DE1620530A1 - Verfahren zur Herstellung von halbsynthetischem Penicillin - Google Patents

Description

• " Verfahren zur Herstellung von halbsynthetischem Penicillin." "halbsynthetisches Penicillin erhält man im allgemeinen auf die Weise, dass man Säuren auf den Schwebestoff der 6-Aminopenicillinsäure oder auf ihre alkalische Lösung einwirken lässt. Ihre Karboxylgruppe ist gewöhnlich durch unbeständiges unsymmetrische oder symmetrische Anhydride aktiviert. Auf diese Weise erhält man das gewünsche Produkt;, welches nur mit Mühe von der azylierenden Säure in reinem Zustand abgeschieden werden kann. Zwecks Vermeidung dieser Unbequemlichkeit erfolgt die Aktivierung der Karboxylgruppe durch iiberführung in p Nitrophenylester. Durch Verwendung eines derartigen Esters entsteht jedoch in der Reaktion saures 4-Nitrophenol, welches nur schwer von dem in der Reaktion entstandenen Penicillin auszuscheiden ist.
• Das erfindungsgemäsae Verfahren beseitigt die erwähnten Unbequemlichkeiten durch Einführung der Azylierung mit Hilfe von Estern der Zyanomethylsäuren. Die Azylierungsgeschwindigkeit der Aminogruppe der 6-Aminopenicillinsäure muss so gross sein, dass die Reaktion in kurzer Zeit und bei verhältnismässig niedriger Temperatur durchgeführt werden kann' da anderenfalls mit Leichtigkeit ein teilweises Öffnen des Beta-haktamringes eintreten, also eine teilweise oder sogar gänzliche Desaktivierung der 6-Aminopenicillinsäure oder des gewünschten Penicillins erfolgen kann. Mit Rücksicht darauf, dass die Geschwindigkeit der Aminolyse des Zyanomethylesters nur gering ist, wird die Reaktion gemäss der Erfindung in Anwesenheit von bifunktionellen Verbindungen, insbesondere heterozyklischen Verbindungen, wie 2-Oxypyridin, Pyrazol, Triäzol, Bernsteinsäureamid, Imidazol usw. durchgeführt. Diese Verbindungen ' beschleunigen die Reaktion zwischen den Zyanomethylestern und der Aminogruppe der 6-Aminöpenicillinsäure. Im Zusammenhang damit kann die Reaktion bei Zimmertemperatur und in kurzer Zeit durchgeführt werden, wobei eine grosse Ausbeute des r roduktes erzielt wird.
• Auf Grund der bisherigen Beobachtungen würde angenommen, dass die bifunhtionellen Katalysatoren praktisch die Reaktion der Aminoly se mit -Aminosö Uren nur dann beschleunigen, falls die harboxylgruppe der Aminosäure blockiert ist. hei einem Vorgehen im-Sinne der Erfindung ergab sich jedoch, dass diese Katalysatoren die Reaktion der Aminolyse in wesentlichem Umfange auch mit der 6-Aminopenicillinsäure beschleunigen.
• Lach der Erfindung suspendiert Iman ü-Aminopenicillinsäure in organischem Lösungsmittel, insbesondere Pyridin, Aceton, `fetrahydrofuran oder orgänisch-wässeriger Lösung. Den Schwebestoff behandelt man mit äquimolekularen Mengen oder leichtem Überschuss an sekundären oder tertiären Aminen und schüttelt bis zum Lösen bei Zimmertemperatur.' Zu der so erhaltenen, stark abgekühlten Lösung setzt man 1 - 2 Äquivalente 2-Oyypyridin oder einer anderen heterocyklisehen Verbindung der oben angeführten Art zu. Der Uberscliuss des Zyanomethylesters z.B. des Zyanomethylesters der Karbobenzoxy-,-imiiloes:,i.gsäurc: wird gemischt, dann stehen gelassen und zwar bei einer Temperatur von 0 - 4 0 für etwa 12 Stunden, bei Zimmertemperatur für einige Stunden. Darauffolgend wird das Lösungsmittel bei verminderten: Druck abgetrieben. Die abgekühlte wässerige Lösung extrahiert man rasch, z.ß. mit Äthylazetat oder Äther, wobei 2-Oxypyridin und der nichtreagierte Zyanomethylester in Lösung in dem organischen Lösungsmittel übergeht. Die wässerige Lösung wird gekühlt und mit abgekühlter Säurelösung angesäuert.

  Hernach wird die Lösung mit dem organischen Lösungsmittel-,

  sich

  welches7mit Wasser nicht mischt, neuerlich extrahiert,

  gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel unter vor-

  mindertem Druck abgetrieben. Die Uberführun` des er@ult@zr@c.:=n

  Penicillins in falz erfolgt auf klassisch-

  Bei Anwendung der erfindungs#emäs sen Art unu Weise der

  Azylierung der Ester der Zyanoniethylsi#ure wird ein einhc:it-

  liches Produkt gewonnen, da der in der i@earaion entstehende Zyanomethylalkohol das Produkt nicht verunreinigt. Ein weiterer Vorzug, welcher sich aus der Anwendung dic sor Ester ergibt, besteht darin, dass man sie in optisch einheitlichem Zu-.te.nd erh,.lt, was ihre Verwendung zur Azylierung der Aminogruppe bei Vermeidung der Gefahr einer teilweisen oder gänzlichen Razemisinrung ermöglicht. Dies hat

  eine besondere zedeutung, wenn die azylierende Säure

  asymmetriäche Alfa-Kohle besitzt, und ist wichtig, uni ihre

  Konfiguration nach der Reaktion zu bewahren.

