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Verfahren zur Herstellung neuer 21-Halbester von im Ring A ungesättigten 3, 20-Dioxo-21-hydroxypregnanverbindungen
Die Erfindung betrifft die Herstellung der 21-Halbester von therapeutisch wirksamen, im Ring A ungesättigten 3, 20-Dioxo-21-hydroxy-pregnanverbindungen mit Tetrahydrophthalsäure.
Besondere Bedeutung kommt den 21Hemitetrahydrophthalaten von Desoxycorticosteron, Cortison,
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9a-Fluor-hydrocortison,son und -cortison und 1-Dehydro-aldosteron zu. Diese neuen Ester besitzen eine hohe Nebennierenhormonwirkung und sind bei der Behandlung zahlreicher pathologischer Zustände nützlich, unter anderem vonsolchen, die eine entzündungsmildernde Therapie oder sogar eine lebenserhaltende Behandlung bei A usfallerscheinungen erfordern. Ein besonderer Vorteil der Verfahrensprodukte besteht darin, dass sie mit organischen oder anorganischen Basen neutral reagierende, verhältnismässig stabile wässerige Lösungen der entsprechenden Salze bilden und deshalb in wässeriger Lösung appliziert werden können.
Die Ester der Erfindung werden erhalten, wenn man Tetrahydrophthalsäuren der Formel
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oder ihre funktionellen Derivate wie Halogenide, Ester, Anhydride oder Salze mit im Ring A ungesättigten 3, 20-Dioxo-21-hydroxy-pregnanverbindungen oder ihren reaktionsfähigen funktionellen 21-Derivaten, insbesondere Halogeniden, in An- oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln und/oder Kondensationsmitteln umsetzt, und die erhaltenen 21-Hemitetrahydrophthalate gegebenenfalls in ihre Salze überführt.
Für die Gewinnung der Salze werden die 21-Halbester in an sich bekannter Weise, z. B. mit Alkalimetallhydroxyden, -carbonaten, -bicarbonaten, insbesondere mit Natriumbicarbonat, ferner mit organischen Basen, wie Äthanolamin, Diäthanolamin, Triäthanolamin, Dibenzyläthylendiamin, Ephedrin, oder a-l-Phenyl-2-methyl-aminopropan umgesetzt.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten, im Ring A ungesättigten 3, 20-Dioxo-21-hydroxypregnanverbin- dungen sind bekannt.
Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
B e i s p i e l 1: 7,2 g 1-Dehydro-cortison und 6, 0g Tetrahydrophthalsäureanhydrid werden in 50 cm* Pyridin gelöst und unter Stickstoff bei Raumtemperatur stehen gelassen. Nach 70 - 80 h lässt sich mit Blautetrazol - 3,3'-(3,3'-Dimethoxy-4,4'-biphenylen)- bis (2, 5-diphenyl-2H-tetrazoliumchlorid)-
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lentgewicht (Titration) : 512. Das Produkt gibt mit Blautetrazol und Natronlauge in der Kälte keine unmittelbar auftretende Blaufärbung.
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gibt unter Eiskühlung 40 cm3 n/10-Natriumbicarbonatlösung hinzu. Die blank filtrierte Lösung wird lyophilisiert. Man erhält 2, 1 g Natriumsalz des 1-Dehydro-hydrocortison-21-hemi-tetrahydrophthalats.
Das Produkt ist leicht wasserlöslich.
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4 :reanhydrid in 50 cm3 trockenem Pyridin lässt man bei Raumtemperatur 72 h stehen, wonach mit Blautetrazol und Natronlauge in der Kälte keine unmittelbar auftretende Blaufärbung mehr zu beobachten ist.
