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PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Herstellung von Apovincaminsäureester der allgemeinen Formel Ia und/oder Ib
EMI1.1
worin die Bedeutung von R Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen hat, durch Dehydratation von Vincaminsäureestern der allgemeinen Formel IIIa und/oder IIIb
EMI1.2
und/oder Epivincaminsäureestern der allgemeinen Formeln IVa und/oder IVb
EMI1.3
worin die Bedeutung von R die gleiche wie oben ist, dadurch gekennzeichnet, dass man die Dehydratation in einem mit Wasser nicht mischbaren, mit Wasser ein azeotropes Gemisch bildenden Lösungsmittel in Gegenwart einer starken organischen, mit Wasser kein azeotropes Gemisch bildenden,
bei der Temperatur der Dehydratation einen niedrigen Dampfdruck aufweisenden Säure mit einer Dissoziationskonstante von wenigstens Säure = 10-2 vornimmt und das bei der Reaktion entstehende Wasser durch azeotrope Destillation kontinuierlich aus dem Reaktionsgemisch entfernt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel gegebenenfalls cnloriertes Benzol, gegebenenfalls chloriertes Toluol oder gegebenenfalls chloriertes Xylol verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als starke Säure eine aromatische Sulfonsäure oder Carbonsäure verwendet.
Die Erfindung betrifft ein neues, verbessertes Verfahren zur Herstellung von Apovincaminsäureestern der allgemeinen Formel Ia und/oder Ib
EMI1.4
worin R für Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen steht.
Die Apovincaminsäureester, insbesondere der Apo vincaminsäureäthylester, verfügen über sehr wertvolle pharmokologische Wirkungen, zum Beispiel senken sie den Blutdruck und erweitern die Blutgefässe des Gehirns.
Es ist bekannt, dass der Apovincaminsäuremethylester am einfachsten aus dem Vincaminsäuremethylester durch Dehydratation hergestellt wird. Diese Dehydratation wurde bisher nach folgenden Methoden vorgenommen: a) durch Wärmeeinwirkung, bei 2200C [Tetrahedron Letters 1961, 702-706; Collection Czech. Chem. Commun.
29, 433-446 (1944)]; b) durch Kochen in Essigsäureanhydrid rTetrahedron Letters 1961, 702-706; 1962, 1147-1154; Collecüon Czech.
Chem. Commun 29, 433-446 (1964), ungarische Patentschrift Nr. 151 295);] c) durch Kochen in Ameisensäure [Tetrahedron Letters 1962, 1147-1154; ungarische Patentschrift Nr. 151 295, französische Patentschrift Nr. 2 191 894]; d) durch Umsetzen mit Schwefelsäure in Dichlormethan [ungarische Patentschrift Nr. 160 367]; e) durch Kochen mit Phosphoroxychlorid beziehungsweise durch Umsetzen mit Phosphorpentoxyd oder Phosphorhalogeniden [ungarische Patentschrift Nr. 151 295]; f) durch Kochen in salzsaurem Alkohol LChem. Zvesti 17, 41-53 (1963)].
Die letztere Methode wurde auch angewendet, wenn als Ausgangsstoff statt Vincaminsäuremethylester Vincaminsäure benutzt wurde. In diesem Falle geht beim Kochen in salzsaurem Alkohol nicht nur die Dehydratation vor sich, sondern gleichzeitig wird der dem verwendeten Alkohol entsprechende Ester gebildet (ungarische Patentschrift Nr.
163 434). Statt Salzsäure können auch andere starke Säuren, zum Beispiel Schwefelsäure oder Alkylsulfonsäuren, verwendet werden.
Im folgenden wird auf die Nachteile der genannten Verfahren näher eingegangen. Mit allen den Verfahren wurde nur der Apovincaminmethylester hergestellt. Lediglich mit dem Verfahren c) gelang es, auch den Äthylester herzustellen. Bei den Verfahren a), b) und c) wird die Dehydratation unter energischen Reaktionsbedingungen vorgenommen, zum Beispiel wird das Ausgangsmaterial lange Zeit bei hoher Temperatur gehalten. Dadurch kann es leicht zu einer Schädigung, Zersetzung des Materials kommen, das Gemisch verfärbt sich, Harzbildung und unerwünschte Nebenreaktionen treten ein. Bei dem Verfahren a), wo die Temperatur 220"C beträgt, wird eine Ausbeute von lediglich 61% erhalten. Bei der Methode b) wird das Reaktionsgemisch 24 Stunden lang bei 140"C gekocht, die Ausbeute beträgt 75%.
Bei dem Verfahren c) ist eine 97%ige Ausbeute nur dadurch erreichbar, dass das Reaktionsgemisch 5 Stunden lang in Ameisensäure gekocht wird. Bei einer Kochzeit von nur einer Stunde beträgt die Ausbeute lediglich 64%. Nachteilig ist bei diesem Verfahren ferner, dass die Ameisensäure eine stark beizende, giftige und blasenziehende Substanz ist, deren Dämpfe die Schleimhäute schädigen und mit der Luft ein explosives Gemisch bilden. Die Anwendung im industriellen
Massstabe ist aus diesen Gründen ausserordentlich unangenehm.
Mit dem Verfahren e) wird eine sehr niedrige Ausbeute von insgesamt 42% erhalten.
Die Verfahren d) und f) sind etwas günstiger, sie haben je doch mit den übrigen Verfahren den Nachteil gemeinsam, dass die Dehydratation nicht vollständig verläuft und das Endprodukt durch nicht umgesetztes Ausgangsmaterial verun reinigt ist. Wie eigene Erfahrungen zeigten, tritt diese Verunreinigung bei der Untersuchung des Schmelzpunktes der Endprodukte jedoch nicht in Erscheinung, so kann zum Beispiel aus dem Schmelzpunkt des (+)-Apovincamins nicht auf dessen (+)-Vincamingehalt geschlossen v. erden.
