Verfahren zur Herstellung von 2I-Monoestern von Retrocortin Die vorliegende Eifindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 21-Monoestern von Retrocortin, welche Cortisonwirksamkeit besitzen, sich aber von Cortison dadurch unterscheiden, dass sie keine merk liche Retentionswirkung für Wasser und Natrium besitzen und in der Regel die weitere vorteilhafte Eigenschaft haben, wasserlöslich zu sein.
Diese Ester sind besonders wirksam bei der Behandlung von Arthritis -und verwandten Krankheiten, da die Corti- sonwirkung nicht von unerwünschten Stoffwechsel wirkungen, z. B. Ödembild'ung, begleitet ist, wie sie durch die Natrium- und Wasserretentionswirkung von Cortison verursacht werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man Retrocortin mit dem An hydrid oder einem Halogenid einer mehrbasischen Carbonsäure umsetzt. Die so erhaltenen 21-Ester von Retrocortin können nachträglich mit basischen Al kali- oder Erdalkaliverbindungen in die entsprechen den Salze übergeführt werden.
Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Ester können durch folgende Strukturformel dargestellt werden:
EMI0001.0026
Darin bedeutet R den Acylrest, zum Beispiel einer Dicarbonsäure. Als mehrbasische Carbonsäureanhydride kann man beispielsweise gegebenenfalls ungesättigte ali- phatische Dicarbonsäureanhydride, wie Bernstein säureanhydrid, Glutarsäureanhydrid, Maleinsäure- anhydrid, Adipinsäureanhydrid und ähnliche,
oder aromatische Dicarbonsäureanhydride, wie Phthal- säureanhydrid und ähnliche, verwenden. Die Reak tion zwischen dem Retrocortin und dem mehrbasi schen Säureanhydrid - oder eventuell dem entspre chenden Halogenid - wird am bequemsten in einem organischen Lösungsmittel, wie Pyridin, Benzol, Chloroform und ähnlichen, durchgeführt. Die erhal tenen Retrocortinhalbester können isoliert werden durch Abdampfen des organischen Lösungsmittels.
Bei Verwendung von Pyridin als Lösungsmittel ver setzt man das Reaktionsgemisch vorzugsweise mit wässeriger Salzsäure, worauf der saure Retrocortin- ester ausfällt und durch Filtrieren oder Zentrifugieren gewonnen werden kann. Diese sauren Retrocortin- ester können, wenn gewünscht, nach den üblichen Methoden gereinigt werden, beispielsweise durch Umkristallisieren aus einem Lösungsmittel wie Me thanol, Acetori-Petroläther und ähnlichen.
Für die allfällige nachträgliche Überführung der sau ren Ester, z. B. von Retrocortin-21-hemisuccinat, Re- trocortin-21-hemiphthalat, Retrocortin-21-maleat und ähnlichen, in die Salze, verwendet man am besten wässerige Lösungen von basischen Alkali- oder Erd- alkaliverbindungen. Als basische Alkali- oder Erd- alkalimetallverbindungen eignen sich Alkalicarbo- nate, Erdalkalicarbonate,
Alkalihydroxyde, Erdalkali- hydroxyde und ähnliche. Diese Salzbildung führt man vorzugsweise unter Verwendung einer wässerigen Lösung des Carbonates des gewünschten Alkali- oder Erdalkalimetalles durch, wobei man eine wässerige Lösung des entsprechenden Metallsalzes des Säure- esters von Retrocortin erhält.
Diese Salzbildung erfolgt mit Vorteil unter Zu fügen eines niedrigen aliphatischen Alkohols zum wässerigen basischen Gemisch, um das Auflösen der sauren Retrocortinester zu erleichtern. Das entste hende Gemisch wird dann am besten auf eine Tem peratur von 40-50 C erwärmt, wobei vollständige Lösung eintritt. Aus der entstehenden Lösung kann das Wasser bequem entfernt werden durch Gefrier- trocknen der Lösung, wobei das gewünschte Salz gewöhnlich als amorpher Stoff erhalten wird.
<I>Beispiel 1</I> 1 Teil Bernsteinsäureanhydrid wird in 5 Teilen frischdestilliertem Pyridin gelöst, mit einem halben Teil Retrocortin versetzt und das entstehende Ge misch unter gelegentlichem Rühren während 24 Stun den bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die Re aktionslösung gibt man tropfenweise unter Rühren zu etwa 50 Teilen kalter verdünnter (etwa 30a/o.iger) wässeriger Salzsäure. Die ausgefällte Substanz wird durch Filtrieren isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Das so gewonnene Retrocortin-21-hemi- succinat kann, falls erwünscht, durch Umkristallisie- ren aus Aceton-Petroläther weiter gereinigt werden. <I>Beispiel 2</I> 1 Teil Retrocortin wird in 10 Teilen Pyridin ge löst, mit 2 Teilen Maleinsäureanhydrid versetzt und das entstehende Gemisch während etwa 16 Stunden unter Stickstoffatmosphäre bei Zimmertemperatur stehengelassen.
