AT220765B - Verfahren zur Herstellung von 4-Methyl-17α-hydroxyprogesteron und dessen Estern - Google Patents

Description

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 20-Mono-äthylenketal gebildet wird. 



   Zu dem in der zweiten Stufe erhältlichen 3-Pyrrolidonderivat (III) wird noch bemerkt, dass es in den beiden nachstehend dargestellten tautomeren Formen reagiert. 
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   Im folgenden Beispiel wird die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens näher erläutert. 



    Beispiel : a) 4, 17a-Dihydroxyprogesteron-4-acetat-20-äthylenketal (II).    



   2,5 g   4, 17a-Dihydroxyprogesteron-4-acetat   in 75 ml wasserfreiem Benzol werden mit 20 ml Äthylenglykol und 75 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat in der Siedehitze umgesetzt, dabei 75 ml Benzol abdestilliert. Hierauf werden 75 ml Benzol zugesetzt, die Lösung wird 5 Stunden lang am Rückfluss gekocht, abgekühlt, mit Wasser, dann mit wässeriger 10%iger Natriumbicarbonatlösung und schliesslich mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen, dann getrocknet und im Vakuum zur Trockne verdampft. 



   Der Rückstand wird aus Methanol kristallisiert. Es werden so 1, 2 g   4, 17a-Dihydroxyprogesteron-     - 4-acetat-20-äthylenketal   mit einem Schmelzpunkt von 213 bis 215 C,    E247 = 13400,   erhalten. 



   Die Mutterlauge wird zur Trockne eingedampft und auf einem Wasserbad 20 Minuten lang mit 80 ml   90% figer   Essigsäure behandelt. Die Mischung wird dann in 200 ml wässerige   10% ige Natriumcarbonatlö-   sung gegossen und filtriert. Nach Kristallisation aus wässerigem Methanol werden 1, 2 g des Ausgangsproduktes wieder erhalten. 

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 unter Stickstoff gelöst. Zu der Lösung werden 1, 6 ml Pyrrolidin zugesetzt und die Mischung wird 2 Stunden lang am Rückfluss gekocht. Dann werden weitere 0,8 ml Pyrrolidin zugesetzt und das Ganze wird weitere 30 Minuten am Rückfluss gekocht. Nach Ktihlen mit einer Eis-Kochsalzmischung wird das Produkt abfiltriert. Es werden 650 mg eines Produktes mit einem Schmelzpunkt von 215 bis 220 C erhalten. 



  Durch Konzentrierung der Mutterlauge werden weitere 350 mg   3- (N-Pyrrolidinyl)-A2-pregnen-17a-ol-     - 4, 20-dion-20-äthylenketal   mit einem Schmelzpunkt von 212 bis 2170C isoliert. c) 4-Methylpregnan-4,   l'la-diol-3, 20-dion-20-äthylenketal   (V). 



   Zu einer Lösung von 1, 25 g   3-(N-Pyrrolidinyl)-#2-pregnen-17&alpha;-ol,-4,20-dion-20-äthylenketal in  
160 ml wasserfreiem Benzol wird bei Raumtemperatur unter Rühren Methylmagnesiumjodid aus 5, 5 g Mg, 14,6 ml   CH3J   und 40 ml wasserfreiem Äther zugesetzt. Die Mischung wird 6 Stunden lang am   Rückfluss   gekocht und dann bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen. Das Reaktionsprodukt wird durch Behandeln mit 60 ml Wasser unter Kühlen mit einer Kochsalz-Eis-Mischung zersetzt und dann mit wässeriger   50o/oiger   Essigsäurelösung neutralisiert.

   Die organische Schicht wird abgetrennt, die Mutterlauge wird 5mal mit 100 ml Benzol extrahiert, das Lösungsmittel wird dann mit Wasser, mit einer wässerigen   10% igen Natriumcarbonatlösung   und wieder mit Wasser behandelt und schliesslich im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei 1, 2 g Rückstand erhalten werden. Eine aus Methanol umkristallisierte Probe schmilzt bei   190 - 1940C   (keine U. V.-Absorption). Das so erhaltene 3- (N-Pyrrolidinyl-4-methyl-   -#2-pregnen-4,17&alpha;-diol-20-on-2--äthylenketal   wird in 25 ml Methanol gelöst und mit einer Mischung von 4,7 ml Wasser, 2, 1 ml Essigsäure und 2, 1 g Kaliumacetat 3 Stunden am   Rückfluss   gekocht, sodann im Vakuum eingeengt und mit Wasser verdünnt.