Diese Erscheinung wird durch folgende Messergebnisse gestützt:
Zusammensetzung der Substanz Schmelzpunkt
100 % (+)-Apovincamin 161-162"C
95 % (+)-Apovincamin +
5 % (+)-Vincamin 159-1610C
90 % (+)-Apovincamin +
10 % (+)-Vincamin 158-159"C
85 % (+)-Apovincamin +
15 % (+)-Vincamin 158-160"C
In den die Verfahren c), d) und f) beschreibenden Literaturstellen ist als einziger Kennwert der erhaltenen Substanz der Schmelzupunkt angegeben, der - wie die obige Tabelle zeigt - allein zur Kennzeichnung der Qualität des erhaltenen Stoffes nicht geeignet ist.
Der Schmelzpunkt des gemäss Tetrahedron Letters 1962, 1147-54 [Verfahren c)] hergestellten (+)-Apovincamins beträgt zum Beispiel 162-164"C, das spezifische Drehvermögen ist jedoch niedrig: [a]D20: + 121" (c= 1, in Chloroform). Demgegenüber liegt das spezifische Drehvermögen des reinen (+)-Apovtacamins bei [CC],25: + 1450 (c= 1, in Chloroform) [Helv. Chim. Acta 1975, 58/4, 1131-1145].
In eigenen Reproduktionsversuchen wurden gemäss den Verfahren d) und f) mit Ausgangsmaterial verunreinigte Produkte minderer Qualität erhalten. Das gemäss dem Verfahren d) erhaltene Produkt war zum Beispiel, wie gaschromatographische Messungen zeigten, zu 14% mit nicht dehydratiertem Vincamin verunreinigt.
Apovincaminsäureester können allgemein ausser durch Dehydratation auch durch Verestern der Apovincaminsäure hergestellt werden (ungarische Patentschrift Nr. 163 434).
Nachteilig bei diesem Verfahren ist die niednge Ausbeute (58-61%) sowie die Tatsache, dass die als Ausgangsstoff verwendete Apovincaminsäure im allgemeinen vorher aus einem Apovincaminsäureester durch Hydrolyse hergestellt werden muss.
Die Herstellung der Apovincaminsäureester durch Dehydratation von Vincaminsäureestern ist im wesentlichen eine Gleichgewichtsreaktion. Wenn demnach das bei der Reaktion abgespaltene Wasser im Reaktionsgemisch verbleibt, so begünstigt dies die rückläufige Reaktion und eine gewisse Menge des entstandenen Apovincaminsäureesters wird wieder zu Vincaminsäureester umgesetzt.
Aus dleser Tatsache ergab sich die Erkenntnis, dass die Gleichgewichtsreaktion in Richtung der Bildung der Apovincaminsäureester praktisch vollständig gemacht werden kann, wenn man das gebildete Wasser kontinuierlich aus dem Reaktionsgemisch entfernt
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der weiter oben definierten Verbindungen der Formel Ia und/ oder Ib durch Dehydratation von Vincaminsäureestern der allgemeinen Formel IIIa und/oder IIIb
EMI2.1
und/oder Epivincaminsäuresstern der allgemeinen Formeln IVa und/oder IVb
EMI2.2
ist dadurch gekennzeichnet, dass man die Dehydratation in einem mit Wasser nicht mischbaren, mit Wasser ein azeotropes Gemisch bildenden Lösungsmittel in Gegenwart einer starken organischen, mit Wasser kein azeotropes Gemisch bildenden,
bei der Temperatur der Dehydratation einen niedrigen Dampfdruck aufweisenden Säure mit einer Dissoziationskonstante von wenigstens Ksäure = 10 2 vornimmt und das bei der Reaktion entstehende Wasser durch azeotrope Destillation kontinuierlich aus dem Reaktionsgemisch entfernt.
Vorzugsweise setzt man bei erhöhter Temperatur, insbesondere bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, um.
Durch die kontinuierliche Entfernung des gebildeten Wassers wird das Gleichgewicht der Reaktion in Richtung der Dehydratation verschoben, die Reaktion verläuft praktisch quantitativ, und der erhaltene Apovincaminsäureester ist nicht durch den als Ausgangsstoff verwendeten Vincaminsäureester verunreinigt. Diesen Vorteil weist keines der bisher bekannten Verfahren auf. Vorteilhaft ist weiterhin, dass die Dehydratation unter schonenden Bedingungen, innerhalb kurzer Zeit (etwa innerhalb einer halben Stunde abläuft, im Gegensatz zu den bei den früheren Verfahren angewendeten Reaktionszeiten von 5-24 Stunden. Die Dehydratation wird in Gegenwart einer nicht zersetzend wirkenden Säure vorgenommen, was den Vorteil hat, dass mit Zersetzung des Endproduktes und dem Ablauf von Nebenreaktionen nicht gerechnet zu werden braucht.
Die Ausbeute der Dehydratation ist sehr hoch, sie liegt bei 95-98%. Ein weiterer Vorteil des Verfahrens besteht darin, dass es nicht nur für den Methylester, sondern auch für Alkylester mit längerer Kohlenstoffkette, zum Beispiel den Äthyl-, Propyl-, Butylester, anwendbar ist. Der grösste Vorteil des Verfahrens ist jedoch, dass das in hoher Ausbeute erhaltene Endprodukt reiner Apovincaminsäureester ist, der, wie dünnschichtchromatographische Messungen zeigen, keine Verunreinigungen durch das Ausgangsprodukt enthält.
