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PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Herstellung von Apovincaminsäureester der allgemeinen Formel Ia und/oder Ib
EMI1.1
worin die Bedeutung von R Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen hat, durch Dehydratation von Vincaminsäureestern der allgemeinen Formel IIIa und/oder IIIb
EMI1.2
und/oder Epivincaminsäureestern der allgemeinen Formeln IVa und/oder IVb
EMI1.3
worin die Bedeutung von R die gleiche wie oben ist, dadurch gekennzeichnet, dass man die Dehydratation in einem mit Wasser nicht mischbaren, mit Wasser ein azeotropes Gemisch bildenden Lösungsmittel in Gegenwart einer starken organischen, mit Wasser kein azeotropes Gemisch bildenden,
bei der Temperatur der Dehydratation einen niedrigen Dampfdruck aufweisenden Säure mit einer Dissoziationskonstante von wenigstens Säure = 10-2 vornimmt und das bei der Reaktion entstehende Wasser durch azeotrope Destillation kontinuierlich aus dem Reaktionsgemisch entfernt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel gegebenenfalls cnloriertes Benzol, gegebenenfalls chloriertes Toluol oder gegebenenfalls chloriertes Xylol verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als starke Säure eine aromatische Sulfonsäure oder Carbonsäure verwendet.
Die Erfindung betrifft ein neues, verbessertes Verfahren zur Herstellung von Apovincaminsäureestern der allgemeinen Formel Ia und/oder Ib
EMI1.4
worin R für Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen steht.
Die Apovincaminsäureester, insbesondere der Apo vincaminsäureäthylester, verfügen über sehr wertvolle pharmokologische Wirkungen, zum Beispiel senken sie den Blutdruck und erweitern die Blutgefässe des Gehirns.
Es ist bekannt, dass der Apovincaminsäuremethylester am einfachsten aus dem Vincaminsäuremethylester durch Dehydratation hergestellt wird. Diese Dehydratation wurde bisher nach folgenden Methoden vorgenommen: a) durch Wärmeeinwirkung, bei 2200C [Tetrahedron Letters 1961, 702-706; Collection Czech. Chem. Commun.
29, 433-446 (1944)]; b) durch Kochen in Essigsäureanhydrid rTetrahedron Letters 1961, 702-706; 1962, 1147-1154; Collecüon Czech.
Chem. Commun 29, 433-446 (1964), ungarische Patentschrift Nr. 151 295);] c) durch Kochen in Ameisensäure [Tetrahedron Letters 1962, 1147-1154; ungarische Patentschrift Nr. 151 295, französische Patentschrift Nr. 2 191 894]; d) durch Umsetzen mit Schwefelsäure in Dichlormethan [ungarische Patentschrift Nr. 160 367]; e) durch Kochen mit Phosphoroxychlorid beziehungsweise durch Umsetzen mit Phosphorpentoxyd oder Phosphorhalogeniden [ungarische Patentschrift Nr. 151 295]; f) durch Kochen in salzsaurem Alkohol LChem. Zvesti 17, 41-53 (1963)].
Die letztere Methode wurde auch angewendet, wenn als Ausgangsstoff statt Vincaminsäuremethylester Vincaminsäure benutzt wurde. In diesem Falle geht beim Kochen in salzsaurem Alkohol nicht nur die Dehydratation vor sich, sondern gleichzeitig wird der dem verwendeten Alkohol entsprechende Ester gebildet (ungarische Patentschrift Nr.
163 434). Statt Salzsäure können auch andere starke Säuren, zum Beispiel Schwefelsäure oder Alkylsulfonsäuren, verwendet werden.
