DE1075111B

DE1075111B - Verfahren zur Herstellung der linksdrehenden 3/i-Acet oxy-2a methoxy-7-oxo-l,2,3 4,4a a,7,8,8a aoctahydronaphthalm - 1/J-carbonsaure und ihrer niederen Alkylester

Info

Publication number: DE1075111B
Application number: DE1958L0030263
Authority: DE
Inventors: Montmorency Seme et-Oise und Julien Warnant Neuilly sui-Seine Dr Robert JoIy (Frankreich)
Original assignee: Les Laboratoires Frangais de Chi miotherapie Paris
Priority date: 1957-06-14
Filing date: 1958-04-24
Publication date: 1960-02-11
Also published as: CH369128A; FR1188490A; NL106255C; GB888417A; US3042707A

Description

DEUTSCHES

Die Erfindung betrifft ein technisch durchführbares Verfahren zur Herstellung der linksdrehenden 3/S-Acetoxy-2a-methoxy-7-oxo-l, 2,3,4,4aa, 7,8,8aa-octahydronaphthalin-l/3-carbonsäure der allgemeinen Formel III (R = H) und ihrer Alkylester (Formel III; R = niederer Alkylrest). Diese Verbindungen sind wertvolle Ausgangsstoffe für die Synthese des Reserpins, Deserpidins und Rescinnamins und analoger Verbindungen, die durch Umsetzung von Indolderivaten mit Derivaten der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren substituierten Polynydronaphthalincarbonsäure erhältlich sind.

III

ROOC

■OOC —CH,

OCH,

Es ist schon ein Verfahren zur Herstellung von Reserpin vorgeschlagen worden, wobei man vom rechtsdrehenden Enantiomorphen der S/J-Oxy-S-oxo-l^^aa.S.S.Sacc-hexahydronaphthalin-ljö-carbonsäure ausgeht und als eine der Zwischenverbindungen der Methylester der allgemeinen Formel III (R = CH₃) auftritt, der durch Acetylieren des linksdrehenden Methylesters der 3/?-Oxy-2a-methoxy-7-oxo-l ^,S^^aa^ASaa-octahydronaphthalm-lje-carbonsäure erhalten wird. Die zuletzt genannte Verbindung, die auf dem Formelschema mit II bezeichnet ist (R = CH₃), wird ihrerseits durch Veresterung der entsprechenden Säure der allgemeinen Formel II (R = H) mit Diazomethan erhalten.

Durch das erfindungsgemäße Verfahren gelangt man zu den Alkylestern der allgemeinen Formel III auf einem Weg, der sich für die technische Durchführung wesentlich besser eignet als das obengenannte Verfahren, bei dem die Verwendung von Diazomethan erforderlich ist. Mit Diazomethan, das ein kostspieliges und nicht ungefährliches Reagens ist, kann man ausschließlich zum Methylester gelangen. Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird zunächst die linksdrehende Säure der allgemeinen Formel II (R = H) unter Bildung der linksdrehenden Säure der Formel III (R = H), die bisher in der Literatur noch nicht beschrieben ist, in bekannter Weise acetyliert und das acetylierte Produkt dann in ein Alkalisalz übergeführt, das man unter homogenen Bedingungen in bekannter Weise mit einem Dialkylsulfat, z. B. Dimethylsulfat, Diäthylsulfat oder Dipropylsulfat, umsetzt. Homogene Bedingungen für diese Umsetzung erhält man, wenn Verfahren zur Herstellung

der linksdrehenden 3ß-Acetoxy-

2a-methoxy-7-oxo-l,2,3,4,4act,7,8,8aa-octa-

hydronaphthalin-1 /3-carbonsäure

und ihrer niederen Alkylester

Anmelder:

Les Laboratoires Frangais

de Chimiotherapie,

Paris

Vertreter: Dr. F. Zumstein
und DipL-Chem. Dr. rer. nat. E. Assmann,
Patentanwälte, München 2, Bräuhausstr. 4