Zur Aufarbeitung wird die Reaktionslösung auf 1000 cm* Eis-Wasser-Mischung 1 : 1 ausgetragen, mit ver-
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Chloroform-Tetrahydrofuran-Misohung (3 :tionsprodukte mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung, der etwas Sodalösung beigemischt ist, aus und trennt sie von vorhandenen neutralen Anteilen. Die blank filtrierten Natriumbicarbonat-Extrakte werden mit verdünnter Salzsäure angesäuert, das ausgefällte Reaktionsprodukt abgenutscht, mit Wasser gründlich ausgewaschen und getrocknet. Man erhält 8, 2 g 1-Dehydro-9α-fluor-cortison-21-hemi-tetrahydrophtha- lat :
Fp. 195 - 2000 ; Àmax (Feinsprit) 243 mu, e = 15200. Äquivalentgewicht (Titration) : 521.
Das Produkt gibt mit Blautetrazol und Natronlauge in der Kälte keine unmittelbare Blaufärbung.
B e i s p i e l 5: 7,9 g 1-Dehydro-9α-fluor-hydrocortison und6,0 g Tetrahydro-phthalsäureanhydrid, gelöst in 70 en ? Lutidin, werden 85 h unter Stückstiff bei 20 - 250 stehen gelassen, wonach kein freies Ketol mittels Blautetrazol und Natronlauge in der Kälte mehr nachgewiesen werden kann. Die Aufarbeitung erfolgt nach Beispiel 4 und liefert 8, 3 g 1-Dehydro-9α-fluor-hydrocortison-21-hemi-tetrahdyro- phthalat :
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dukt gibt mit Blautetrazol und Natronlauge in der Kälte keine unmittelbare Blaufärbung.
Beispiel 6 : Man löst 3,94 g 1-Dehydro-9α-fluor-16α-hydroxy-hydrocortison und 3, 0 g Tetrahydrophthalsäureanhydrid in 50 cm* Pyridin und lässt 65 h bei 20-21 unter Stickstoff stehen ; danach kann mit Blautetrazol und Natronlauge in der Kälte kein freies Ketol mehr nachgewiesen werden. Die Reaktionslösung wird in 500 cm3 Eiswasser gegossen, mit verdünnter Salzsäure angesäuert bis kongoblau und mit Chloroform-Tetrahydrofuran-Mischung (3: 2) erschöpfend extrahiert. Nachdem man den ChloroformTetrahydrofuran-Extrakt mit verdünnterSalzsäure pyridinfrei gewaschen hat, werden die saurenReaktionsprodukte mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung, der etwas verdünnte Sodalösung beigemischt ist, ausgezogen.
Die alkalischen Auszüge werden nach Abdampfen der Lösungsmittelreste im Vakuum bei Zimmertemperatur unter Zuhilfenahme von etwas Entfärbungskohle und Filterasbest blank filtriert. Man säuert an'mit verdünnter Salzsäure, nutscht das ausgefällte Reaktionsprodukt ab, wäscht es mit reichlich Wasser gründlich aus und trocknet es im Vakuum bei 40-50 . Man erhält 4, 5 g 1-Dehydro-9cx-fluor-16a-hydroxy-hydrocortison-21-hemi-tetrahydrophthalat.
F. 145 - 1500 ; Àmax (Feinsprit) 299 m ; # = 15000 ; Äquivalentgewicht (Titration) : 541.
Beispiel 7: 3,7 g 1-Dehydro-6α-methyl-hydrocortison und 3, 0 g Tetrahydrophthalsäureanhydrid werden in 50 cm3 Pyridin 65 h bei 20 - 250 unter Stickstoffstehen gelassen. Hernach giesst man die Reaktionslösung auf 600 cm3 Eis-Wasser-Gemisch l : l, säuert mit verdünnter Salzsäure an und extrahiert mit Chloroform-Tetrahydrofuran-Gemisch (3 : 2). Der Extrakt wird zunächst mit verdünnter Salzsäure pyridinfrei gewaschen und dann mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung, die etwas Soda enthält, er- schöpfend ausgezogen. Die alkalischen Extrakte werden entgast, blank filtriert und mit verdünnter Salz-
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tion auf freies Ketol mit Blautetrazol und Natronlauge in der Kälte negativ ausfällt.
