl-methyl-malonsäure- dibenzylester [48, 5% d. Th., berechnet auf bei Beispiel 3 e) eingesetzten D, L-3, 4-Dimethoxybenzyl- methyl-malonsäure-monobenzylester]. Fp. 70-72 (aus Cyclohexan). h) L-oc-Methyl-DOPA-
Der L-3, 4-Dimsthoxybenzyl-methyl-malonsäure-monobenzylester aus Beispiel 3 f) wird analog Beispiel l h) und i) in L-x-Methyl-DOPA überführt.
Beispiel 4 : a) 3,4-Dimethoxybenzyl-malonsäure-dimethylester:
232 g 3-Methoxy-4-hydroxy-benzyliden-malonsäure-dimethylester (aus Beispiel 2 a) werden in 1 l Methanol gelöst und mit Raney-Nickel bei Zimmertemperatur und 100 at hydriert. Danach wird der Katalysator abfiltriert, die Lösung mit der Mischung aus 35 g NaOH und 350 ml Methanol und dann tropfenweise bei 35-40 mit 110 g Dimethylsulfat versetzt. Nach Stehen über Nacht wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt, die organische Phase mit eiskalter n-NaOH, dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand kristalli-
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säure-dimethylester (aus Beispiel 1 b) werden zugegeben, und die Mischung wird 5 h zum Rückfluss erhitzt.
Nach dem Abkühlen versetzt man mit 14, 3 ml Eisessig und destilliert im Vakuum das Lösungsmittel ab. Der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt, die organische Phase mit Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Der nach Einengen verbleibende Rückstand wird fraktioniert.
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380 g 3,4-Dimethoxybenzyl-methyl-malonsäure-di-n-butylester werden in 2 1 n-Butanol gelöst und mit 69 g KOH (85%ig) in 140 ml Methanol über Nacht stehen gelassen. Danach wird im Vakuum das
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Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand in Wasser gelöst und die Lösung mit Methylenchlorid extrahiert. Die wässerige Phase wird mit Kohle filtriert und mit konz. Salzsäure auf PH 1 gestellt. Das abgeschiedene Öl wird in Methylenchlorid aufgenommen, die organische Phase mit Wasser gewaschen, getrocknet und-zuletzt im Hochvakuum-eingeengt.
Man erhält 290 g Öl, das in 1 l Äthanol gelöst wird. Die Mischung wird mit 170 g Bleiacetat-Trihydrat in 85 ml Eisessig und 11 Wasser versetzt. Das abgeschiedene Bleisalz wird abfiltriert, mit kaltem Wasser gewaschen und noch feucht unter Rühren in 600 ml Tetrachlorkohlenstoff suspendiert. Man rührt 1, 6 1 2n-HNO3 ein, trennt die organische Phase ab, wäscht mit Wasser und destilliert nach dem Trocknen das Lösungsmittel-zuletzt im Hochvakuumab. Man erhält 280 g = 86, 5% d. Th. eines nicht kristallisierenden Öls. d) Chininsalz des L-3, 4-Dimethoxybenzyl-methyl-malonsäure-mono-n-butylesters :
324 g des nach Beispiel 4 c) hergestellten Halbesters werden in 600 ml Methanol zusammen mit 162 g Chinin gelöst.
Die mit Kohle filtrierte Mischung wird mit 350 ml Wasser verdünnt und mit etwa 250 ml 2n-NaOH auf PH 6 gestellt. Die nach kurzer Zeit einsetzende Kristallisation ist nach 2 h bei 0'beendet.
Man saugt scharf ab, wäscht mit 10%igem wässerigem Methanol und trocknet. Fp. 132-1350, Ausbeute 84%. e) L-3, 4-Dimethoxybenzyl-methyl-malonsäure-mono-n-butylester :
Das Chininsalz aus Beispiel 4 d) wird in Wasser suspendiert und tropfenweise untel Rühren mit konz. Salzsäure bis zum pH 1 versetzt. Man extraghiert den öligen Halbester mit Methylenchlorid, wäscht die Lösung mit Wasser, trocknet und engt ein. Man erhält in 97%iger Ausbeute ein nicht kristallisierendes Öl. f) Rückveresterung des D-3, 4-Dimethoxybenzyl-methyl-malonsäure-mono-n-butylesters :
Die nach Beispiel 4 d) anfallende Mutterlauge wird im Vakuum vom organischen Lösungsmittel befreit, mit konz. Sylzsäure auf pH 1 gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert.