Beanspruchte Priorität:
Frankreich vom 14. Juni 1957

Dr. Robert JoIy, Montmorency, Seine-et-Oise,

und Julien Warnant, Neuilly-sur-Seine (Frankreich),

sind als Erfinder genannt worden

man in einem hydroxylgruppenfreien, mit Wasser mischbaren inerten Lösungsmittel, z. B. Aceton, Dioxan oder Tetrahydrofuran, und in Gegenwart von Wasser arbeitet. Dabei kann das Alkalisalz entweder vorher oder in situ unter Verwendung eines mit der Säure der allgemeinen Formel III (R = H) leicht umsetzbaren Alkalisalzes, z. B. der Alkalibicarbonate, -acetate oder -phosphate, gebildet werden, wobei die Zugabe so erfolgt, daß das Reaktionsgemisch niemals freies Alkali enthält.

Die linksdrehende acetylierte Säure der allgemeinen Formel III (R = H) wird erfindungsgemäß erhalten, indem man Essigsäureanhydrid in bekannter Weise in Gegenwart einer tertiären Base, wie Pyridin, Methyläthylpyridin oder Triäthylamin, auf die linksdrehende Säure der allgemeinen Formel II (R = H) einwirken läßt, wobei die Lactonisierung, die an sich zu erwarten gewesen wäre, nicht erfolgt. Nach einer besonderen Ausführungsform der Erfindung kann man diese Art der -Acetylierung benutzen, um die Isolierung der linksdrehenden Säure der allgemeinen Formel II (R = H),

909 729/437

wie sie in dem älteren Vorschlag beschrieben ist, zu ver- Zur Analyse kristallisiert man sie aus Methanol um;

meiden, indem man direkt "das Zinksalz dieser Säure F. = 228 bis 229° C; [α]?? = — 211° (c=0,5% in

acetyliert, das bei dem Verfahren zu ihrer Herstellung Äthanol),
durch Reduktion des linksdrehenden Lactons der

oaBromSßoxy^metnoxyS^Stfoxido^oxo^aa, S ^ ff^

Saa-decahydronaphthaHncarbonsäure der Formel I mit Berechnet C = 59,56%, H = 6,43%, O = 34,01 %;

Zink und Essigsäure erhalten wird. gefunden C = 59,6 %, H = 6,5 %, O = 34,0 %.

Durch das erfindungsgemäße Verfahren wird es somit Säurezahl: Berechnet: 198,5; gefunden: 193,2. möglich, im Rahmen der vielstufigen Synthese des Verseifungszahl: Berechnet: 397; gefunden: 393,7. Reserpine eine mühsame Isolierangsstufe und die Ver- io Ultraviolettspektrum in Äthanol: E = 400 bei 226 ΐημ. wendung von Diazomethan zu vermeiden, wobei gleich- Diese Verbindung ist in der Literatur noch nicht bezeitig andere Ester der allgemeinen Formel III (R=Alkyl) schrieben.

als der Methylester zugänglich werden und man nur ,. _T. , , , , ,„·,,,,

solche Stoffe benötigt, die leichter zugänglich sind und , „_Ä , ₊ ^b) Linksdrehender Methylester

nicht die Gefahr einer heftigen Zersetzung mit sichbringen. 15 ^der SMcetoxy^a-methoxy-y-oxo-lÄS^^aa^.S.Saa-

Auch die anzuwendenden Arbeitsweisen sind einfach. octahydronaphthaJin-l^carbonsaure

Diese Ergebnisse sind völlig überraschend, einmal imHin- (allgemeine Formel 111, K - CIi₃)

blick auf die Leichtigkeit, mit der Oxysäuren dieser Reihe I_n ein mit einem mechanischen Rührer und Thermo-

in Gegenwart von Essigsäureanhydrid lactonisieren, und meter ausgestattetes Reaktionsgefäß von 20 1 Fassungs-

zum anderen darauf, daß kein praktisch brauchbares Er- 20 vermögen führt man 1 kg der nach Beispiel l,a) her-

gebnis erzielt wird, wenn man versucht, die Säure der * gestellten linksdrehenden Säure der allgemeinen Formel