  Bei Einhaltung der Arbeitsweise gemäss der Erfindung kann

  raan auch halbsynthetische Penicilline erhalten, welche im

  Säurerest der azylierenden Säure Alkohol- oder Phenolgruppen .

  enthalten. Die Einführung derartiger Säurereste in die

  ö-Aminopenicillinsäure war auf Grund-der bisher bekannten

  Miethoden nicht möglich.

  B e i s p i e 1 1

  108 mg (0,5 eT) 0'-Aminopenicillinsäure (90%) suspendiert man

  in 0,5 ml Aceton. Dem Schwebestoff setzt man 0,21 ml (1,5 mrI)

  Triäthylamin zu und schüttelt bis zur Auflösung. Nach-Ab-

  kühlung der Lösung bis auf 0 0 wird 48 mg (0,5 mM) 2-Oxy-

  pyridin und während des Nischens 310 mg (1125 mri) Zyano-

  methylester der karbobenzoxy-aminoessigsäure zugesetzt.

  Anschliessend verbleibt das Produkt für 12 Stunden bei einer .

  'Temperatur von 40G und dann für 8 Stunden bei Zimmertempera-

  tur. Nachfolgend wird das gceton im Vakuum abgetrieben,,

  der Rückstand gekühlt, mit Wasser übergossen und mit Ithyl-

  azetat oder Äther extrahiert. Die wässerige Lösung wird

  vorsichtig mit vorher gekühlter 10;7oi-er Schwefelsäurelösung

  bis auf p11-4 angesäuert und die milchige Lösung mit Äthyl-

  acotat rasch extrahiert. Das Äthylacetat wird mit Wasser

  gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Ab-

  treibun-, des Lösungsmittels wird die verbleibende Substanz

  (11E0 ri; _ @`T dfr Ausbeute) in ithyacetat aufgelöst und

  iibersciiü ssigen Triäthylamin übergossen. Das nach

  Abtreibung des Lösungsmittels erhaltene Salz mit Triäthylamin wurde einer mikrobiologischen Untersuchung unterzogen. Ihre Aktivität betrug 1/20 der Aktivität des Penicillins G, welches als Standard diente.
• B e i s p i e 1 2 108 mg (0,5 mm) 6-Aminopenicillinsäure (90%) wird in 0,5 ml trockenem Pyridin suspendiert. Dem Schwebestoff wurde 0,21 ml (1,5 mY) Triäthylatin zugesetzt. Nach Schütteln und Abkühlen bis auf 0 0 wurde 68 mg (1 mii)Pyrazol und 219 mg (0,65 mr2)Zyanomethylester der -Karbobenzoxy-l-amino-B-phenylopropionsäure zugesetzt, für 12 Stunden bei dieser Temperatur und hernach bei Zimmertemperatur, für 8 Stunden stehen gelassen. Nach Abtreibung des Pyridins unter vermindertem Druck und nach Abkühlung wird Wasser zugesetzt und dann die wässerige Lösung mit Äthylacetat mehrmals extrahiert. Nachher erfolgt die Ansäuerung mit vorher gekühlter 10%igen Schwefelsäurelösung. Das ausgeschiedene Fenicillin wurde mit Äthylazetat extrahiert und dieses nach Auswaschen mit Wasser und Trocknen mit Hilfe von Magnesiumsulfat abgedampft. Der Rückstand d.i. 1?/mg (93 % der Ausbeute) wurde nach Überführung in Ammoniumsalz mikrobiologisch geprüft. Diese Substanz wies im Verhältnis zum Penicillin G, welches als Standard zur Untersuchung diente, eine Aktivität von 1/200 aus.

Claims (2)

1 a t- e n t -a n s -p r ü c h e 1. Verführen zur Herstellung von halbsynthetischem i-enicillin durch Azylierung der Aminogruppe der 6-Aminopenicillinsäure, dadurch gekennzeichnet, dass der Azylierungsprocess i_iit Hilfe von Zyanomethylsäureestern in Anwesenheit von heterocyklischen Verbindungen, welche eine BeschleunigunE, der Aminoly se dieser Ester, speziell in. Anwesenheit von 2-Qxypyridin, lyrazol, Triazol, Imid der Bernsteinsäure, Imidazol bewirken, durchgeführt wird, und Urar in organischen Lösungsmitteln, insbesondere in Pyridin, Aceton, Tetrahjdrofurän oder in organisch-wässerigen Lösungen in Anwesenheit von sekundären oder tertiären Aminen in äauimoleluzlaren oder überschüssigen Mengen.

2. Verfahren gemäss Anspruch 'f zur Herstellung von halbsynthetischen Penicillinen, welche im eingeführten azylierenden Rest, eine optisch aktive, asymmetrische Alfa-Kohle besitzen, dadurch gekennzeichnet, dass zur Reaktion der Azylierung der 7-Aminopenicillinsäure Zyanomethylester optisch einheitlicher Säuren verwendet werden.