Der nach Abdestillieren des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wird in 500 ml n-Butanol gelöst und die Lösung mit Salzsäuregas gesättigt über Nacht stehen lassen. Dann wird das Lösungsmittel abdestilliert und der in Methylenchlorid gelöst Rückstand mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen. Nach Einengen-zuletzt im Hochvakuum-erhält man 202 g 3, 4-Dimethoxybenzyl-methyl-malonsäure-di-n- butylester, der so in die Halbverseifung erneut eingesetzt wird (53, 2% d.
Th., berechnet auf bei Beispiel 4 d) eingesetzten D, L-3, 4-Dimethoxybenzyl-methyl-malonsäure-mono-n-butylester). g) L-oc-Methyl-DOPA :
Der L-3, 4-Dimethoxybenzyl-methyl-malonsäure-mono-n-butylester aus Beispiel 4 e) wird analog Beispiel 1 h) und i) in L-oc-Methyl-DOPA überführt.
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Process for the preparation of L- (-) -oc-methyl-ss- (3, 4-dihydroxyphenyl) -alanine
The production and antihypertensive effect of D, L-ll-methyl-ss- (3, 4-dihydroxyphenyl) alanine (D, Lx-methyl-DOPA) (I) has been known for several years (J. Amer. Chem. Soc. 77 700 (1955); Arch. Exptl. Pathol. Pharmacol. 234, 275 (1958). Subsequent investigations showed that the L-form is more effective than the racemate initially investigated (German Auslegeschrift 1171 931).
The decomposition of D, L-x-methyl-DOPA into its optical antipodes by inoculating a supersaturated solution with crystals of the pure D- or L-form is already known. (Belg. Patent No. 622, 666). However, since only the L-form has proven to be therapeutically useful, at least half of the material used, the non-racemizable D-form, is either lost in the resolution of the final stage or has to be converted back into D, L in a laborious cycle via the starting material -oc-methyl-DOPA. (J. Org. Chem. 29, 1424 (1964).
It is also already known that the L-isomer can be prepared by converting 3,4-dimethoxyphenyl acetone to the corresponding aminonitrile or hydantoin with subsequent saponification and cleavage of the 0-methyl groups. In the known process, the racemate resolution is preferably carried out on D, L-N-acetyl-II-methyl-ss- (3,4-diacetoxyphenyl) -alanine or the corresponding 3,4-dimethoxy compound. In this case, too, direct racemization of the D-form obtained in the resolution is not possible; Their further use is only possible, analogously to the conversion of D-x-methyl-DOPA, in a multi-stage process via the starting aryl ketone.
The invention relates to a new, simple and economical process for the production of L (-) - x-methyl-ss- (3, 4-dihydroxyphenyl) -alanine (Lx-methyl-DOPA), which is characterized in that one is a mono-ester of the general formula
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in which R denotes the methyl, n-butyl or benzyl radical, splits into its antipodes with optically active bases and then
A) the D-compound of the formula II thus obtained by esterification with a corresponding alcohol of the formula ROH or its reactive derivatives into an optically inactive di-ester of the general formula
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in which R has the above meaning, but both radicals R have the same meaning,
and this di-ester is converted into a starting compound of the general formula II by saponification on one side and
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A particular advantage of the process according to the invention lies in the simple conversion of the resulting D-malonic acid ester of the formula II by esterification into the corresponding diester of the formula III. This symmetrical and therefore racemic di-ester is converted again into a starting compound of the general formula II by half-sided saponification. In this way the starting material is fully evaluated by a simple esterification and saponification reaction.
The process for the production of L-x-methyl-DOPA according to the invention is extraordinary
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the D-form crystallizes out of the solution, while, starting from the half-esters of the general formula II, the sparingly soluble quinine salt of the desired L-form crystallizes out of the solution in practically isomer-free form and does not have to be further purified by recrystallization.
The diesters of the formula III used to prepare the starting compound of the general formula II can be advantageously obtained in a manner known per se by condensation of the corresponding malonic esters of the formula
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with 3,4-dihydroxybenzaldehyde which is methylated in the 3 and / or 4 position, and subsequent hydrogenation and methylation of the resulting condensation product of the formula
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receive. The di-benzyl and di-n-butyl esters (R = benzyl or n-butyl) are prepared in the usual way by esterifying the corresponding malonic acid with n-butanol or benzyl alcohol. They can also be obtained by transesterification, for example from dimethyl (3,4-dimethoxybenzyl) methyl malonic acid.