Als Medium für die Dehydratation kommt jedes Lösungsmittel in Frage, das mit Wasser nicht mischbar ist und mit diesem ein azeotropes Gemisch bildet. So sind zum Beispiel Benzol, Toluol und Xylol, ferner deren Halogenderivate geeignet. Als Lösungsmittel für die erfindungsgemässe Re aktion werden zum Beispiel Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol usw. eingesetzt. Die Reaktionstemperatur hängt vom Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels ab.
Die Dehydratation kann nur in Gegenwart starker Säuren vorgenommen werden. Die Dissoziationskonstante der verwendeten Säure muss Saure 2 10-2 betragen. Ferner darf die Säure mit Wasser kein azeotropes Gemisch bilden, ihr Dampfdruck muss bei der Reaktionstemperatur vernachlässigbar gering sein, und das Wasser muss sich in ihrer Gegenwart durch azeotrope Destillation entfernen lassen. Die niederen Alkylsulfonsäuren und die Schwefelsäure, die ausreichend starke Säuren sind, kommen wegen ihrer stark wasserbindenden Eigenschaften nicht in Frage, da von ihnen das Wasser durch azeotrope Destillation nicht abgetrennt werden könnte.
Für die Durchführung der Dehydratation sind folgende starke Säuren besonders geeignet: einen Ring oder zwei Ringe enthaltende aromatische Sulfonsäuren, zum Beispiel Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Napnthalinsulfon- säure, Sulfosalicylsäure, d-Camphersulfonsäure usw. Als starke Säuren können ferner ein- oder zweibasische Carbonsäuren, zum Beispiel Oxalsäure, verwendet werden.
Der Ausgangsstoff für die Dehydratationsreaktion, der entsprechende Vincaminsäureester, wird mittels der in der ungarischen Patentschrift Nr. 163 143 beschriebenen Synthese hergestellt, die ein auch grosstechnisch gut ausführbares Verfahren ist. Eine der Zielstellungen der Erfindung war es, ein gute Ausbeuten ergebendes, industriell gut ausführbares Verfahren zur Herstellung hochreiner Apovincaminsäureester zu finden, welches sich an die Synthese gemäss der genannten Patentschrift anschliesst.
Mit der vorliegenden Erfindung wird das Ziel verfolgt, dieses Gemisch ohne zwischenzeitliche Isolierung und ohne Trennung des Epimergemisches beziehungsweise ohne Epimerisierung unmittelbar im Reaktionsgemisch zu dem entsprechenden Apovincaminsäureester umzusetzen, wobei die Reaktion schonender verlaufen soll als die bekannten Dehydratationsverfahren und auch zur grosstechnischen Ausführung geeignet sein soll. Ein solches Verfahren bedeutet einen grossen wirtschaftlichen Vorteil, da sowohl aus dem Vincaminsäureester wie auch dem Epivincaminsäureester bei der Dehydratation gleichermassen Apovincaminsäureester entsteht, d.h. es werden zwei Schritte eingespart: die Abtrennung des Endproduktes und die Trennung des Epimergemisches beziehungsweise Epimerisierung.
Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens wird gemäss der ungarischen Patentschrift Nr.
163 143 ein cis- 1-Äthyl- 1-(2'-hydroxy-2'-alkoxycarbonyl- äthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin der allgemeinen Formel IIa und/oder IIb
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worin die Bedeutung von R die gleiche wie oben ist, mit Silbercarbonat-Celit-Reagens oxydiert und nach Beendigung der Oxydation das Silbercarbonat-Celit-Reagens entfernt, wobei das Gemisch des Vincaminsäureesters der allgemeinen Formel IIIa und/oder IIIb und seines Epimeren, des Epivincaminsäureesters der allgemeinen Formel JVa und/oder IVb, in toluolischer Lösung erhalten wird.
Gemäss der bevorzugten Ausführungsform, die auch grosstechnisch ausführbar ist, wird ohne vorherige Isolierung oder Epimerisie rung der toluolischen Lösung eine für die erfindungsgemässe Reaktion geeignete Säure zugegeben, und das entstehende
Wasser wird durch azeotrope Destillation kontinuierlich entfernt. Auf diese Weise entsteht sowohl aus dem Vincaminsäureester wie auch aus dem Epivincaminsäureester innerhalb kurzer Reaktionszeit der gewünschte Apovincaminsäure ester. Das Fortlassen der Isomerisierung und der Abtrennung bringt nicht nur eine Ausbeutesteigerung mit sich, sondern darüberhinaus bedeutende technologische Vorteile, da die Kapazität der Vorrichtung grösser, der Aufwand an Arbeitszeit geringer wird.
Durch Anwendung des erfindungsgemässen Verfahrens wird aus dem einfachen tetracyclischen Indolochinolizin der allgemeinen Formel IIa beziehungsweise IIb in insgesamt drei Schritten mit 70-74%iger Ausbeute der entsprechende pentacyclische Apovincamin siiureester erhalten.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt.
Beispiel I (+ )-Apovincaminsäureäthylester
5,0 g (+)-Vincaminsäureäthylester werden zusammen mit 5,0 g p-Toluolsulfonsäure in 300 ml Toluol eine halbe Stunde lang gekocht, wobei das bei der Reaktion entstehende Wasser mit einem Marcuson-Aufsatz durch azeotrope Destillation entfernt wird. Der Ablauf der Reaktion wird dünn schichtchwmatographlsch verfolgt. (Kieselgel-Platte, Fliessmittel Chloroform: Äthanol:Benzol = 80:20:40, Entwickeln in Joddampf). Wenn der Ausgangsstoff dünnschichtchromatographisch nicht mehr nachweisbar ist, wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt und mit 200 ml 5 %- iger wässriger Natriumcarbonatlösung, danach mit 200 ml Wasser gewaschen. Das Gemisch wird über Natriumsulfat getrocknet, dann filtriert und die erhaltene toluolische Lösung im Vakuum auf etwa 10 ml eingedampft.
