Verfahren zur Herstellung eines Additionsproduktes von Bisnor-5,7,9-cholatrien-22-al-3-on. Es wurde eine neue Gruppe von Verbin dungen gefunden, welche sich von Bisnor- cholatrien ableiten und wertvoll sind für die Herstellung von Corticalsteroiden. Diese neuen Verbindungen lassen sich in bequemer und wirtschaftlicher Weise herstellen, und zwar durch Ozonisierung und anschliessende Zer setzung von Additionsprodukten von Dehy- droergosten-3-on, wobei die entsprechenden Additionsprodukte von Bisnor=5,
7,9@(11)-chola- trien-22-al-3-on erhalten werden. Es kommen in Betracht die Additionsprodukte, welche sieh ableiten von Maleinsäure, deren Anhydrid und deren Diestern mit bis zu 8 gohlenstoff- atome enthaltenden, insbesondere aliphatischen Alkoholen, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Iso- propyl-, Butyl-, Isobutyl-,
Octyl- und Benzyl- alkohol u. a.m. Die Alkoholreste können allen falls auch nicht reaktionsfähige Substituenten, wie zum Beispiel Halogen, Metho$y, Hydrosy usw., tragen.
Die Herstellung der genannten Stoffe be ruht auf einer selektiven Ozonisierung der Additionsprodukte von Dehydroergosten-3-on der Formel
EMI0001.0039
worin A das Additionsradikal bedeutet. Gegenstand des vorliegenden Patentes ist nun ein Verfahren zur Herstellung der Ver bindung der folgenden Formel, welche als Maleinsäureanhy dr id - Additionsprodukt von Bisnor - 5, 7, 9 - cholatrien-22-al-3-on bezeichnet werden kann:
EMI0002.0001
wobei A den Rest
EMI0002.0002
bedeutet.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch ge kennzeichnet, dass das Maleinsäureanhydrid- Additionsprodukt von Dehydroergosten-3-on der Formel:
EMI0002.0006
durch Behandlung mit höchstens 1,5 Mol Ozon pro Mol des Ausgangsstoffes in orga nischer Lösung zwischen -80 und -I-30 C ozonisiert und das so erzeugte 22,23-Ozonid reduktiv zersetzt wird.
Die neue Verbindung stellt eine kristal line Substanz dar, welche ein Di=2,4-dinitro- phenylhydrazon vom Schmelzpunkt 194 bis 200 C bildet, das in Essigsäure, Äthylalkohol und Äthylacetat löslich, jedoch in Wasser und in Paraffinkohlenwasserstoffen unlöslich ist.
Es hat sich gezeigt, dass die neue Verbin dung u: a. wertvoll ist als Zwischenprodukt für die Synthese von Steroiden, welche ain 11-Kohlenstoffatom ein Sauerstoffatom ent halten, das heisst also zum Beispiel von Corti- calhormonen, die aus Naturprodukten nur schwer zugänglich sind. Die Verbindungen, welche am in 11-Stel- lung befindlichen Kohlenstoffatom ein Sauer stoffatom enthalten,
sind auf dem Gebiet der Steroidforschung zufolge ihrer biologischen Wirksamkeit (Corticalhormone lind gewisse Derivate davon) besonders interessant, da sie bekanntlich weitgehend andere biologische Wirkungen zeigen als die keinen Sauerstoff enthaltenden Steroide.
Man leitet zweckmässig Ozon oder auch ozonisierten Sauerstoff so lange in die Lö sung des Ausgangsstoffes ein, bis ungefähr 1 bis 1,25 Mol, vorzugsweise 1,0 bis 1,1 Mol Ozon pro Mol Additionsprodukt absorbiert worden sind. Falls ein Lösungsmittel verwen det wird, das selbst auch mit dem Ozon rea giert, sind natürlich die dadurch .entstehenden Verluste bei der Berechnung der einzufüh renden Ozonmenge zu berücksichtigen. Die Temperatur der Lösung wird während der Ozonisierung vorzugsweise zwischen -30 und -7('0 gehalten.
Zur Kühlung der Lösung kann man zum Beispiel ein Bad von festem Kohlendioxyd in Aceton oder dergleichen ver wenden. Manche der für Ozonisierungen üb licherweise verwendeten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Chloroform, Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Essig säure usw., können auch im vorliegenden Fall verwendet werden.
Bei der reduktiven Zersetzung des 22,23 Ozonids ist dafür zu sorgen, dass keine oxy dierend wirkenden Stoffe zugegen sind, wie sie etwa im Laufe der Umsetzung durch Zer setzungsprodukte des Ozonids gebildet werden können. So muss verhindert werden, dass durch die Zersetzung des Ozonids gebildeter Sauer stoff unter Einwirkung etwa vorhandener Feuchtigkeit @#'rasserstoffperoxyd bildet oder dass molekularer Sauerstoff den gebildeten Aldehyd oxydiert. Dies kann bequem dadurch geschehen, dass das Ozonid in Eisessig durch Zugabe von fein gepulvertem Zink oder mit.
Wasserstoff in Gegenwart eines kolloidalen Metalles, wie zum Beispiel Silber, Platin oder Palladium, als Katalysator zersetzt wird. Die reduktive Zersetzung von Ozoniden ist an sich gut bekannt [Rill und Kelly, Organie Che- mistry, Seite 63, Blackiston Co., Philadelphia (1943) ; Gilman, Organic Chemistry, 2.