Im folgenden wird auf die Nachteile der genannten Verfahren näher eingegangen. Mit allen den Verfahren wurde nur der Apovincaminmethylester hergestellt. Lediglich mit dem Verfahren c) gelang es, auch den Äthylester herzustellen. Bei den Verfahren a), b) und c) wird die Dehydratation unter energischen Reaktionsbedingungen vorgenommen, zum Beispiel wird das Ausgangsmaterial lange Zeit bei hoher Temperatur gehalten. Dadurch kann es leicht zu einer Schädigung, Zersetzung des Materials kommen, das Gemisch verfärbt sich, Harzbildung und unerwünschte Nebenreaktionen treten ein. Bei dem Verfahren a), wo die Temperatur 220"C beträgt, wird eine Ausbeute von lediglich 61% erhalten. Bei der Methode b) wird das Reaktionsgemisch 24 Stunden lang bei 140"C gekocht, die Ausbeute beträgt 75%.
Bei dem Verfahren c) ist eine 97%ige Ausbeute nur dadurch erreichbar, dass das Reaktionsgemisch 5 Stunden lang in Ameisensäure gekocht wird. Bei einer Kochzeit von nur einer Stunde beträgt die Ausbeute lediglich 64%. Nachteilig ist bei diesem Verfahren ferner, dass die Ameisensäure eine stark beizende, giftige und blasenziehende Substanz ist, deren Dämpfe die Schleimhäute schädigen und mit der Luft ein explosives Gemisch bilden. Die Anwendung im industriellen
Massstabe ist aus diesen Gründen ausserordentlich unangenehm.
Mit dem Verfahren e) wird eine sehr niedrige Ausbeute von insgesamt 42% erhalten.
Die Verfahren d) und f) sind etwas günstiger, sie haben je doch mit den übrigen Verfahren den Nachteil gemeinsam, dass die Dehydratation nicht vollständig verläuft und das Endprodukt durch nicht umgesetztes Ausgangsmaterial verun reinigt ist. Wie eigene Erfahrungen zeigten, tritt diese Verunreinigung bei der Untersuchung des Schmelzpunktes der Endprodukte jedoch nicht in Erscheinung, so kann zum Beispiel aus dem Schmelzpunkt des (+)-Apovincamins nicht auf dessen (+)-Vincamingehalt geschlossen v. erden.
Diese Erscheinung wird durch folgende Messergebnisse gestützt:
Zusammensetzung der Substanz Schmelzpunkt
100 % (+)-Apovincamin 161-162"C
95 % (+)-Apovincamin +
5 % (+)-Vincamin 159-1610C
90 % (+)-Apovincamin +
10 % (+)-Vincamin 158-159"C
85 % (+)-Apovincamin +
15 % (+)-Vincamin 158-160"C
In den die Verfahren c), d) und f) beschreibenden Literaturstellen ist als einziger Kennwert der erhaltenen Substanz der Schmelzupunkt angegeben, der - wie die obige Tabelle zeigt - allein zur Kennzeichnung der Qualität des erhaltenen Stoffes nicht geeignet ist.
Der Schmelzpunkt des gemäss Tetrahedron Letters 1962, 1147-54 [Verfahren c)] hergestellten (+)-Apovincamins beträgt zum Beispiel 162-164"C, das spezifische Drehvermögen ist jedoch niedrig: [a]D20: + 121" (c= 1, in Chloroform). Demgegenüber liegt das spezifische Drehvermögen des reinen (+)-Apovtacamins bei [CC],25: + 1450 (c= 1, in Chloroform) [Helv. Chim. Acta 1975, 58/4, 1131-1145].
In eigenen Reproduktionsversuchen wurden gemäss den Verfahren d) und f) mit Ausgangsmaterial verunreinigte Produkte minderer Qualität erhalten. Das gemäss dem Verfahren d) erhaltene Produkt war zum Beispiel, wie gaschromatographische Messungen zeigten, zu 14% mit nicht dehydratiertem Vincamin verunreinigt.
Apovincaminsäureester können allgemein ausser durch Dehydratation auch durch Verestern der Apovincaminsäure hergestellt werden (ungarische Patentschrift Nr. 163 434).
Nachteilig bei diesem Verfahren ist die niednge Ausbeute (58-61%) sowie die Tatsache, dass die als Ausgangsstoff verwendete Apovincaminsäure im allgemeinen vorher aus einem Apovincaminsäureester durch Hydrolyse hergestellt werden muss.