This transesterification is carried out in the customary manner, preferably with catalytic amounts of an alkali or alkaline earth metal alcoholate and an excess of the required alcohol at room temperature or at elevated temperatures. A particularly advantageous production method for the starting materials of general formula III is the reaction of the malonic ester with veratryl chloride, the 3,4-dimethoxybenzyl malonic ester being obtained, which is then methylated at the carbon atom. These two conversions can also be carried out in reverse order; This means that first a C-methylation and then the condensation with veratryl chloride is carried out.
The half-sided saponification of the di-ester of the formula III takes place, for. B. by adding one equivalent of alkali metal hydroxide or alkaline earth metal hydroxide, preferably sodium or potassium hydroxide, to an alcoholic solution of the di-ester. If the dimethyl ester is to be saponified on one side, it is also possible to add the calculated amount of water to a solution of the dimethyl ester of the formula III (R = Chug) in a methanolic solution of sodium methylate. The semi-saponification takes place at a temperature of 10 to 70 C within a time of up to 15 h, with a longer time being required at lower temperatures such as room temperature, while the semi-saponification between
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40 and 70 C is finished in a short time.
For work-up, the solvent is distilled off, water is added to the residue and the reaction product is released by acidification with a strong mineral acid. The half-ester of the formula II can be filtered off or extracted with a water-immiscible solvent.
If the di-benzyl or di-n-butyl ester of the formula III (R = benzyl or n-butyl) is to be saponified on one side, the alcohols used for this alcoholic solution are preferably benzyl or n-butyl alcohol, but one can also work with lower aliphatic alcohols such as methanol, ethanol, etc. or their mixtures with one another or with n-butanol or benzyl alcohol.
The half ester of the formula II has an asymmetric carbon atom and can therefore by
Salt formation with optically active bases can be broken down into its optical antipodes. Examples of bases that may be mentioned are alkaloids such as quinine, quinidine, cinchonine, cinchonidine, brucine, morphine, strychnine; it is also possible to cleave with oc-phenylethylamine, methylamine or 2- (or 3-) dimethylamino-4, 4-diphenylheptanone- (5).
The resolution is preferably carried out with quinine. For this purpose, solutions of equimolar amounts of the D, L-half-ester of the formula II and quinine are mixed and the quinine salt of the half-ester which has precipitated after standing for several hours is filtered off. One equivalent of the quinine required for complete salt formation can advantageously be replaced by the corresponding amount of a low molecular weight, optically inactive inorganic or organic base such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, ammonia, triethylamine, butylamine or morpholine.
Suitable solvents for the salt precipitation are predominantly anhydrous or water-containing lower alcohols and aqueous lower ketones, especially aqueous mixtures of methanol, ethanol or acetone and isopropanol or methyl ethyl ketone. The water content can be between 5 and 95%.
This quinine salt can also be obtained by adding half an equivalent of quinine to the saponification mixture without isolating the D, L half-ester of the formula II and the alkaline solution by adding half an equivalent of a dilute aqueous acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid or Acetic acid neutralized.
The quinine salt of the L-half ester of the formula II is suspended in water and, while stirring, a slight excess of an acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid or acetic acid is added, the L-half ester of the formula II being obtained practically free of isomers. After suction or extraction with a water-immiscible solvent, the quinine is removed from the aqueous phase by adding excess base, e.g. B. alkali hydroxide, precipitated and recovered.
Another possibility of breaking down the salt consists in first precipitating the quinine from the aqueous suspension with alkali hydroxide and suctioning it off or extracting it with a water-immiscible organic solvent and then from the alkaline solution the optically pure L-half ester of the formula II Addition of an acid is released and isolated by extraction or suction.
Most of the organic solvent present in the filtrate of the quinine salt precipitation is removed by distillation and the enriched D-half ester of the formula II is isolated from the aqueous phase in the manner described for the quinine salt of the L half-ester.
A. The undesired isomer of the D series obtained in this way can be converted back into the symmetrical and thus optically inactive diester of the formula III in a simple manner by esterification.
The esterification is carried out in a manner known per se.
To prepare the dimethyl ester (R = CH3) one works z. B. so that the half-ester enriched in D-form is treated in methanolic solution with acids such as hydrogen chloride, sulfuric acid or toluenesulfonic acid, optionally by adding a water-immiscible, lower-boiling solvent such as chloroform or methylene chloride formed during the esterification Water is removed.