Man giesst die Reaktionslösung in 1500 cm3 Eis-Wasser-Gemisch 1 : 1 und stellt mit verdünnter Salzsäure kongosauer. Das ausgefällte Reaktionsprodukt wird in Essigester aufgenommen. Der Essigester-Extrakt wird zunächst mit
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3alkalischen Extrakte werden mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Das ausgefällte Reaktionsprodukt nutscht
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In analoger Weise erhält man aus Cortison durch Umsetzung mit Tetrahydrophthalsäureanhydrid Cor- tison-21-hemi-tetrahydrophthalat.
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Ketol mit Blautetrazol und Natronlauge in der Kälte mehr nachgewiesen werden kann. Die folgende Aufarbeitung geschieht nach Beispiel 4 und liefert 7, 9 g 9α-Fluor-hydrocortison-21-hemi-tetrahydrophtha- lat.
In analoger Weise erhält man aus 9a-Fluor-cortison und Tetrahydrophthalsäureanhydrid mit 87% Ausbeute 9α-Fluor-cortison-21-hemi-tetrahydrophthalat.
Beispiel 12 : 0,36 g Aldosteron und 0,18 g Tetrahydrophthalsäureanhydrid werden in 5 cm3 Py- ridin unter Stickstoff bei Raumtemperatur stehen gelassen, bis sich kein freies Aldosteron mehr nachweisen lässt. Man giesst auf Esiwasser und säuert mit verdünnter Phosphorsäure an. Das ausgefallene Reaktionsprodukt wird in Chloroform-Tetrahydrofuran-Gemisch (3 : 2) aufgenommen und der Extrakt mit verdünn-
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ter eiskalter Phosphorsäure ausgewaschen. Anschliessend werden die sauren Reaktionsprodukte mit eiskalter, verdünnter Natriumbicarbonatlösung ausgezogen. Man säuert die Natriumbicarbonat-Extrakte sofort wieder mit eiskalter verdünnter Phosphorsäure an und nimmt die ausgefallenen sauren Reaktionsprodukte in Chloroform-Tetrahydrofuran-Gemisch 3 : 2 auf.
Der gewaschene und getrocknete Extrakt liefert nach Eindampfen 0, 42 g Aldosteron -21-hemi -tetr ahydrophthalat.
In analoger Weise erhält man aus 1-Dehydro-aldosteron durch Umsetzung mit Tetrahydrophthalsäureanhydrid in Pyridin mit 75% Ausbeute 1-Dehydro-aldosteron-21-hemitetrahydrophthalat.
Beisp iel 13 : 7,8 g 1-Dehydro-9a-fluor-16a-methyl-hydrocortison und 6,0 g Tetrahydrophthalsäureanhydrid werden in 50 ems Pyridin gelöst und unter Stickstoff während 30 min auf dem siedenden Wasserbad erwärmt. Die abgekühlte Reaktionslösung, welche mit Blautetrazol und Natronlauge in der Kälte keine Blaufärbung mehr gibt, wird anschliessend in 1000 cm einer Eis-Wasser-Mischung (1 : 1) eingetragen und mit verdünnter Salzsäure kongosauer gestellt. Das dabei ausgefällte Reaktionsprodukt extrahiert man mit Essigester und wäscht den Essigester-Extrakt zunächst mit verdünnter Salzsäure und dann mit Wasser. Die sauren Reaktionsprodukte werden mit eiskalter verdünnter Natriumbicarbonatlösung, die etwas Sodalösung zugesetzt enthält, erschöpfend ausgezogen und von den neutralen Anteilen getrennt.
Man säuert die Natriumbicarbonat-Extrakte mit verdünnter Salzsäure an und nimmt das ausgefällte Produkt in Essigester auf. Die Essigester-Lösung wird salzsäurefrei gewaschen, getrocknet, filtriert und konzentriert, wobei 1-Dehydro-9a-fluor-16tx-methyl-hydrocortison-21-hemi-tetrahydrophthalat auskristallisiert. Das Produkt gibt mit Blautetrazol und Natronlauge in der Kälte keine unmittelbar auftretende Blaufärbung.