allgemeinen Formel III (R -== H) mit Hilfe von Alkyl- ' ΠΙ (R = H) und 4 1 Aceton ein, rührt und gibt nach und

sulfiten oder Alkoholen in Gegenwart von Säure oder nach eine Lösung von 320 g Natriumbicarbonat in 41

sogar mit Hilfe von Dimethylsulfat in Gegenwart einer Wasser zu. Nach vollständiger Zugabe dieser Lösung

starken Base, wie Natronlauge oder Kalilauge, zu ver- 25 liegt eine homogene Phase vor, und man versetzt das

estern. _r . Gemisch auf einmal mit 340 ecm Dimethylsulfat. Dann

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne setzt man das Rühren noch 3 Stunden bei 20 bis 25° C

sie zu beschränken. Man kann insbesondere die Art des fort und wiederholt diese Arbeitsgänge, indem man ohne

Alkylsulfats, des Lösungsmittels oder des Alkalis variieren, Unterbrechung der Rührung eine Lösung von 80 g

ohne deshalb aus dem Bereich der Erfindung zu gelangen. 30 Natriumbicarbonat in 11 Wasser und dann 80 ecm

Die im Rahmen der beschriebenen Umsetzungen ange- Dimethylsulfat einführt und 3 Stunden bei 20 bis 25° C

gebenen Temperaturen stellen keine Grenzwerte dar. rührt. Diese Arbeitsweise wird noch einmal mit den

Die Formeln der angeführten Verbindungen sind auf gleichen Mengen an Reagenzien wiederholt, wobei man

dem Formelschema wiedergegeben, und die genannten jedoch die Dauer des Rührens auf 30 Minuten beschränkt.

Schmelzpunkte sind die auf dem Block Maquenne be- ₃₅ Dann läßt man das Reaktionsgemisch bis zum anderen

stimmten augenblicklichen Schmelzpunkte. Das be- j_ag stehen. Man extrahiert mehrere Male mit Methylen-

schriebene Verfahren kann selbstverständlich auch auf die chlorid und wäscht die vereinigten Extrakte zunächst

Racemate der angegebenen Verbindungen angewandt mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und dann

werden, wobei jedoch kein Vorteil erzielt wird. mit Wasser. Man filtriert den über wasserfreiem Magne-

40 siumsulfat getrockneten Extrakt, behandelt ihn mit

Beispiel 1 Aktivkohle, dampft ihn im Vakuum zur Trockne ein

a) Linksdrehende 3^Acetoxy-2a-methoxy-7-oxo-l,2,3,4, ?^{nd 5}^PP¹ ^s zurückgehaltene Methylenchlorid mit

^aJ.S.Saa-octahydronaphthalin-l^carbonsäure (allge- J^P^f ^he ₊ ^r ^/ ^Der kristalline Ruckstand wird

meine Formel III; R = H) durch Acylierung der links- _AK ^durf ^U^?f ¹³¹^f ^{aus Is}°™ ^ ^T^

j , , r... j it · -c-1 n/D Tj-\ 45 m der Siedehitze lost, gereinigt. Nach dem Absaugen

drehenden Saure der allgemeinen Formel II (R = H) . , _Tr..,, .. , , ' ⁶ . ^& ,, , ... , .., _nP

⁰ ^K ' m der Kalte wascht man mehrere Male mit eisgekühltem

Unter mechanischem Rühren und einem Stickstoff- Isopropyläther. Man erhält so eine erste Ausbeute von

strom führt man 5 g der linksdrehenden Säure der all- 900 g, entsprechend 86% der Theorie, des Methylesters

gemeinen Formel II (R=H) in 10 ecm wasserfreies der allgemeinen Formel III (R = CH₃). Man engt die

Pyridin ein und gibt dann 7,5 ecm Essigsäureanhydrid zu. 50 Mutterlaugen auf ein geringes Volumen ein und überläßt

Die Herstellung der Säure der allgemeinen Formel II sie im Eisschrank der Kristallisation. Nach dem Ab-