Dazu werden 80 ml Äthanol gegeben, die erhaltene Lösung wird auf etwa 6-8 ml eingeengt, wobei sich langsam eine Substanz abzuscheiden beginnt. Die niederschlaghaltige Lösung wird eine Stunde lang bei 0 C stehen gelassen, dann das Produkt abfiltriert, mit 5 ml Äthanol gewaschen und dann getrocknet.
4,55 g (+)-Apovincaminsäureäthylester werden erhalten, der bei 148-149"C schmilzt. Reinheitsgrad (bestimmt durch Titrieren mit Perchlorsäure): 99,7 %. [a]2o: +143,90 (c=1, in Chloroform).
Beispiele 2-11
Man arbeitet auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise, setzt jedoch die in den Tabellen 1 und 2 angegebenen Stoffe ein. Ausbeuten, Schmelzpunkte usw. sind ebenfalls in diesen Tabellen angegeben.
Die IR- und UV-Spektren der gemäss den Beispielen 2-11 hergestellten Produkte stimmen mit den Spektren der in bekannter Weise hergestellten entsprechenden Verbindungen überein. Die Produkte wurden auch dünnschichtchromatographisch untersucht, wobei Kieselgel-Platten (Merck) und als Fliessmittel ein Gemisch Chloroform:Äthanol:Benzol im Verhältnis 80:20:40 Verwendung fanden. Entwickelt wurde mit 1 % iger Cerammoniumsulfatlösung in Phosphorsäure, ausgewertet wurde in UV-Licht der Wellenlänge 360 nm. Bei Auftragen von 100 mg Substanz konnte zum Beispiel neben dem Fleck des (+)-Apovincaminsäureäthylesters (Rr - 0,48) nur ein Spurfleck wahrgenommen werden.
TABELLE 1 Beispiel Zielverbindung Einwaage Reaktions- Ausbeute Schmp. [α]D20 Reinhelt zeit g % 2 (+)-Apovincaminsäure- 5,0 g (+)-Vincaminsäureäthylester äthylester 5,0 g p-Toluolsulfonsäure. H2O 30 4,60 97,0 148-149 +147,3 100,0
300 ml Benzol 3 (+)-Apovincaminsäure- 5,0 g (+)-Vincaminsäureäthylester äthylester 5,0 g p-Toluolsulfonsäure. H2O 30 4,50 94,8 148-149 +146,2 99,3
300 ml Xylol 4 (-)-Apovincaminsäure- 5,0 g (-)-Vincaminsäureäthylester äthylester 5,0 g p-Toluolsulfonsäure. H2O, 30 4,53 95,5 144-145 -144,7 98,6
300 ml Toluol 5 (+)-Apovincaminsäure- 5,0 g (+)-Vincaminsäureäthylester äthylester 5,0 g p-Toluolsulfonsäure. H2O 30 4,58 96,4 126-127 0 99,5 6 (+)-Apovincaminsäure- 5,0 g Gemisch aus (+)-Vincamincäure äthylester und (-)-Epivincaminsäure äthylester 30 4,52 95,3 147-148 +143,9 98,8 ester 5,0 g p-Toluolsulfonsäure.
H2O
300 ml Toluol
TABELLE 2 Beispiel Einwaage Ausbeute Schmp. C [α]D20 Reinheit g % (Titrieren mit HC104)
7 5,0 g (+)-Vincaminsäureäthylester
5,0 g Benzolsulfonsäure 4,58 96,5 148-149 + 146,80 99,2%
300 ml Toluol
8 5,0 g (+)-Vincaminsäureäthylester
6,0 g Naphthalin-2-sulfonsäure .
H2O 4,51 95,1 148-149 + 146,0" 99,8%
300 ml Toluol
9 5,0 g (+)-Vincaminsäureäthylester
6,5 g d-Camphersulfonsäure 4,57 96,1 148-149 +144,20 98,6%
300 ml Toluol 10 5,0 g (+)-Vincaminsäureäthylester
12,5 g Oxalsäure 4,50 94,8 147-148 +143,80 98,8%
300 ml Toluol 11 5,0 g (+)-Vincaminsäureäthylester
6,0 g Salicyl-5-sulfonsäure. 2HO 4,56 96,0 148-150 + 146,50 99,1%
300 ml Toluol Gemäss den Beispielen 7-11 wurde in jedem Falle (+)-Apovincaminsäureäthylester hergestellt. Die Reaktionszeit betrug 30 Minuten.
Beispiel 12 (+ )-Apovincaminsäureäthylester
60 g trockenes Silbercarbonat/Celit-Reagens, 600 ml absolutes Toluol und 15 g (-)-cis-1-Äthyl-1-(2'-hydroxy-2'- -äthoxycarbonyläthyl)-1,2,3,4,5,7,12,12b-octahydro-indolo r2,3-a]chinolizin werden unter Argonatmosphäre 5 Stunden lang gekocht.
Der Ablauf der Reaktion wird auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise dünnschichtchromatographisch verfolgt.
Wenn kein Ausgangsstoff mehr nachweisbar ist, enthält das Reaktionsgemisch nur noch (+ )-Vincaminsäureäthylester und (-)-Epivincaminsäureäthylester. Das Silbercarbonat/Celit Reagens wird bei 80"C aus dem Reaktionsgemisch abfiltriert und mit 90 ml Toluol gewaschen. Waschflüssigkeit und Filtrat werden vereinigt. Zu der Lösung werden 15 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat gegeben. Das Reaktionsgemisch wird eine halbe Stunde lang gekocht, wobei das gebildete Wasser durch einen Marcuson-Aufsatz azeotrop abdestilliert wird.