Zur Herstellung des wasserlöslichen Natriumsalzes des 1-Dehydro-9a-fluor-16a-methyl-hydrocorti-
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Die blank filtrierte Lösung wird lyophilisiert, und man erhält das Natriumsalz des 1-Dehydro-9a-fluor- - 160 : -methyl-hydrocortison-21-hemi-tetrahydrophthalats. Das PH der 2, 5%gen wässerigen Lösung liegt bei 6,9, gemessen mit Lyphan-Papier Nr. 670. Das Natriumsalz des I-Dehydro-9a-fluor-16a-methyl- - hydrocortison-21-hemi-tetrahydrophthalats gibt mit methanolischem Blautetrazol und doppeltnormaler Natronlauge keine unmittelbare Blaufärbung.
In analoger Weise erhält man aus l-Dehydro-9 < x-fluor-16 (x-methyl-hydrocortison-21-hemi-tetrahy- drophthalat und Diäthanolamin das Diäthanolaminsalz des I-Dehydro-9a-fluor-16a-methyl-hydrocorti- son -21-tetrahydrophthalats.
Beispiel 14 : 4, 09 g 1-Dehydro-6cc-chlor-16ct-methyl-hydrocortison und 3, 00 g Tetrahydrophthalsäureanhydrid werden in 30 cm Pyridin gelöst. Man erwärmt die Lösung unter Stickstoff während 30 min auf dem siedenden Wasserbad, wonach eine Probe mit Blautetrazol und verdünnter Natronlauge in der Kälte keine unmittelbar auftretende Blaufärbung mehr gibt. Die abgekühlte Reaktionslösung wird in Eiswasser eingetragen. Man säuert mit Eisessig an. Nach Stehenlassen über Nacht wird das ausgefällte Reaktionsprodukt abgenutscht, mit Wasser ausgewaschen und getrocknet.
Die Ausbeute beträgt 4,7 g an 1-Dehydro-6a-chlor-16a-methyl-hydrocortison-21-hemi-tetrahydrophthalat, das mit Blautetrazol und verdünnter Natronlauge in der Kälte keine unmittelbar auftretende Blaufärbung anzeigt.
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40- 21-hemi-tetrahydrophthalats als weisses, armophes Pulver, das sehr leicht wasserlöslich ist und mit Blautetrazol und verdünnter Natronlauge in der Kälte keine unmittelbar auftretende Blaufärbung zeigt.
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thyl-hydrocortison-21-hemi-tetrahydrophthala. t
Nach derselben Arbeitsweise gewinnt man durch Umsetzen von Tetrahydrophthalsäureanhydrid mit
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-fluor-16 ss -methyl-hydrocortison- 21-hemi-tetrahydrophthalats, die mit Blautetrazol und verdünnter Natronlauge in der Kälte keine unmittelbare Blaufärbung zeigen.
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Beispiel 15 : 3, 90 g 1-Dehydro-9a-fluor-16 < x-methyl-cortison werden mit 3, 0 g Tetrahydrophthalsäureanhydrid in 30 cm3 Pyridin unter Stickstoff während 30 min auf siedendem Wasserbad erwärmt, wonach eine Probe mit Blautetrazol und verdünnter Natronlauge in der Kälte keine unmittelbar auftretende Blaufärbung mehr zeigt. Die abgekühlte Reaktionslösung wird in Eiswasser eingetragen, mit verdünnter Essigsäure angesäuert und nach Stehenlassen über Nacht abgenutscht, mit Wasser ausgewaschen und getrocknet. Man erhält 5, 2 g 1-Dehydro-9ct-fluor-16cc-methyl-cortison-21-hemi-tetrahydrophtha- lat, das mit Blautetrazol und verdünnter Natronlauge in der Kälte keine unmittelbar auftretende Blaufärbung gibt.
Das wasserlösliche Natriumsalz des 1-Dehydro-9ot-fluor-16K-methyl-cortison-21-hemi-tetrahydro-
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g I-Dehydro-9a-fluor-16a-methyl-cortison-21-hemi-tetrahy-triumsalz des 1-Dehydro-9a-fluor-16cc-methyl-cortison-21-hemi-tetrahydrophthalats gibt mit Blaute- trazol und verdünnter Natronlauge in der Kälte keine unmittelbar auftretende Blaufärbung.