Die Herstellung der Apovincaminsäureester durch Dehydratation von Vincaminsäureestern ist im wesentlichen eine Gleichgewichtsreaktion. Wenn demnach das bei der Reaktion abgespaltene Wasser im Reaktionsgemisch verbleibt, so begünstigt dies die rückläufige Reaktion und eine gewisse Menge des entstandenen Apovincaminsäureesters wird wieder zu Vincaminsäureester umgesetzt.
Aus dleser Tatsache ergab sich die Erkenntnis, dass die Gleichgewichtsreaktion in Richtung der Bildung der Apovincaminsäureester praktisch vollständig gemacht werden kann, wenn man das gebildete Wasser kontinuierlich aus dem Reaktionsgemisch entfernt
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der weiter oben definierten Verbindungen der Formel Ia und/ oder Ib durch Dehydratation von Vincaminsäureestern der allgemeinen Formel IIIa und/oder IIIb
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und/oder Epivincaminsäuresstern der allgemeinen Formeln IVa und/oder IVb
EMI2.2
ist dadurch gekennzeichnet, dass man die Dehydratation in einem mit Wasser nicht mischbaren, mit Wasser ein azeotropes Gemisch bildenden Lösungsmittel in Gegenwart einer starken organischen, mit Wasser kein azeotropes Gemisch bildenden,
bei der Temperatur der Dehydratation einen niedrigen Dampfdruck aufweisenden Säure mit einer Dissoziationskonstante von wenigstens Ksäure = 10 2 vornimmt und das bei der Reaktion entstehende Wasser durch azeotrope Destillation kontinuierlich aus dem Reaktionsgemisch entfernt.
Vorzugsweise setzt man bei erhöhter Temperatur, insbesondere bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, um.
Durch die kontinuierliche Entfernung des gebildeten Wassers wird das Gleichgewicht der Reaktion in Richtung der Dehydratation verschoben, die Reaktion verläuft praktisch quantitativ, und der erhaltene Apovincaminsäureester ist nicht durch den als Ausgangsstoff verwendeten Vincaminsäureester verunreinigt. Diesen Vorteil weist keines der bisher bekannten Verfahren auf. Vorteilhaft ist weiterhin, dass die Dehydratation unter schonenden Bedingungen, innerhalb kurzer Zeit (etwa innerhalb einer halben Stunde abläuft, im Gegensatz zu den bei den früheren Verfahren angewendeten Reaktionszeiten von 5-24 Stunden. Die Dehydratation wird in Gegenwart einer nicht zersetzend wirkenden Säure vorgenommen, was den Vorteil hat, dass mit Zersetzung des Endproduktes und dem Ablauf von Nebenreaktionen nicht gerechnet zu werden braucht.
Die Ausbeute der Dehydratation ist sehr hoch, sie liegt bei 95-98%. Ein weiterer Vorteil des Verfahrens besteht darin, dass es nicht nur für den Methylester, sondern auch für Alkylester mit längerer Kohlenstoffkette, zum Beispiel den Äthyl-, Propyl-, Butylester, anwendbar ist. Der grösste Vorteil des Verfahrens ist jedoch, dass das in hoher Ausbeute erhaltene Endprodukt reiner Apovincaminsäureester ist, der, wie dünnschichtchromatographische Messungen zeigen, keine Verunreinigungen durch das Ausgangsprodukt enthält.
Als Medium für die Dehydratation kommt jedes Lösungsmittel in Frage, das mit Wasser nicht mischbar ist und mit diesem ein azeotropes Gemisch bildet. So sind zum Beispiel Benzol, Toluol und Xylol, ferner deren Halogenderivate geeignet. Als Lösungsmittel für die erfindungsgemässe Re aktion werden zum Beispiel Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol usw. eingesetzt. Die Reaktionstemperatur hängt vom Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels ab.