Der Ablauf der Reaktion wird auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise dünnschichtchromatographisch kontrolliert.
Die nach der Dehydratation erhaltene toluolische Lösung wird bei Raumtemperatur mit 450 ml 5% iger wässriger Natriumcarbonatlösung gewaschen. Dann wird die Lösung mit 3 X 450 ml 0,25 n Salzsäure extrahiert. Die vereinigten wässrig-sauren Phasen werden mit konzentriertem wässrigem Ammoniak auf pH 3 eingestellt, dann wird die Lösung mit
1,5 g Aktivkohle geklärt. Der pH-Wert der geklärten Lösung wird mit konzentriertem wässrigem Ammoniak auf 9 eingestellt. Die alkalische Lösung wird mit 3 X 180 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Dichlormethan Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und dann filtriert. Das Filtrat wird auf etwa 20-30 ml eingeengt, zu dem eingeengten Rückstand werden 120 ml 96%iges Äthanol gegeben. Dann wird auch die äthanolische Lösung im Vakuum auf etwa 20-30 ml eingeengt.
Der Rückstand wird bei OOC eine Stunde lang stehen gelassen. Das ausgeschiedene Produkt wird abfiltriert und mit 10 ml 96%igem Äthanol gewaschen. 9,6 g (67,6%) (+)-Apovincaminsäureäthylester werden erhalten. Das Produkt schmilzt bei 145-147 C, sein (durch Titrieren mit Perchlorsäure bestimmter) Reinheitsgrad beträgt 99,8%.
[t=]D20 + 148,20 (c= 1, Chloroform).
Beispiel 13 (+)-Apovincaminsäureäthylester
61 g trockenes Silbercarbonat/Celit-Reagens, 600 ml absolutes Toluol und 15 g (-)-cis-lrz-Äthyl- l-2'-hydroxy-2'- -äthoxycarbonyläthyl)- 1,2,3,4,6,7, 12,12a-octahydroindolo- [2,3-a]chinolizin werden unter Argonatmosphäre 5 Stunden lang gekocht. Der Verlauf der Reaktion wird auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise dünnschichtchromatographisch kontrolliert. Nach Beendigung der Reaktion wird das Silbercarbonat/Celit-Reagens abfiltriert und mit 90 ml Toluol gewaschen. Waschflüssigkeit und Filtrat werden vereinigt. Dann wird die Lösung mit 15 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird eine halbe Stunde lang gekocht, wobei das entstehende Wasser azeotrop abdestilliert wird.
Der Verlauf der Reaktion wird auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise dünnschichtchromatographisch verfolgt.
Nachdem die Reaktion abgelaufen ist, wird das Reak tlonsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt und zuerst mit 450 ml 5%iger Natriumcarbonatlösung, dann mit dem gleichen Volumen Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über festem Natriumsulfat getrocknet, dann filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Zu dem Eindampfrückstand werden 120 ml 96%iges Äthanol gegeben. Die Lösung wird im Vakuum auf etwa 20-30 ml eingeengt und dann bei 0 C eine Stunde lang stehen gelassen. Dann wird das Produkt abfiltriert und mit 10 ml Äthanol gewaschen. 10,4 g (73,5%) (+ )-Apovincaminsäureäthylester werden erhalten, der bei 145-147"C schmilzt. Reinheitsgrad: 98,6% (Titrieren mit Perchlorsäure).
[OC]D2O +142 (c=l, Chloroform).
** WARNING ** beginning of DESC field could overlap end of CLMS **.
PATENT CLAIMS
1. Process for the preparation of apovincamic acid esters of the general formula Ia and / or Ib
EMI1.1
wherein the meaning of R has alkyl group with 1-6 carbon atoms, by dehydration of vincamic acid esters of the general formula IIIa and / or IIIb
EMI1.2
and / or epivaminic acid esters of the general formulas IVa and / or IVb
EMI1.3
wherein the meaning of R is the same as above, characterized in that the dehydration is carried out in a water-immiscible solvent which forms an azeotropic mixture with water in the presence of a strong organic solvent which does not form an azeotropic mixture with water.
at the temperature of the dehydration has a low vapor pressure acid with a dissociation constant of at least acid = 10-2 and the water formed in the reaction is continuously removed from the reaction mixture by azeotropic distillation.
2. The method according to claim 1, characterized in that the solvent used is optionally chlorinated benzene, optionally chlorinated toluene or optionally chlorinated xylene.
3. The method according to claim 1, characterized in that an aromatic sulfonic acid or carboxylic acid is used as the strong acid.
The invention relates to a new, improved process for the preparation of apovincamic esters of the general formula Ia and / or Ib
EMI1.4
wherein R represents alkyl group with 1-6 carbon atoms.
The apovincamic acid esters, in particular the ethyl apovincamic acid, have very valuable pharmacological effects, for example they lower blood pressure and dilate the blood vessels of the brain.
It is known that the apovincaminic acid methyl ester is most easily prepared from the vincaminic acid methyl ester by dehydration. This dehydration has hitherto been carried out by the following methods: a) by the action of heat, at 2200C [Tetrahedron Letters 1961, 702-706; Collection Czech. Chem. Commun.
29, 433-446 (1944)]; b) by boiling in acetic anhydride rTetrahedron Letters 1961, 702-706; 1962, 1147-1154; Collecüon Czech.
Chem. Commun 29, 433-446 (1964), Hungarian Patent No. 151 295);] c) by boiling in formic acid [Tetrahedron Letters 1962, 1147-1154; Hungarian Patent No. 151,295, French Patent No. 2,191,894]; d) by reaction with sulfuric acid in dichloromethane [Hungarian Patent No. 160 367]; e) by cooking with phosphorus oxychloride or by reacting with phosphorus pentoxide or phosphorus halides [Hungarian Patent No. 151 295]; f) by boiling in hydrochloric alcohol LChem. Zvesti 17, 41-53 (1963)].