Auf lage, Seite 63, John Wiley and 'Sons, New York (1943); Church et a1, J. Am. Chem. Soc. 56, 176 bis 184 (1'934); Long, Chem. Reviews 27, 452 bis 454 (1940) ].
Wie es bei der Zersetzung von Ozoniden mit Zink üblich ist, sofern die Ozonisierung in andern (niedriger siedenden) Lösungsmit teln als Eisessig durchgeführt wird, wird das für die Ozonisiertmg verwendete Lösungs mittel nach beendeter Ozonisierung zweck mässig durch Zugabe von Eisessig und Ent fernen des niedrig siedenden Lösungsmittels durch fraktionierte Destillation ersetzt; das Lösungsmittel kann auch durch vorsichtiges Erwärmen unter vermindertem Druck vor der Zugabe des Eisessigs entfernt werden.
Nach der Zersetzung des 22,23-Ozonids und Entfernen des Metalles kann der Aldehyd durch Verdünnen der Eisessiglösung mit. Was ser oder durch eine andere für die Isolieriuig von Aldehyden übliche Methode, zum Beispiel durch Bildung eines Aldehydderivates, wie das 2,4-Dinitro-phenylhydrazon, isoliert wer den.
<I>Beispiel:</I> Eine Lösung von 4,64 g des Maleinsäure- anhydrid-AdditionsprodLd-,tes von Dehydro- ergosten-3-on der angegebenen Formel in 100 cm3 Methylenchlorid wird auf etwa -70 C gekühlt und ozonisiert, bis 500 ems (110 1/o der theoretischen Menge) Ozon absor biert worden sind.
Dann versetzt man mit 45 ems Eisessig, entfernt das Methylenchlorid unter vermindertem Druck und versetzt mit 7 g fein verteiltem Zink in möglichst gleich mässiger Weise innerhalb von 15 Minuten, wobei man die Temperatur des Gemisches zwi- schen etwa 15 und 20 C hält. Nach weiterem 15minütigem Rühren wird das Zink durch Filtrieren entfernt und mit 45 ems Eisessig gewaschen. Die organischen Extrakte werden vereinigt und mit 3 Volumen Wasser ver dünnt, worauf sich das gewünschte Produkt als gummiartiger Niederschlag ausscheidet.
Löst man diesen Niederschlag in Alkohol und behandelt man ihn mit 2,4-Dinitro-phenyl- hydräzinhydrochlorid, so erhält man < das dop pelte Dinitrophenylhydrazon des. Maleinsäure- anhydrid-Additionsproduktes von Bisnor-5, 1,9 cholatrien-'22-al=3-on vom @Schmelzpunkt 194 bis 200 C als kristallines Produkt.
Die Brücke A kann nicht nur durch di rekte Anlagerung von Maleinsäureanhydrid, sondern zum Beispiel auch durch Erhitzen des -LVIaleinsäur e-Additionsproduktes für sich allein oder zusammen mit einem aliphatischen Säureanhydrid gebildet werden.
Beispielsweise kann der Ausgangsstoff wie folgt hergestellt werden: Eine Suspension von 5 g Maleins'äureanhy- drid-Additionsprodukt von Dehydroergosteryl- acetat in 7-5 ems 10prozentiger wässeriger Na triumhydroxydlösung wird während 16 Stun den bei Zimmertemperatur gerührt und hier auf mit Wasser auf 2000 ems verdünnt.
Das suspendierte Material löst sich innerhalb eini ger Minuten auf, worauf die Lösung eine Stunde stehengelassen und hierauf durch Zugabe von 100 ems 3n-@Salzsäure angesäuert wird, wobei ein gummiartiger Niederschlag entsteht. Beim Kristallisieren aus Aceton- Wasser erhält man 4,54 g des Maleinsäure- Additionspr oduktesvon D ehydroergosterolvom Schmelzpunkt 163 bis 166 C. Durch weiteres Umkristallisieren steigt der Schmelzpunkt auf 169 bis. 173 C.
Einer Lösung von 2;,0 g dieses Stoffes in 40 ems Eisessig werden 5.0 ems 1prozentiges Chromsäureanhydrid in Eisessig portionen- weise innerhalb einer ,Stunde zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird während einer halben Stunde stehengelassen, worauf man eine kleine Menge Natriiunbisulfit zusetzt und die Lösung mit 150 cm3 Wasser verdünnt und kühlt.
Man erhält einen gummiartigen- Nie derschlag, welcher mit Äther extrahiert wird. Die Ätherlösung wird mit verdünntem, wäs.. serigem Natriumhydroxyd geschüttelt, wobei man 2,86 g eines unlöslichen Natriumsalzes erhält. Das Natriumsalz des Maleinsäure- Additionsproduktes von Dehydroergosten-3-on wird mit einem Gemisch von Salzsäure und Aceton behandelt, wonach die freie Säure aus einem Äther-Hexan-Gemisch auskristalli siert wird.
Eine Lösung von 5;5 g des Maleinsäure- Additionsproduktes von Dehydroergosten-3-on in 120 cm3 Essigsäureanhydrid wird unter Rückfluss während 2 Stunden erhitzt und das Essigsäureanhydrid hierauf im Vakuum durch Destillation entfernt, wobei man 5,48 g des Maleinsäureanhydrid-Additionsproduktes von Dehydroergosten-3-on als nichtkristallisiertes Harz erhält.