In analoger Weise erhält man aus I-Dehydro-9a-fluor-168-methyl-cortison und Tetrahydrophthal- säureanhydrid in Pyridin das 1-Dehydro-9a-fluor-16 ss-methyl-cortison-21-hemi-tetrahydrophthalat und daraus durch Umsetzen mit der äquivalenten Menge Natronlauge in Feinsprit, gefolgt von einer Lyophi- lisierung, das leicht wasserlösliche Natriumsalz des 1-Dehydro-9cc-fluor-16 j3-methyl-cortison-21-hemi- - tetrahydrophthalats.
Beispiel 16 : 3, 92 g 1-Dehydro-9a-fluor-166-methyl-hydrocortisonund 30 g Tetrahydrophthal- säureanhydrid werden in 50 cm3 Pyridin gelöst und unter Stickstoff während 30 min auf 90 - 950 erwärmt.
Zur Aufarbeitung wird das abgekühlte Reaktionsgemisch auf Eis ausgetragen und nach Ansäuern mit verdünnter Essigsäure über Nacht stehen gelassen. Anderntags nutscht man ab, wäscht mit Wasser nach und trocknet. Die Ausbeute beträgt 4, 9 g 1-Dehydro-9α-fluor-16ss-methyl-hydrocortison-21-hemi-tetrahy- drophthalat, das mit Blautetrazol und verdünnter Natronlauge in der Kälte keine unmittelbare Blaufärbung zeigt.
Zur Herstellung des wasserlöslichen Natriumsalzes des 1-Dehydro-9 (x-fluor-16ss-methyl-hydrocorti- son-21-hemi-tetrahydrophthalats werden 2, 7 g 1-Dehydro-9a-fluor-16ss-methyl-hydrocortison-21-hemi- - tetrahydrophthalat in 50 cm3 Feinsprit gelöst und nach Zusatz von 50 cm3 n/10-Natronlauge nach bekannter Technik lyophilisiert. Man erhält 2. 8 g Natriumsalz des I-Dehydro-9a-fluor-16B-methyl-hydro- cortison-21-hemitetrahydrophthalats, das mit Blautetrazol und verdünnter Natronlauge in der Kälte keine unmittelbare Blaufärbung anzeigt.
B e i s p i e l 17: 4,10 g 1-Dehydro-6α9α-difluor-16α-methyl-hydrocortison und 3,0 g Tetrahydro- phthalsäureanhydrid werden in 40 cm3 Pyridin gelöst und 30 min unter Stickstoff auf 90 - 950 erwärmt.
Die abgekühlte Reaktionslösung wird auf Eis und Wasser aufgetragen, mit Essigsäure angesäuert, nach mehrstündigem Stehen, zweckmässig über Nacht, abgenutscht, mit Wasser ausgewaschen und getrocknet.
Man erhält 5, 1 g 1-Dehydro-6α,9α-difluor-16α-methyl-hydrocortison-21-hemi-tetrahydrophthalat, das mit Blautetrazol und verdünnter Natronlauge in der Kälte keine unmittelbare Blaufärbung zeigt.
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9a-difluor-16a-methyl-hydro-Blaufärbung.
In analoger Weise erhält man aus 1-Dehydro-6a, 9a-difluor-16ss-methyl-hydrocortison und Tetra- hydrophthalsäureanhydrid das 1-Dehydro-6α,9α-difluor-16ss-methyl-hydrocortison-21-hemi-tetrahydro- phthalat und daraus nach Umsetzen mit einem Äquivalent Natronlauge und Lyophilisieren das in Wasser leicht lösliche Natriumsalz des 1-Dehydro-67alpha;,9α-16ss-methyl-hydrocortison-21-hemi-tetrahy- drophthalats, das mit Blautetrazol und verdünnter Natronlauge in der Kälte keine unmittelbare Blau färbung gibt.
Nach derselben Arbeitsweise erhält man durch Umsetzen von Tetrahydrophthalsäureanhydrid mit 1-Dehydro-6α,9α-difluor-167alpha;-methyl-cortison das 1-Dehydro-6α,9α-difluor-16α-methyl-cortison-
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21-hemi-tetrahydrophthalatthyl-hydrocortison-21-hemi-tetrahydrophthalat, das mit Blautetrazol und verdünnter Natronlauge in der Kälte keine unmittelbare Blaufärbung gibt.