The latter method was also used when vincaminic acid was used instead of methyl vincaminate. In this case, when cooking in hydrochloric alcohol, not only does dehydration take place, but at the same time the ester corresponding to the alcohol used is formed (Hungarian patent no.
163 434). Instead of hydrochloric acid, other strong acids, for example sulfuric acid or alkyl sulfonic acids, can also be used.
The disadvantages of the methods mentioned are discussed in more detail below. With all of the processes, only the apovincamine methyl ester was produced. Only with the method c) was it also possible to produce the ethyl ester. In processes a), b) and c), the dehydration is carried out under vigorous reaction conditions, for example the starting material is kept at a high temperature for a long time. This can easily lead to damage, decomposition of the material, the mixture discolors, resin formation and undesirable side reactions occur. In process a), where the temperature is 220 ° C., a yield of only 61% is obtained. In method b) the reaction mixture is boiled at 140 ° C. for 24 hours, the yield is 75%.
In process c), a 97% yield can only be achieved by boiling the reaction mixture in formic acid for 5 hours. With a cooking time of just one hour, the yield is only 64%. Another disadvantage of this process is that the formic acid is a strongly mordant, toxic and blistering substance, the vapors of which damage the mucous membranes and form an explosive mixture with the air. Application in industrial
For these reasons, scale is extremely unpleasant.
Method e) gives a very low overall yield of 42%.
The methods d) and f) are somewhat cheaper, but they have the disadvantage in common with the other methods that the dehydration does not proceed completely and the end product is contaminated by unreacted starting material. As our own experience has shown, this contamination does not appear when examining the melting point of the end products. For example, from the melting point of the (+) - apovincamine it is not possible to infer its (+) - vincamine content. earth.
This phenomenon is supported by the following measurement results:
Composition of the substance Melting point
100% (+) - apovincamine 161-162 "C
95% (+) - apovincamine +
5% (+) - vincamine 159-1610C
90% (+) - apovincamine +
10% (+) - vincamine 158-159 "C
85% (+) - apovincamine +
15% (+) - vincamine 158-160 "C
In the literature describing processes c), d) and f), the only characteristic value of the substance obtained is the melting point, which - as the table above shows - is not suitable solely for identifying the quality of the substance obtained.
The melting point of the (+) - apovincamine prepared according to Tetrahedron Letters 1962, 1147-54 [process c)] is, for example, 162-164 "C., but the specific turning capacity is low: [a] D20: + 121" (c = 1 , in chloroform). In contrast, the specific turning capacity of the pure (+) - apovtacamine is [CC], 25: + 1450 (c = 1, in chloroform) [Helv. Chim. Acta 1975, 58/4, 1131-1145].
In our own reproduction experiments, inferior products contaminated with starting material were obtained in accordance with methods d) and f). For example, as shown by gas chromatographic measurements, the product obtained according to method d) was 14% contaminated with undehydrated vincamine.
In addition to dehydration, apovincamic acid esters can generally also be prepared by esterifying apovincamic acid (Hungarian Patent No. 163,434).
Disadvantages of this process are the low yield (58-61%) and the fact that the apovincamic acid used as starting material generally has to be prepared beforehand from an apovincamic acid ester by hydrolysis.
The preparation of the apovincamic acid esters by dehydrating vincamic acid esters is essentially an equilibrium reaction. Accordingly, if the water split off during the reaction remains in the reaction mixture, this favors the regressive reaction and a certain amount of the apovincamic acid ester formed is converted back to vincamic acid ester.
From this fact, it was found that the equilibrium reaction towards the formation of the apovincamic acid esters can be made practically complete by continuously removing the water formed from the reaction mixture
The process according to the invention for the preparation of the compounds of the formula Ia and / or Ib defined above by dehydration of vincamic acid esters of the general formula IIIa and / or IIIb
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and / or epivaminic acid star of the general formulas IVa and / or IVb
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is characterized in that the dehydration is carried out in a water-immiscible solvent which forms an azeotropic mixture with water in the presence of a strong organic solvent which does not form an azeotropic mixture with water.
at the temperature of the dehydration has a low vapor pressure acid with a dissociation constant of at least kic acid = 10 2 and the water formed in the reaction is continuously removed from the reaction mixture by azeotropic distillation.
The reaction is preferably carried out at elevated temperature, in particular at the boiling point of the reaction mixture.
The continuous removal of the water formed shifts the equilibrium of the reaction towards dehydration, the reaction proceeds practically quantitatively, and the apovincamic acid ester obtained is not contaminated by the vincamic acid ester used as starting material. None of the previously known methods has this advantage. It is also advantageous that the dehydration takes place under mild conditions, within a short time (approximately within half an hour, in contrast to the reaction times of 5-24 hours used in the earlier processes). The dehydration is carried out in the presence of a non-decomposing acid. which has the advantage that decomposition of the end product and the occurrence of side reactions need not be expected.
The yield of dehydration is very high, it is 95-98%. Another advantage of the process is that it can be used not only for the methyl ester, but also for alkyl esters with a longer carbon chain, for example the ethyl, propyl or butyl ester. The greatest advantage of the process, however, is that the end product obtained in high yield is pure apovincamic acid ester, which, as thin-layer chromatographic measurements show, contains no impurities from the starting product.
Any solvent that is immiscible with water and forms an azeotropic mixture with it is suitable as a medium for the dehydration. For example, benzene, toluene and xylene, and their halogen derivatives are also suitable. For example, benzene, toluene, xylene, chlorobenzene, etc. are used as solvents for the reaction according to the invention. The reaction temperature depends on the boiling point of the solvent used.