The optically active half-ester can also be mixed with a dilute aqueous or aqueous-methanolic solution or suspension of alkali or alkaline earth metal hydroxide or carbonate and carefully mixed with a methylating agent such as dimethyl sulfate, methyl toluenesulfonate, methyl chloride, methyl bromide or - convert iodide, if necessary under pressure. Methylation using diazomethane also leads to the dimethyl ester of the formula III.
The optically inactive dimethyl ester of the formula III (R = CH3) prepared in this way is obtained in crystalline form, optionally after organic solvent has been distilled off, and is returned directly to the half-sided saponification.
In the case of R = benzyl or n-butyl in the D compound of the formula II, the esterification is carried out in a manner known per se in such a way that the half-ester enriched in D-form is mixed with acids such as hydrogen chloride and sulfuric acid in the solution of the alcohol required or toluenesulfonic acid, the water formed during the esterification being removed azeotropically, if appropriate by adding a water-immiscible solvent such as chloroform or methylene chloride.
B. The L-half ester of the formula II is now degraded (via the intermediate isocyanate) by exchanging the carboxy group for the amine function to form the compound of the formula V, the optical activity being fully retained.
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For this purpose, the compound of the general formula II is first converted into an acid chloride.
For example, inorganic acid chlorides such as thionyl chloride, phosphorus trichloride or phosphorus oxychloride are used to convert the acid into the acid chloride. The acid chloride thus obtained in the usual way is converted into the corresponding acid amide by treatment with ammonia. According to Hofmann, this acid amide is converted into the compound of the formula V with hypohalite, in which R a
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The hydrochloride of cc-methyl-p- (3, 4-dimethoxyphenyl) alanine is now used in a manner known per se to split off the 0-methyl groups by heating with concentrated aqueous hydrohalic acid or its pyridine salts, preferably with conc. aqueous hydrobromic acid, if necessary under pressure, treated. To prevent autoxidation, it is advisable to work in the presence of a protective gas such as nitrogen or carbon dioxide. After the reaction has ended, the process product is obtained, if appropriate after concentration of the solution, by neutralization with dilute aqueous bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, ammonia or triethylamine. After cooling, the process product is isolated by suction.
The overall yields of the process according to the invention are, because of the smooth running of all reaction steps and the easily possible isomerization of the D-isomer of the half-ester of the formula II obtained in the resolution, substantially above the total yields of the previously known processes. The advantage of the new process for the preparation of L-oc-methyl-DOPA lies in the fact that the L-half esters of the formula II are obtained directly as sparingly soluble salts in optically pure form and in good yield in the resolution. No further purification of the salts by recrystallization is necessary. The used fission base can be recovered with practically no loss. When the salts with the optically active base are broken down by acids or bases, no racemization is observed, even in the presence of polar solvents.
The D-half-esters can be obtained from the filtrate from the resolution and returned to the optically inactive di-firsts of formula III by simple esterification.
In contrast, in the previously known process of racemate resolution of 3-aryl-2-methylamino-propionitriles (cf. Belgian Patent 633, 417), the compounds of the D series are precipitated with the aid of the natural and thus easily accessible isomers of optically active acids, while the desired L-amino nitriles can only be obtained from the filtrate in an optically impure form. The subsequent purification by recrystallization is an additional process step that results in a loss of yield.
The release of the L-aminonitrile from the salt requires special precautionary measures because of the optical lability of the intermediate product.
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For the last-mentioned reasons, too, the total yields of the process according to the invention are significantly higher than the total yields of the previously known processes. For example, B. taking into account the recovery of the D-monoester according to example 2 d) the reaction sequence according to examples 1 a), 1 b), 2 c), 1 h) and i) (starting from veratryl chloride) and according to examples 2 a) to 2 c), 1 h and i) (starting from vanillin) 60% d. Th. Of levorotatory process product. The corresponding known synthetic routes lead, however, according to J. Amer. Chem. Soc. 77, 700 (1955) starting from 3, 4-dimethoxyphenyl-acetonitiil over 3, 4-dimethoxyphenyl-acetone in a total yield of 32% of theory. Th. Or according to Belgian Patent No. 603, 545 (Examples 1-5), starting from vanillin by condensation
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Another particular advantage of the process is that dimethoxyphenyl ox-methylalanine hydrochloride is easy to isolate because of its insolubility in acetone and poor solubility in dilute hydrochloric acid. It shows a pronounced tendency to crystallize and is easy to filter and can be stored indefinitely, even when exposed to air, and does not tend to absorb moisture. Since this substance is obtained directly in pure form, no disruptive impurities are entrained when it is converted into the end product, which considerably simplifies work-up.