Zur Herstellung des wasserlöslichen Natriumsalzes des l-Dehydro-9a-fluor-6a-chlor-16a-methyl- -hydrocortison-21-hemi-tetrahydrophthalats werden 2, 8 g 1-Dehydro-9α-fluor-6α-chlor-16α-methyl- - hydrocortison-21-hemi-tetrahydrophthalat in 50 cm3 Feinsprit gelöst und nach Zusatz von 50 cm3 n/10Natronlauge nach bekannter Technik lyophilisiert.
Man erhält 2, 8gNatriumsalz des I-Dehydro -9a : -fluor- -6α-chlor-16α-methyl-hydrocortison-21-hemi-tetrahydrophthalats, das mit Blautetrazol und verdünnter ! Natronlauge in der Kälte keine unmittelbare Blaufärbung gibt.
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< x-chlor-16 ss-methyl-hydrocortison-21-hemi-te-trahydrophthalat und daraus durch Umsetzen mit einem Äquivalent Natronlauge und Lyophilisieren das in Wasser leicht lösliche Natriumsalz des 1-Dehydro-9α-fluor-67alpha;-chlor-16ss-methyl-hydrocortison-21-he- mi-tetrahydrophthalats, das mit Blautetrazol und verdünnter Natronlauge in der Kälte keine unmittelbare Blaufärbung gibt.
Entsprechend den obigen Angaben gewinnt man aus Tetrahydrophthalsäureanhydrid und 6α-Chlor-
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dukte geben mit Blautetrazol und verdünnter Natronlauge in der Kälte keine unmittelbare Blaufärbung.
Beispiel 19 : 4, 08 g 6α-Chlor-16α-methyl-cortison und 3,00 g Tetrahydrophthalsäureanhydrid werden in 35 cm3 Pyridin gelöst und unter Stickstoff während 30 min auf dem siedenden Wasserbad erwärmt, wonach eine Probe der Reaktionslösung mit Blautetrazol und verdünnter Natronlauge in der Kälte
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5- 16"-methyl-hydrocortison-21-hemi -tetrahydrophthalats, mit 6α-Fluor-16α-methyl-hydrocortison das 6α-Fluor-167alpha;-methyl-hydrocortison-21-hemi-tetrahydrophthalat und daraus das in Wasser lösliche Natriumsalz des 6α-Fluor-16α
-methyl-hdyrocortison-21-hemi-tetrahdyrophthalats, mit 6" -Chlor -16 B -me- thyl-hydrocortison das 6cc-Chlor-16ss-methyl-hydrocortison-21-hemi-tetrahydrophthalat und daraus das in Wasser lösliche Triäthanolaminsalz des 6a-Chlor-16 ss'methyl-hydrocortison-21-hemi-tetrahydrophtha- lats und mit 6α-Fluor-16ss-methyl-hydrocortison das 6α-Fluor-16ss-methyl-hydrocortison-21-hemi-te- trahydrophthalat und daraus das in Wasser lösliche Natriumsalz des 6"-Fluor-16B-methyl-hydrocortison- - 21-hemi-tetrahydrophthalats ; die erhaltenenHalbesterderTetrahydrophthalsäure und die entsprechenden wasserlöslichen Salze geben mitBlautetrazol und verdünnter Natronlauge in der Kälte keine unmittelbare Blaufärbung.
PATENT ANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung neuer Halbester von im Ring A ungesättigten 3, 20-Dioxo -21-hydroxy- - pregnanverbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine im Ring A ungesättigte 3, 20-Dioxo- - 21-hydroxy-pregnanverbindung oder deren funktionelle 21-Derivate mit Tetrahydrophthalsäure der Formel
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oder ihren reaktionsfähigen funktionellen Derivaten umsetzt, und die erhaltenen 21-Hemi-tetrahydrophthalate gegebenenfalls in ihre Salze überführt.