Dehydration can only be carried out in the presence of strong acids. The dissociation constant of the acid used must be acid 2 10-2. Furthermore, the acid must not form an azeotropic mixture with water, its vapor pressure must be negligibly low at the reaction temperature, and the water must be able to be removed by azeotropic distillation in its presence. The lower alkyl sulfonic acids and the sulfuric acid, which are sufficiently strong acids, are out of the question because of their strong water-binding properties, since the water could not be separated from them by azeotropic distillation.
The following strong acids are particularly suitable for carrying out the dehydration: aromatic sulfonic acids containing a ring or two rings, for example benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, naphthalenesulfonic acid, sulfosalicylic acid, d-camphorsulfonic acid, etc. Furthermore, mono- or dibasic carboxylic acids can be used as strong acids , for example oxalic acid.
The starting material for the dehydration reaction, the corresponding vincamic acid ester, is produced by means of the synthesis described in Hungarian Patent No. 163 143, which is also a process which can be carried out on an industrial scale. One of the objectives of the invention was to find a good yielding, industrially easy to carry out process for the preparation of high purity apovincamic acid esters, which follows the synthesis according to the mentioned patent.
The aim of the present invention is to convert this mixture directly in the reaction mixture to the corresponding apovincamic acid ester without intermediate isolation and without separation of the epimer mixture or without epimerization, the reaction being to proceed more gently than the known dehydration processes and also to be suitable for large-scale implementation. Such a process is of great economic advantage, since both the vincamic acid ester and the epivincamic acid ester form apovincamic acid esters equally during dehydration, i.e. two steps are saved: the separation of the end product and the separation of the epimer mixture or epimerization.
According to a preferred embodiment of the method, according to the Hungarian patent specification no.
163 143 a cis- 1-ethyl-1- (2'-hydroxy-2'-alkoxycarbonyl-ethyl) -1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo [2,3-a] quinolizine of the general formula IIa and / or IIb
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wherein the meaning of R is the same as above, oxidized with silver carbonate-celite reagent and, after the oxidation has ended, the silver carbonate-celite reagent is removed, the mixture of the vincamic acid ester of the general formula IIIa and / or IIIb and its epimer, the epivaminic acid ester of the general formula JVa and / or IVb, is obtained in toluene solution.
According to the preferred embodiment, which can also be carried out on an industrial scale, an acid suitable for the reaction according to the invention is added to the toluene solution without prior isolation or epimerization, and the resulting product
Water is continuously removed by azeotropic distillation. In this way, the desired apovincamic acid ester is formed both from the vincamic acid ester and from the epivaminic acid ester within a short reaction time. The omission of the isomerization and the separation brings not only an increase in yield with it, but also significant technological advantages, since the capacity of the device is greater and the amount of work involved is reduced.
By using the inventive method, the corresponding pentacyclic apovincamine is obtained from the simple tetracyclic indoloquinolizine of the general formula IIa or IIb in a total of three steps with a yield of 70-74%.
The invention is illustrated by the following examples. The invention is not limited to the examples.
Example I (+) -Apovincaminic acid ethyl ester
5.0 g (+) - Vincaminic acid ethyl ester are boiled together with 5.0 g p-toluenesulfonic acid in 300 ml toluene for half an hour, the water resulting from the reaction being removed by azeotropic distillation using a Marcuson attachment. The course of the reaction is followed by thin layer-chathography. (Silica gel plate, eluent chloroform: ethanol: benzene = 80:20:40, developing in iodine vapor). If the starting material is no longer detectable by thin layer chromatography, the reaction mixture is cooled to room temperature and washed with 200 ml of 5% aqueous sodium carbonate solution, then with 200 ml of water. The mixture is dried over sodium sulfate, then filtered and the toluene solution obtained is evaporated in vacuo to about 10 ml.
80 ml of ethanol are added, the solution obtained is concentrated to about 6-8 ml, a substance slowly beginning to separate out. The precipitated solution is left to stand at 0 C for one hour, then the product is filtered off, washed with 5 ml of ethanol and then dried.
4.55 g of (+) - apovincamic acid ethyl ester are obtained, which melts at 148-149 "C. Degree of purity (determined by titration with perchloric acid): 99.7%. [A] 2o: +143.90 (c = 1, in Chloroform).
Examples 2-11
The procedure is as described in Example 1, but the substances listed in Tables 1 and 2 are used. Yields, melting points, etc. are also given in these tables.
The IR and UV spectra of the products prepared according to Examples 2-11 agree with the spectra of the corresponding compounds prepared in a known manner. The products were also examined by thin layer chromatography, using silica gel plates (Merck) and a mixture of chloroform: ethanol: benzene in the ratio 80:20:40 as flow agent. Development was carried out with 1% cerium ammonium sulfate solution in phosphoric acid, evaluation was carried out in UV light with a wavelength of 360 nm. When 100 mg of substance was applied, for example, in addition to the stain of the (+) - apovincaminic acid ethyl ester (Rr - 0.48), only one trace stain was perceptible will.