The process product is a valuable therapeutic agent that is used in particular as an agent against hypertension; it can optionally be processed in the form of its salts with physiologically compatible acids with the usual additives and carriers to form tablets or injection solutions.
It can also be combined with other therapeutically valuable substances (e.g. diuretics).
In the following examples the temperatures are given in degrees Celsius.
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Example 1: a) 3, 4-Dimethoxybenzyl-malonic acid dimethyl ester:
264 g of dimethyl malonate are added to the solution of 24 g of sodium in 500 ml of methanol at room temperature, and then 186.5 g of veratryl chloride are added in portions. It is left to stand overnight, the solvent is driven off, the residue is partitioned between water and methylene chloride, the organic phase is washed with water, dried and the solvent is stripped off. Distillation gives 222 g of 3,4-dimethoxybenzyl-malonic acid dimethyl ester (79% of theory) of bp 1410/0.01.
F. 70-71 (from cyclohexane). b) 3, 4-Dimethoxybenzyl-methyl-malonic acid-dimethyl ester:
To the solution of 27 g of sodium in 500 ml of methanol, 282 g of dimethoxybenzylmalonic acid dimethyl ester and then 126 g of dimethyl sulfate are added dropwise at room temperature. After standing overnight, the solvent is distilled off, the residue between methylene chloride and water
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146 g of dimethyl methyl malonate are added to the solution of 24 g of sodium in 500 ml of absolute methanol at room temperature, and then 186.5 g of veratryl chloride are added in portions. It is left to stand overnight, the solvent is driven off, the residue is partitioned between water and methylene chloride, the organic phase is washed with water, dried and the solvent is stripped off.
The residue distills at bp 145-150 / 0.01, the melting point is 68-69 (from cyclohexane), yield 260 g (88.2% of theory). d) D, L-3, 4- dimethoxybenzyl-methyl-malonic acid monomethyl ester:
The solution of 296 g of 3,4-dimethoxybenzyl-methyl-malonic acid dimethyl ester in methanol is treated with 66 g of potassium hydroxide. After standing overnight, the solvent is drawn off, the resulting syrup is taken up in water, the solution is extracted with methylene chloride, filtered with charcoal and treated with conc. Acidified hydrochloric acid. The separated oil solidifies in a short time. After washing with water and drying, the comminuted substance weighs 265 g (94% of theory).
By redissolving from acetone / water, 3,4-dimethoxybenzyl-methyl-malonic acid monomethyl ester is obtained in strong skewers with a melting point of 110-111.
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the crystallization, which starts immediately, has ended. The quinine salt is filtered off, washed with methanol / water, then with water. The still moist salt is suspended in water and, while stirring, dropwise with conc. Hydrochloric acid added up to pH l. The L, -3, 4-dimethoxybenzyl-methyl-malonic acid monomethyl ester crystallizes immediately. It is filtered off after 1 hour and washed with water.
After drying, the substance weighs 23.3 g (41.5% of the racemate used, corresponding to 83% of theory). f) Recovery of the fission base:
Mother liquor and washing water from example l e) are combined, carefully concentrated, mixed with methylene chloride and hydrochloric acid, and the phases are separated. 31 g of quinine (96% of theory) are obtained from the aqueous solutions by adding sodium hydroxide solution after filtering off, washing with water and drying.
Th.) Of mp. 173. g) Re-esterification of D-3, 4-dimethoxybenzyl-methyl-malonic acid monomethyl ester with dimethyl sulfate:
After concentration, 31.5 g of oily 3,4-dimethoxybenzyl-methyl-malonic acid monomethyl ester in which the D-form is enriched and which crystallizes after some time remain from the methylene chloride solution from Example 1 f). It is mixed with 2N NaOH to pH 8 while stirring, then 24 g of dimethyl sulfate and from time to time 2N NaOH to pH 8 are added over the course of 1 hour. The 3,4-dimethoxybenzyl-methyl-malonic acid-dimethyl ester, which initially separates out as an oily, crystallizes through, it is stirred with distilled water for 2 hours, filtered off, dried and then melts at 66-68. Yield 31 g (52.4% of theory)
Th., Calculated on the monoester) used for the resolution in Example 1 e). h) L-Ó-methyl-ss- (3,4-dimethoxyphenyl) -alanine hydrochloride (general formula V, R = H):
141 g of L-3,4-dimethoxybenzyl-methyl-malonic acid monomethyl ester are refluxed in 220 ml of methylene chloride with 122 g of thionylchlolide. The solvent is then distilled off, the excess hydrochloric acid escaping. The residue is taken up in chloroform and dry NHg gas is passed into the solution until it is saturated. After extraction with water, 250 ml of water are added to the organic phase, which is then evaporated to dryness in vacuo. Then 30 ml of 45% sodium hydroxide solution and 250 ml of water are added at 60-70.