Die Reaktionslösung wird dann unter Rühren in 100 Teile eiskalte wässerige Salzsäure gegossen, worauf man das wässerige Gemisch rasch mit Äther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Aus züge werden mit Wasser gewaschen, bis die Wasch wässer neutral sind, und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Atherlösung wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Aceton- Petroläther umkristallisiert, wobei man ziemlich rei nes Retrocortin-21-maleat erhält.
<I>Beispiel 3</I> 1 Teil Retrocortin wird zu einer Lösung von 0,8 Teilen Phthalsäureanhydrid in 5 Teilen Pyridin gegeben. Das entstehende Reaktionsgemisch wird während 24 Stunden stehengelassen und die so er haltene, nahezu farblose Reaktionslösung in salz säurehaltiges Eiswasser gegossen.
Der entstehende Niederschlag wird abfiltriert, kräftig mit kaltem Was ser und anschliessend mit heissem Wasser gewaschen zur Entfernung von während der Reaktion aus dem verwendeten Phthalsäureanhydridüberschuss gebilde ter Phthalsäure. Nach dem Trocknen wird das ge waschene Material aus wässerigem Methanol umkri stallisiert, wobei man ziemlich reines Retrocortin-21- phthalat erhält.
Das Retrocortin kann folgendermassen hergestellt werden: Man gibt eine Lösung von 39,6 g Brom in 300 cm3 Essigsäure zu einer Lösung von 100 g 3,11,30-Tri- keto-17a-oxy-21-acetoxy-pregnan in 1500 cm3 Essig säure. Nach Beendigung der Reaktion wird die Lö sung sofort in Wasser-gegossen und die entstehende Suspension mit Chloroform extrahiert.
Der chlorofor- mische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit Aceton- Äther umkristallisiert, wobei das 4-Brom-3,11,20- triketo-17a-oxy-21-acetoxy-pregnan als ziemlich rei nes kristallines Produkt anfällt.
Die Mutterlauge aus dem Kristallisationsprozess wird in Benzol gelöst und auf mit Säure gewaschener Tonerde chromatographiert, wobei mit Gemischen aus Äther und Chloroform eluiert wird. Das Eluat wird zur Trockne eingedampft und die zurückblei bende kristalline Substanz aus Äthylacetat umkri- stallisiert, wobei man 2-Brom-3,11,20-triketo-17a- oxy-21-acetoxy-pregnan erhält.
Eine Lösung von 900 mg dieses 2-Brom-3,11,20-triketo-17a-oxy-21- acetoxy-pregnans in 15 cm3 Collidin wird während einer Stunde unter Rückfluss erhitzt und dann das Collidin im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst und der chloroformische Extrakt mit verdünnter wässeriger Salzsäure und anschliessend mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Der Rück stand wird aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei man ziemlich reines d1-3,11,20-Triketo-17a-oxy-21- acetoxy-pregnen, Schmelzpunkt 244-246 C, erhält.
400 mg d1-3,11,20-Triketo-17a-oxy-21-acetoxy- pregnen werden in 50 cm3 Eisessig gelöst, welcher 3 Tropfen 30a/aige Bromwasserstoffsäure in Eis essig enthält. Zur gerührten Lösung gibt man innert 10 Minuten eine Lösung von 0,61 cm3 Brom (190 mg) in 5 cm3 Eisessig.
Fünf Minuten nach Be endigung der Bromzugabe giesst man das Reaktions gemisch in 400 em3 Eiswasser und extrahiert das wässerige Gemisch dreimal mit Chloroform. Die ver einigten chloroformischen Extrakte werden mit wäs seriger Natriumcarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei man 41-4-Brom-3,11,20-triketo- 17a-oxy-21-acetoxy-pregnen erhält.
500 mg dl-4-Brom-3,11,20-triketo-17a-oxy-21- acetoxy-pregnen werden unter Rückfluss mit 10 cm- Collidin während einer Stunde erhitzt. Das Reak tionsgemisch wird gekühlt und unter Rühren mit 35 ems 2-n wässeriger Schwefelsäure behandelt. Das wässerige Gemisch wird dreimal mit Chloroform extrahiert, die vereinigten chloroformischen Auszüge getrocknet und das Chloroform in Vakuum entfernt.
Die zurückbleibende Substanz wird in Benzol gelöst und auf 15 g mit Säure gewaschener Tonerde chro- matographiert. Das Eluieren erfolgt mit Gemischen aus Äther und Chloroform, und die vereinigten Eluate werden zur Trockne eingedampft.
Das zu rückbleibende kristalline Material wird aus Athyl- acetat umkristallisiert, wobei man ziemlich reines Retrocortin-21-acetat (d1.4-3,11,20-Triketo-17a-oxy- 21-acetoxy-pregnadien), Schmelzpunkt 226-228 C, erhält. 100 mg Retrocortin-21-acetat werden in einem Gemisch von 1,0 cm3 Benzol und 1,0 cm3 1-n me- thanolischer Kaliumhydroxydlösung gelöst. Die Lö sung wird mit Essigsäure angesäuert und das Benzol im Vakuum abgedampft.
Die zurückbleibende Sub stanz wird aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei man ziemlich reines Retrocortin (41,4-3,11,20-Tri- keto-17a,21-dioxy-pregnadien), Schmelzpunkt 207 bis 214 C, erhält.