Die Dehydratation kann nur in Gegenwart starker Säuren vorgenommen werden. Die Dissoziationskonstante der verwendeten Säure muss Saure 2 10-2 betragen. Ferner darf die Säure mit Wasser kein azeotropes Gemisch bilden, ihr Dampfdruck muss bei der Reaktionstemperatur vernachlässigbar gering sein, und das Wasser muss sich in ihrer Gegenwart durch azeotrope Destillation entfernen lassen. Die niederen Alkylsulfonsäuren und die Schwefelsäure, die ausreichend starke Säuren sind, kommen wegen ihrer stark wasserbindenden Eigenschaften nicht in Frage, da von ihnen das Wasser durch azeotrope Destillation nicht abgetrennt werden könnte.
Für die Durchführung der Dehydratation sind folgende starke Säuren besonders geeignet: einen Ring oder zwei Ringe enthaltende aromatische Sulfonsäuren, zum Beispiel Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Napnthalinsulfon- säure, Sulfosalicylsäure, d-Camphersulfonsäure usw. Als starke Säuren können ferner ein- oder zweibasische Carbonsäuren, zum Beispiel Oxalsäure, verwendet werden.
Der Ausgangsstoff für die Dehydratationsreaktion, der entsprechende Vincaminsäureester, wird mittels der in der ungarischen Patentschrift Nr. 163 143 beschriebenen Synthese hergestellt, die ein auch grosstechnisch gut ausführbares Verfahren ist. Eine der Zielstellungen der Erfindung war es, ein gute Ausbeuten ergebendes, industriell gut ausführbares Verfahren zur Herstellung hochreiner Apovincaminsäureester zu finden, welches sich an die Synthese gemäss der genannten Patentschrift anschliesst.
Mit der vorliegenden Erfindung wird das Ziel verfolgt, dieses Gemisch ohne zwischenzeitliche Isolierung und ohne Trennung des Epimergemisches beziehungsweise ohne Epimerisierung unmittelbar im Reaktionsgemisch zu dem entsprechenden Apovincaminsäureester umzusetzen, wobei die Reaktion schonender verlaufen soll als die bekannten Dehydratationsverfahren und auch zur grosstechnischen Ausführung geeignet sein soll. Ein solches Verfahren bedeutet einen grossen wirtschaftlichen Vorteil, da sowohl aus dem Vincaminsäureester wie auch dem Epivincaminsäureester bei der Dehydratation gleichermassen Apovincaminsäureester entsteht, d.h. es werden zwei Schritte eingespart: die Abtrennung des Endproduktes und die Trennung des Epimergemisches beziehungsweise Epimerisierung.
Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens wird gemäss der ungarischen Patentschrift Nr.
163 143 ein cis- 1-Äthyl- 1-(2'-hydroxy-2'-alkoxycarbonyl- äthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin der allgemeinen Formel IIa und/oder IIb
EMI3.1
worin die Bedeutung von R die gleiche wie oben ist, mit Silbercarbonat-Celit-Reagens oxydiert und nach Beendigung der Oxydation das Silbercarbonat-Celit-Reagens entfernt, wobei das Gemisch des Vincaminsäureesters der allgemeinen Formel IIIa und/oder IIIb und seines Epimeren, des Epivincaminsäureesters der allgemeinen Formel JVa und/oder IVb, in toluolischer Lösung erhalten wird.
Gemäss der bevorzugten Ausführungsform, die auch grosstechnisch ausführbar ist, wird ohne vorherige Isolierung oder Epimerisie rung der toluolischen Lösung eine für die erfindungsgemässe Reaktion geeignete Säure zugegeben, und das entstehende
Wasser wird durch azeotrope Destillation kontinuierlich entfernt. Auf diese Weise entsteht sowohl aus dem Vincaminsäureester wie auch aus dem Epivincaminsäureester innerhalb kurzer Reaktionszeit der gewünschte Apovincaminsäure ester. Das Fortlassen der Isomerisierung und der Abtrennung bringt nicht nur eine Ausbeutesteigerung mit sich, sondern darüberhinaus bedeutende technologische Vorteile, da die Kapazität der Vorrichtung grösser, der Aufwand an Arbeitszeit geringer wird.
Durch Anwendung des erfindungsgemässen Verfahrens wird aus dem einfachen tetracyclischen Indolochinolizin der allgemeinen Formel IIa beziehungsweise IIb in insgesamt drei Schritten mit 70-74%iger Ausbeute der entsprechende pentacyclische Apovincamin siiureester erhalten.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt.