   Nach dem Filtrieren werden   1,   1g 4-Methyl-pregnan-   -4, 17a-diol-3,   20-dion-20-äthylenketal mit einem Schmelzpunkt von 192 bis 1960C (keine U.   V.-Ab-   sorption) erhalten. d)   4-Methyl-17&alpha;-hydroxyprogesteton   (VI). 



   1, 1 g   4-Methylpregnan-4,17&alpha;-diol-3,20-dion-20-äthylenketal,   gelöst in 75 ml Methanol, werden mit 7, 5 ml konzentrierter Salzsäure 3 Stunden am   Rückfluss   gekocht, worauf im Vakuum stark eingeengt wird. Der Rückstand wird mit Wasser gewaschen und abfiltriert. Nach Kristallisation aus Methanol werden 130 mg   4-Methyl-17&alpha;-hydroxyprogesteton   mit einem Schmelzpunkt von 224 bis 2320C erhalten. 



  Eine umkristallisierte Probe schmilzt bei    238-240 C, 251 = 14 000.   e) 4-Methyl-17a-acetoxyprogesteron (VII). 



     0, 32   g   Methyl-17&alpha;-hydroxyprogesteton   mit einem Schmelzpunkt von 224 bis 2320C werden 30 Minuten lang bei   90 C   mit 3 ml Acetanhydrid und 10 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat umgesetzt. Die Mischung wird 3 Stunden lang bei Raumtemperatur stehengelassen, worauf sich ein kristalliner Niederschlag absetzt. Dieser wird abfiltriert und zuerst mit 1 ml Acetanhydrid und dann mit warmem Wasser gewaschen. Es werden 250 mg eines Produktes in Form von weissen Flocken erhalten, welches einen Schmelzpunkt von 235 bis 2460C aufweist   ;-19000.   



   Einer Lösung von 160 mg des so erhaltenen   4-Methyl-#2,4-pregnandien-3ss,17&alpha;-diol-20-on-3,17-di-   acetats in 90 ml Methanol werden 0, 58 ml konzentrierte Schwefelsäure und 1, 15   ml   Wasser zugesetzt. 



  Nach einsttindigem Kochen am Rückfluss wird das Methanol im Vakuum abdestilliert. Die zurückbleibende Lösung wird mit Wasser verdünnt und der Rückstand abfiltriert, wobei 130 mg eines Produktes mit einem Schmelzpunkt von 163 bis   170 C   erhalten werden. Durch Umkristallisieren aus Methanol werden 80 mg   4-Methyl-17&alpha;-acetoxy-progesteron   mit einem Schmelzpunkt von 170 bis 174 C erhalten.    c,..   



    13500.   



   Beim Vergleich der biologischen Wirkung von   4-Methyl-17&alpha;-acetoxyprogesteron   mit   17a-Äthinyl-   testosteron werden folgende Resultate erhalten. 



  Tabelle 1 
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    Phail4-Methyl-17 < x-acetoxyprogesteron zeigt somitim Vergleich   mit   17 a : - Äthinyltestosteron   bei peroraler Verabreichung die zehnfache Wirksamkeit. 



   Tabelle 2 
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 progesteron 17% der Wirksamkeit von Progesteron beträgt. 



     4-Methyl-17&alpha;-acetoxyprogesteron   zeigt somit im Vergleich mit   17&alpha;-Acetoxyprogesteron   bei peroraler Verabreichung die 3,5fache Wirksamkeit.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von 4-Methyl-17a-hydroxyprogesteron und dessen Estern mit einer alipha, tischen Carbonsäure mit 1-8 Kohlenstoffatomen im Molekül, dadurch gekennzeichnet, dass man 4,17α-Dihydroxyprogesteron-4-acetat mit Äthylenglykol und p-Toluolsulfonsäure zum 20-Monoäthylenketal umsetzt, das erhaltene Produkt mit Pyrrolidin in Gegenwart von Methanol in der Wärme in das 3-Pyrrolidinderivat überführt, danach mit Methylmagnesiumjodid und anschliessender Behandlung mit Kaliumacetat in wässeriger Essigsäurelösung zum 4-Methylpregnan-4,17α-diol-3,20-dion-20-monoäthyl- ketal umsetzt, worauf man durch Dehydrierung mit konzentrierter Salzsäure und gleichzeitiger Verseifung der Ketalgruppe in 20-Stellung 4-Methyl-17α

   -hydroxyprogesteron herstellt, welches gegebenenfalls mit dem Anhydrid oder Chlorid einer aliphatischen Carbonsäure mit 1 - 8 C-Atomen im Molektil zu einem 17a-Acylderivat verestert wird.