When the substance has completely dissolved, 25 ml of liquid are distilled off. The filtered solution is cooled to 0 and with a mixture of 274 g of bleaching liquor (0.52 mol NaOCl) and 90 g of conc. Sodium hydroxide solution added. The mixture is stirred for 3 h at 0 to 10, then heated to 70 and the solution is added dropwise at 50 in 200 g of conc.
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Hydrochloric acid. The precipitate is filtered off with suction at 50, washed with cold water and acetone and dried in a stream of air. 135 g of L-IX-methyl-ss- (3, 4-dimethoxyphenyl) alanine hydrochloride are obtained as a monohydrate with a melting point of 160-1650 with decomposition (92% of theory).
Th.). i) L-oc-methyl-DOPA:
293 g of L-Ó-methyl-ss- (3,4-dimethoxyphenyl) alanine hydrochloride are refluxed for 5 hours in 1.5 liters of 48% hydrobromic acid while passing through dry nitrogen. It is then concentrated to dryness in vacuo, the residue is dissolved in water and the solution is passed through a basic ion exchanger which is loaded with sulfite ions. It is washed with water until the filtrate drips off colorlessly and the solution is concentrated in vacuo at a bath temperature of 600. When crystallization begins, it is placed in ice for 2 hours, filtered off and washed with a little water and a lot of acetone.
The mother liquor is concentrated further and the crystals separated out again as before
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The mixture of 152 g of vanillin, 145 g of dimethyl malonate, 100 ml of benzene, 3.4 g of piperidine and 2.4 g of glacial acetic acid is heated to 1400 for 8.5 hours, the water formed being distilled off azeotropically. The solvent is then distilled off, the residue is stirred with 165 ml of carbon tetrachloride and left to stand at 0 'overnight. The substance which has crystallized out is filtered off and the mother liquor is concentrated.
After standing at 0 'for a long time, a second crystal fraction is obtained. The overall yield is 232 g (87% of theory) of dimethyl vanillylidene malonic acid, melting point 91-94.
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Night, as described in Example 1b, and thus receives 255 g of 3, 4-dimethoxybenzyl-methyl-malonic acid dimthyl ester (86% of theory) of melting point 68-69.
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heated to reflux with 66 g of KOH (85%) for 1 h. After cooling to 400, 162 g of quinine are added. Then 30 g of glacial acetic acid and water are added until crystallization begins. It is placed in ice for 2 h, filtered off, the precipitate is washed first with methanol / water and then with water and suspended in water. Concentrate is added while stirring.
Hydrochloric acid up to pH 1, stir for 1 h at 0 'and the substance is filtered off. It is washed with water and weighs after drying
119 g (42.2% of the substance used = 84.4% of theory). M.p. 110-111. d) Re-esterification of D-3, 4-dimethoxybenzyl-methyl-malonic acid monomethyl ester with methanol / HCl:
Mother liquors and washing water from Example 2 c) are combined and concentrated in vacuo. The residue is stirred with methylene chloride and 2N HCl. The separated organic phase is washed with water (washing water and aqueous phase are further used to obtain quinine according to Example 1 f)), dried and freed from the solvent in vacuo.
The residue is dissolved in 800 ml of methanol and the mixture is heated to boiling with 200 ml of methanolic hydrochloric acid for 2 h. After standing overnight, the solvent is distilled off. The residue crystallizes. M.p. 68 (from cyclohexane). Yield 160 g (54.1% of theory, calculated on the dimethyl ester used in Example 2 c)). e) L-oc-methyl-DOPA:
275 g of L-Ó-methyl-ss- (3,4-dimethoxyphenyl) alanine hydrochloride, prepared according to Example 1 h) are suspended in 1, 2 1 48% hydrobromic acid while passing through dry nitrogen, and the mixture is used for Heated to reflux. The substance dissolves with the development of HC1.