Beispiel I (+ )-Apovincaminsäureäthylester
5,0 g (+)-Vincaminsäureäthylester werden zusammen mit 5,0 g p-Toluolsulfonsäure in 300 ml Toluol eine halbe Stunde lang gekocht, wobei das bei der Reaktion entstehende Wasser mit einem Marcuson-Aufsatz durch azeotrope Destillation entfernt wird. Der Ablauf der Reaktion wird dünn schichtchwmatographlsch verfolgt. (Kieselgel-Platte, Fliessmittel Chloroform: Äthanol:Benzol = 80:20:40, Entwickeln in Joddampf). Wenn der Ausgangsstoff dünnschichtchromatographisch nicht mehr nachweisbar ist, wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt und mit 200 ml 5 %- iger wässriger Natriumcarbonatlösung, danach mit 200 ml Wasser gewaschen. Das Gemisch wird über Natriumsulfat getrocknet, dann filtriert und die erhaltene toluolische Lösung im Vakuum auf etwa 10 ml eingedampft.
Dazu werden 80 ml Äthanol gegeben, die erhaltene Lösung wird auf etwa 6-8 ml eingeengt, wobei sich langsam eine Substanz abzuscheiden beginnt. Die niederschlaghaltige Lösung wird eine Stunde lang bei 0 C stehen gelassen, dann das Produkt abfiltriert, mit 5 ml Äthanol gewaschen und dann getrocknet.
4,55 g (+)-Apovincaminsäureäthylester werden erhalten, der bei 148-149"C schmilzt. Reinheitsgrad (bestimmt durch Titrieren mit Perchlorsäure): 99,7 %. [a]2o: +143,90 (c=1, in Chloroform).
Beispiele 2-11
Man arbeitet auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise, setzt jedoch die in den Tabellen 1 und 2 angegebenen Stoffe ein. Ausbeuten, Schmelzpunkte usw. sind ebenfalls in diesen Tabellen angegeben.
Die IR- und UV-Spektren der gemäss den Beispielen 2-11 hergestellten Produkte stimmen mit den Spektren der in bekannter Weise hergestellten entsprechenden Verbindungen überein. Die Produkte wurden auch dünnschichtchromatographisch untersucht, wobei Kieselgel-Platten (Merck) und als Fliessmittel ein Gemisch Chloroform:Äthanol:Benzol im Verhältnis 80:20:40 Verwendung fanden. Entwickelt wurde mit 1 % iger Cerammoniumsulfatlösung in Phosphorsäure, ausgewertet wurde in UV-Licht der Wellenlänge 360 nm. Bei Auftragen von 100 mg Substanz konnte zum Beispiel neben dem Fleck des (+)-Apovincaminsäureäthylesters (Rr - 0,48) nur ein Spurfleck wahrgenommen werden.
TABELLE 1 Beispiel Zielverbindung Einwaage Reaktions- Ausbeute Schmp. [α]D20 Reinhelt zeit g % 2 (+)-Apovincaminsäure- 5,0 g (+)-Vincaminsäureäthylester äthylester 5,0 g p-Toluolsulfonsäure. H2O 30 4,60 97,0 148-149 +147,3 100,0
300 ml Benzol 3 (+)-Apovincaminsäure- 5,0 g (+)-Vincaminsäureäthylester äthylester 5,0 g p-Toluolsulfonsäure. H2O 30 4,50 94,8 148-149 +146,2 99,3
300 ml Xylol 4 (-)-Apovincaminsäure- 5,0 g (-)-Vincaminsäureäthylester äthylester 5,0 g p-Toluolsulfonsäure. H2O, 30 4,53 95,5 144-145 -144,7 98,6
300 ml Toluol 5 (+)-Apovincaminsäure- 5,0 g (+)-Vincaminsäureäthylester äthylester 5,0 g p-Toluolsulfonsäure. H2O 30 4,58 96,4 126-127 0 99,5 6 (+)-Apovincaminsäure- 5,0 g Gemisch aus (+)-Vincamincäure äthylester und (-)-Epivincaminsäure äthylester 30 4,52 95,3 147-148 +143,9 98,8 ester 5,0 g p-Toluolsulfonsäure.