TABLE 1 Example Target Compound Weighing in Reaction Yield MP [α] D20 Pure Time g% 2 (+) - Apovincaminic acid - 5.0 g (+) - Vincaminic acid ethyl ester, ethyl ester 5.0 g p-Toluenesulfonic acid. H2O 30 4.60 97.0 148-149 +147.3 100.0
300 ml of benzene 3 (+) - apovincaminic acid - 5.0 g (+) - vincaminic acid ethyl ester ethyl ester 5.0 g p-toluenesulfonic acid. H2O 30 4.50 94.8 148-149 +146.2 99.3
300 ml of xylene 4 (-) - apovincaminic acid - 5.0 g (-) - vincaminic acid ethyl ester ethyl ester 5.0 g p-toluenesulfonic acid. H2O, 30 4.53 95.5 144-145 -144.7 98.6
300 ml of toluene 5 (+) - apovincaminic acid - 5.0 g (+) - vincaminic acid ethyl ester ethyl ester 5.0 g p-toluenesulfonic acid. H2O 30 4.58 96.4 126-127 0 99.5 6 (+) - apovincaminic acid - 5.0 g mixture of (+) - vincaminic acid ethyl ester and (-) - epivincaminic acid ethyl ester 30 4.52 95.3 147- 148 +143.9 98.8 ester 5.0 g p-toluenesulfonic acid.
H2O
300 ml toluene
TABLE 2 Example Weighing in Yield Melting Point C [α] D20 Purity g% (Titration with HC104)
7 5.0 g (+) - Vincaminic acid ethyl ester
5.0 g benzenesulfonic acid 4.58 96.5 148-149 + 146.80 99.2%
300 ml toluene
8 5.0 g (+) - Vincaminic acid ethyl ester
6.0 g of naphthalene-2-sulfonic acid.
H2O 4.51 95.1 148-149 + 146.0 "99.8%
300 ml toluene
9 5.0 g (+) - Vincaminic acid ethyl ester
6.5 g d-camphorsulfonic acid 4.57 96.1 148-149 +144.20 98.6%
300 ml of toluene 10 5.0 g (+) - vincamic acid ethyl ester
12.5 g oxalic acid 4.50 94.8 147-148 +143.80 98.8%
300 ml of toluene 11 5.0 g of (+) - vincamic acid ethyl ester
6.0 g salicyl-5-sulfonic acid. 2HO 4.56 96.0 148-150 + 146.50 99.1%
300 ml of toluene According to Examples 7-11, (+) - apovincamic acid ethyl ester was prepared in each case. The reaction time was 30 minutes.
Example 12 (+) -Apovincaminic acid ethyl ester
60 g dry silver carbonate / celite reagent, 600 ml absolute toluene and 15 g (-) - cis-1-ethyl-1- (2'-hydroxy-2'- -ethoxycarbonylethyl) -1,2,3,4,5 , 7,12,12b-octahydro-indolo r2,3-a] quinolizine are boiled for 5 hours under an argon atmosphere.
The course of the reaction is monitored by thin-layer chromatography in the manner described in Example 1.
If no starting material can be detected, the reaction mixture only contains ethyl (+) -vincamate and ethyl (-) - epivinic acid. The silver carbonate / celite reagent is filtered off from the reaction mixture at 80 ° C. and washed with 90 ml of toluene. Washing liquid and filtrate are combined. 15 g of p-toluenesulfonic acid monohydrate are added to the solution. The reaction mixture is boiled for half an hour, the resultant Water is distilled off azeotropically through a Marcuson attachment.
The course of the reaction is checked by thin-layer chromatography in the manner described in Example 1.
The toluene solution obtained after the dehydration is washed at room temperature with 450 ml of 5% aqueous sodium carbonate solution. The solution is then extracted with 3 × 450 ml of 0.25 N hydrochloric acid. The combined aqueous-acidic phases are adjusted to pH 3 with concentrated aqueous ammonia, then the solution is mixed with
1.5 g activated carbon clarified. The pH of the clarified solution is adjusted to 9 with concentrated aqueous ammonia. The alkaline solution is extracted with 3 X 180 ml dichloromethane. The combined dichloromethane phases are dried over sodium sulfate and then filtered. The filtrate is concentrated to about 20-30 ml, 120 ml of 96% ethanol are added to the concentrated residue. Then the ethanolic solution is concentrated in vacuo to about 20-30 ml.
The residue is left at OOC for one hour. The excreted product is filtered off and washed with 10 ml of 96% ethanol. 9.6 g (67.6%) of (+) - apovincamic acid ethyl ester are obtained. The product melts at 145-147 C, its purity (determined by titration with perchloric acid) is 99.8%.
[t =] D20 + 148.20 (c = 1, chloroform).
Example 13 (+) - Apovincaminic acid ethyl ester
61 g dry silver carbonate / celite reagent, 600 ml absolute toluene and 15 g (-) - cis-lrz-ethyl-l-2'-hydroxy-2'- -ethoxycarbonylethyl) - 1,2,3,4,6, 7, 12, 12a-octahydroindolo- [2,3-a] quinolizine are boiled under an argon atmosphere for 5 hours. The course of the reaction is checked by thin-layer chromatography in the manner described in Example 1. After the reaction has ended, the silver carbonate / celite reagent is filtered off and washed with 90 ml of toluene. Wash liquid and filtrate are combined. Then 15 g of p-toluenesulfonic acid monohydrate are added to the solution. The reaction mixture is boiled for half an hour, the water formed being distilled off azeotropically.
The course of the reaction is monitored by thin-layer chromatography in the manner described in Example 1.
After the reaction has ended, the reaction mixture is cooled to room temperature and washed first with 450 ml of 5% sodium carbonate solution, then with the same volume of water. The organic phase is dried over solid sodium sulfate, then filtered and the filtrate evaporated in vacuo. 120 ml of 96% ethanol are added to the evaporation residue. The solution is concentrated in vacuo to about 20-30 ml and then left to stand at 0 C for one hour. The product is then filtered off and washed with 10 ml of ethanol. 10.4 g (73.5%) of (+) -apovincamic acid ethyl ester are obtained, which melts at 145-147 ° C. Purity: 98.6% (titration with perchloric acid).
[OC] D2O +142 (c = 1, chloroform).