(R = H), die einen F. = 197° C, [α]!? = —170° (e=0,5% saugen und Anreiben mit eisgekühltem Isopropyläther

in Äthanol) aufweist, ist in dem älteren Vorschlag be- saugt man die gebildeten Kristalle vollständig ab und

schrieben. Die zunächst erhaltene Suspension geht rasch trocknet sie. Man erhält eine zweite Ausbeute von 60

in eine Lösung über, die man über Nacht ohne Unter- 55 bis 80 g, entsprechend 6 bis 7% der Theorie, wodurch

brechung des Rührens und der Stickstoffeinleitung die Gesamtausbeute dieses Arbeitsganges 92 bis 93%

stehenläßt. Am anderen Tag kühlt man das Gemisch auf erreicht. Das erhaltene Produkt vom F. = 95 bis 96° C

0 bis 5° C ab, gibt zunächst 5 ecm Wasser und dann und [α]?? = — 201 ± 2° (c = 0,5% in Äthanol) ist mit

15 ecm einer auf +5° C abgekühlten gesättigten Natrium- der in dem älteren Vorschlag beschriebenen Verbindung chloridlösung zu und säuert es langsam unter Rühren mit 60 identisch, in Wasser und verdünnten wäßrigen Säuren

2 η-Salzsäure auf einen p_H-Wert von 2 an. Die Säure der sehr wenig löslich und in Alkohol, Äther, Aceton, Benzol

allgemeinen Formel III (R = H) kristallisiert alsbald aus. und Chloroform löslich.

Man saugt sie ab, wäscht sie mit Wasser und trocknet sie. Den Äthylester erhält man auf analoge Weise. Man

Die in einer Ausbeute von 91 % erhaltene Säure der geht von einer Suspension von 10 g der Säure der allallgemeinen Formel III (R = H) ist zur Überführung in 65 gemeinen Formel III (R = H) in 80 ecm Aceton und

einen Ester nach der in dem Beispiel 1, b) beschriebe- einer Lösung von 6,4 g Natriumbicarbonat in 80 ecm

.nen Arbeitsweise genügend rein. Sie ist in Wasser, ver- destilliertem Wasser aus und gibt dann 9 ecm Diäthyl-

dünnten wäßrigen Säuren, Äther, Benzol und Essigsäure- sulfat und schließlich 20 ecm Aceton zu, um zu vermeiden,

. äthylester wenig löslich und in Äthanol, Methanol und daß sich das Reaktionsgemisch in zwei Schichten trennt. Dimethylformamid löslich. F. =227° C. 70 Nach 48 stündigem Stehenlassen hei gewöhnlicher Tempe-

1 U / O 111

ratur unter gelegentlichem Umrühren extrahiert man das Gemisch mehrere Male mit Methylenchlorid und wäscht die vereinigten organischen Extrakte zunächst mit destilliertem Wasser, dann mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und schließlich mit Wasser. Nach dem Trocknen des Extrakts und Eindampfen zur Trockne wird der Rückstand, wie im Beispiel 1, b) beschrieben, mit Isopropyläther behandelt. Man erhält eine erste Ausbeute von 7,35 g, entsprechend 67% der Theorie, des gesuchten Produkts der allgemeinen Formel III (R = C₂H₅) vom F. = 74° C und [a]%° ₌ _ 185° (c = 0,5% in Äthanol). Es ist in Wasser unlöslich, in Isopropyläther wenig löslich, in Äther mäßig löslich, in Methanol, Äthanol, Essigsäureäthylester, Benzol und Methylenchlorid löslich und in Chloroform stark löslich.

Analyse: C₁₆H₂₂O₆ = 310,34

Berechnet C 61,92%, H 7,15%, 0 30,93%;

gefunden C 61,8 %, H 7,2 %, O 31,1 %. ^

Das Ultraviolettspektrum weist bei 226 πιμ ein Maximum auf: s = 11600 (in Äthanol).

Diese Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben.