After 8 h, the light-colored mixture is evaporated under nitrogen in vacuo, the residue is dissolved in a mixture of water, methanol and acetone and concentrated with stirring. Ammonia added up to pH 6.5.
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Example 3: a) 3,4-Dimethoxybenzylidene malonic acid dimethyl ester:
The mixture of 166 g of veratrumaldehyde, 145 g of dimethyl malonate, 100 ml of benzene, 3.4 g of piperidine and 2.4 g of glacial acetic acid is heated to reflux, the water formed being separated out azeotropically. After the reaction has ended, it is washed with water, and the organic phase is dried and concentrated. M.p. 130-131 (from benzene); Yield 268 g (95.8% of theory
Th.). b) 3,4-dimethoxybenzylmalonic acid dimethyl ester: 268 g of 3,4-dimethoxybenzylidene malonic acid dimethyl ester are dissolved in 1 l of methanol and hydrogenated with Raney nickel at room temperature and 50 atm. Then the catalyst is filtered off and the
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Solution evaporated. The residue crystallizes. Mp. 70-71 (from cyclohexane), yield 270 g (100% of theory). c) 3, 4-Dimethoxybenzyl-methyl-malonic acid-dibenzyl ester:
296 g of 3,4-dimethoxybenzyl-methyl-malonic acid dimethyl ester (from Example 1 b) are dissolved in 500 ml of methanol, and the mixture is refluxed with 220 g of 40% strength sodium hydroxide solution for 2 h.
The solvent is then distilled off, the residue is taken up in water, filtered with animal koble and made with conc. Hydrochloric acid to pH 1. The substance that separates out is filtered off with suction, with
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268 g of 3,4-dimethoxybenzyl-methyl-malonic acid, suspended in 750 ml of benzyl alcohol and benzene each, are boiled with 20 g of p-toluenesulfonic acid on a water separator. After the reaction has ended, the mixture is allowed to cool, washed with sodium hydrogen carbonate solution and water and finally distilled off under high vacuum benzene and excess benzyl alcohol. The residue gradually crystallizes and is stirred with the same amount of cyclohexane. After filtering off and drying, one obtains
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468 g of 3,4-dimethoxybenzyl-methyl-malonic acid dibenzyl ester are dissolved in 2 l of benzyl alcohol and left to stand overnight with 69 g of KOH (85%) in 140 ml of methanol. The solvent is then distilled off in vacuo, the residue is dissolved in water and the solution is extracted with methylene chloride.
The aqueous phase is filtered with animal charcoal and treated with conc. Hydrochloric acid adjusted to pH 1. The separated oil is taken up in methylene chloride, the solution is washed with water, dried and, finally, concentrated in a high vacuum. The residue crystallizes. 328 g of 3,4-di-
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358 g of the half-ester produced according to Example 3 d are dissolved in 600 ml of methanol together with 162 g of quinine. The mixture, filtered with charcoal, is diluted with 350 ml of water and adjusted to pH 6 with about 250 ml of 2N NaOH. The crystallization, which began after a short time, ended after 2 h at 00.
It is filtered off sharply, washed with 10% aqueous methanol and dried. Yield 94%; Mp. 128 to 132 o. F) L-3,4-Dimethoxybenzyl-methyl-malonic acid monobenzyl ester:
The quinine salt from Example 3 e) is suspended in water and treated dropwise with conc. Hydrochloric acid added up to pH l. The deposited solid substance is suctioned off with water
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The mother liquor obtained according to Example 3 e) is freed from the organic solvent in vacuo, with conc. Hydrochloric acid adjusted to pH 1 and extracted with methylene chloride. The residue remaining after the solvent has been distilled off is dissolved in 700 ml of benzyl alcohol and the solution, saturated with hydrochloric acid gas, is left to stand overnight.
The solvent is then distilled off and the residue, dissolved in methylene chloride, is washed with sodium hydrogen carbonate solution and water.
After concentration - finally in a high vacuum - 222 g of 3,4-dimethoxybenzyl-methyl-malonic acid dibenzyl ester [48.5% of theory] are obtained. Th., Calculated on D, L-3, 4-dimethoxybenzylmethyl-malonic acid monobenzyl ester used in Example 3 e)]. M.p. 70-72 (from cyclohexane). h) L-oc-methyl-DOPA-
The L-3, 4-Dimsthoxybenzyl-methyl-malonic acid monobenzyl ester from Example 3 f) is converted into L-x-methyl-DOPA analogously to Example 1 h) and i).