Beispiel 2

Linksdrehende Sß-Acetoxy^a-methoxy^-oxo-l ,2,3,4,4aa, 7,8,8aa-octahydronaphtha]iii-l/?-carbonsäure (allgemeine Formel III; R = H) durch Acetylierung des Zinksalzes ■der linksdrehenden Säure der allgemeinen Formel II

(R = H)

In ein auf etwa 5° C abgekühltes Gemisch aus 9 1 Aceton und 11 Essigsäure führt man 1250 g Zinkpulver ein, und nach Erniedrigung der Temperatur auf etwa 0° C unter guter mechanischer Rührung und Einleiten von Stickstoff gibt man 1 kg des linksdrehenden Lactons der 6a-Brom-8_iS-oxy-2a-methoxy-3^,5j3-oxido-7-oxo-4aa, Saa-decahydronaphthalin-l/S-carbonsäure (I) zu. Trotz des Kühlens mit einem Eiskochsalzgemisch steigt die Temperatur auf 18 bis 20° C. Man setzt das Rühren fort, bis die Temperatur auf etwa 3° C gesunken ist, und saugt dann vom Zinkpulver ab, das man mit Aceton wäscht. Das mit dem Waschaceton vereinigte Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, und die vom Rückstand zurückgehaltene Essigsäure wird durch eine oder zwei Destillationen nach Zusatz von Aceton entfernt. Das zurückbleibende Zinksalz der Säure der allgemeinen Formel II (R = H) wird mit 11 Pyridin versetzt und durch Erwärmen unter Stickstoff und Rühren bei 80° C go gelöst. Nach dem Auflösen führt man unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von etwa 20° CIl Essigsäureanhydrid ein und läßt das Gemisch bei gewöhn

licher Temperatur bis zum anderen Tag stehen. Dann säuert man es unter äußerer Kühlung mit verdünnter Schwefelsäure bis zur Blaufärbung von Kongorotpapier an. Anschließend kühlt man es auf 0° C und saugt die gebildete Säure der allgemeinen Formel III (R = H) ab. Man wäscht sie mit Wasser, bis die Waschwässer mit Bariumchlorid keine Fällung mehr ergeben, und erhält nach dem Absaugen und Trocknen die mit der im Beispiel 1 beschriebenen Verbindung identische Säure der allgemeinen Formel III (R = H). Den Methyl- und Äthylester dieser Säure erhält man wie im Beispiel 1, b) beschrieben.

Claims

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung der linksdrehenden

/yy
octahydronaphthalin-l/3-carbonsäure und ihrer niederen Alkylester, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hnksdrehende 3/^Oxy-2a-methoxy-7-oxo-l ,2,3,4, 4aa,7,8,8aa-octahydronaphthalin-l/3-carbonsäure oder ihre Salze in bekannter Weise mittels Essigsäureanhydrid in Gegenwart einer tertiären Base acetyliert, die Säure in üblicher Weise in Freiheit setzt und in ein Alkalisalz überführt und dieses Alkalisalz unter homogenen Bedingungen, die man durch Verwendung eines inerten hydroxylgruppenfreien wäßrigen Lösungsmittels erzielt, in bekannter Weise mit einem Dialkylsulfat umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Salz der linksdrehenden

hydronaphthalin-l/?-carbonsäure das Zinksalz verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß das verwendete Zinksalz durch Einwirkung von Zinkpulver und Essigsäure auf das links drehende Lacton der 6a - Brom -8ß- oxy - 2a - methoxy - 3ß,5ß - oxido - 7 - oxo-4aa,8aa-decahydronaphthalin-1/J-carbonsäure in Gegenwart eines weiteren Lösungsmittels in situ hergestellt wurde.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als tertiäre Base Pyridin verwendet.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die nach der Acetylierung freigesetzte Säure mittels Natriumbicarbonat oder Natriumacetat in ihr Natriumsalz überführt.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Alkylsulfat Dimethylsulfat oder Diäthylsulfat verwendet.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als inertes hydroxylgruppenfreies Lösungsmittel Aceton verwendet.

Hierzu 1 Blatt Zeichnungen