Example 4: a) 3,4-Dimethoxybenzyl-malonic acid dimethyl ester:
232 g of 3-methoxy-4-hydroxy-benzylidene-malonic acid dimethyl ester (from Example 2a) are dissolved in 1 l of methanol and hydrogenated with Raney nickel at room temperature and 100 atm. The catalyst is then filtered off, the solution is treated with the mixture of 35 g of NaOH and 350 ml of methanol and then, dropwise at 35-40, with 110 g of dimethyl sulfate. After standing overnight, the solvent is distilled off, the residue is partitioned between water and methylene chloride, and the organic phase is washed with ice-cold n-NaOH and then with water, dried and concentrated. The residue is crystalline
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acid dimethyl ester (from Example 1b) are added, and the mixture is refluxed for 5 h.
After cooling, 14.3 ml of glacial acetic acid are added and the solvent is distilled off in vacuo. The residue is partitioned between methylene chloride and water, and the organic phase is washed with water and dried with sodium sulfate. The residue remaining after concentration is fractionated.
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380 g of 3,4-dimethoxybenzyl-methyl-malonic acid di-n-butyl ester are dissolved in 2 liters of n-butanol and left to stand overnight with 69 g of KOH (85%) in 140 ml of methanol. Then the
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The solvent is distilled off, the residue is dissolved in water and the solution is extracted with methylene chloride. The aqueous phase is filtered with charcoal and treated with conc. Hydrochloric acid set to pH 1. The separated oil is taken up in methylene chloride, the organic phase is washed with water, dried and, finally, concentrated in a high vacuum.
290 g of oil are obtained, which is dissolved in 1 l of ethanol. 170 g of lead acetate trihydrate in 85 ml of glacial acetic acid and 1 liter of water are added to the mixture. The precipitated lead salt is filtered off, washed with cold water and suspended while still moist in 600 ml of carbon tetrachloride with stirring. 1.6 l 2N HNO3 are stirred in, the organic phase is separated off, washed with water and, after drying, the solvent is finally distilled off in a high vacuum. 280 g = 86.5% of theory are obtained. Th. A non-crystallizing oil. d) Quinine salt of L-3, 4-dimethoxybenzyl-methyl-malonic acid mono-n-butyl ester:
324 g of the half ester prepared according to Example 4 c) are dissolved in 600 ml of methanol together with 162 g of quinine.
The mixture, filtered with charcoal, is diluted with 350 ml of water and adjusted to pH 6 with about 250 ml of 2N NaOH. The crystallization, which began after a short time, ended after 2 hours at 0 '.
It is filtered off sharply, washed with 10% aqueous methanol and dried. M.p. 132-1350, yield 84%. e) L-3, 4-Dimethoxybenzyl-methyl-malonic acid-mono-n-butyl ester:
The quinine salt from Example 4 d) is suspended in water and stirred dropwise with conc. Hydrochloric acid added up to pH 1. The oily half ester is extracted with methylene chloride, the solution is washed with water, dried and concentrated. An oil which does not crystallize is obtained in 97% yield. f) Re-esterification of the D-3, 4-dimethoxybenzyl-methyl-malonic acid mono-n-butyl ester:
The mother liquor obtained according to Example 4 d) is freed from organic solvent in vacuo, with conc. Sylzic acid adjusted to pH 1 and extracted with methylene chloride.
The residue remaining after the solvent has been distilled off is dissolved in 500 ml of n-butanol and the solution is left to stand overnight, saturated with hydrochloric acid gas. The solvent is then distilled off and the residue, dissolved in methylene chloride, is washed with sodium hydrogen carbonate solution and water. After concentration - finally in a high vacuum - 202 g of 3,4-dimethoxybenzyl-methyl-malonic acid-di-n-butyl ester are obtained, which is used again in the semi-saponification (53.2% of theory).
Th., Calculated on D, L-3, 4-dimethoxybenzyl-methyl-malonic acid mono-n-butyl ester used in Example 4 d). g) L-oc-methyl-DOPA:
The L-3,4-dimethoxybenzyl-methyl-malonic acid mono-n-butyl ester from Example 4 e) is converted into L-oc-methyl-DOPA analogously to Example 1 h) and i).
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