H2O
300 ml Toluol
TABELLE 2 Beispiel Einwaage Ausbeute Schmp. C [α]D20 Reinheit g % (Titrieren mit HC104)
7 5,0 g (+)-Vincaminsäureäthylester
5,0 g Benzolsulfonsäure 4,58 96,5 148-149 + 146,80 99,2%
300 ml Toluol
8 5,0 g (+)-Vincaminsäureäthylester
6,0 g Naphthalin-2-sulfonsäure .
H2O 4,51 95,1 148-149 + 146,0" 99,8%
300 ml Toluol
9 5,0 g (+)-Vincaminsäureäthylester
6,5 g d-Camphersulfonsäure 4,57 96,1 148-149 +144,20 98,6%
300 ml Toluol 10 5,0 g (+)-Vincaminsäureäthylester
12,5 g Oxalsäure 4,50 94,8 147-148 +143,80 98,8%
300 ml Toluol 11 5,0 g (+)-Vincaminsäureäthylester
6,0 g Salicyl-5-sulfonsäure. 2HO 4,56 96,0 148-150 + 146,50 99,1%
300 ml Toluol Gemäss den Beispielen 7-11 wurde in jedem Falle (+)-Apovincaminsäureäthylester hergestellt. Die Reaktionszeit betrug 30 Minuten.
Beispiel 12 (+ )-Apovincaminsäureäthylester
60 g trockenes Silbercarbonat/Celit-Reagens, 600 ml absolutes Toluol und 15 g (-)-cis-1-Äthyl-1-(2'-hydroxy-2'- -äthoxycarbonyläthyl)-1,2,3,4,5,7,12,12b-octahydro-indolo r2,3-a]chinolizin werden unter Argonatmosphäre 5 Stunden lang gekocht.
Der Ablauf der Reaktion wird auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise dünnschichtchromatographisch verfolgt.
Wenn kein Ausgangsstoff mehr nachweisbar ist, enthält das Reaktionsgemisch nur noch (+ )-Vincaminsäureäthylester und (-)-Epivincaminsäureäthylester. Das Silbercarbonat/Celit Reagens wird bei 80"C aus dem Reaktionsgemisch abfiltriert und mit 90 ml Toluol gewaschen. Waschflüssigkeit und Filtrat werden vereinigt. Zu der Lösung werden 15 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat gegeben. Das Reaktionsgemisch wird eine halbe Stunde lang gekocht, wobei das gebildete Wasser durch einen Marcuson-Aufsatz azeotrop abdestilliert wird.
Der Ablauf der Reaktion wird auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise dünnschichtchromatographisch kontrolliert.
Die nach der Dehydratation erhaltene toluolische Lösung wird bei Raumtemperatur mit 450 ml 5% iger wässriger Natriumcarbonatlösung gewaschen. Dann wird die Lösung mit 3 X 450 ml 0,25 n Salzsäure extrahiert. Die vereinigten wässrig-sauren Phasen werden mit konzentriertem wässrigem Ammoniak auf pH 3 eingestellt, dann wird die Lösung mit
1,5 g Aktivkohle geklärt. Der pH-Wert der geklärten Lösung wird mit konzentriertem wässrigem Ammoniak auf 9 eingestellt. Die alkalische Lösung wird mit 3 X 180 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Dichlormethan Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und dann filtriert. Das Filtrat wird auf etwa 20-30 ml eingeengt, zu dem eingeengten Rückstand werden 120 ml 96%iges Äthanol gegeben. Dann wird auch die äthanolische Lösung im Vakuum auf etwa 20-30 ml eingeengt.
Der Rückstand wird bei OOC eine Stunde lang stehen gelassen. Das ausgeschiedene Produkt wird abfiltriert und mit 10 ml 96%igem Äthanol gewaschen. 9,6 g (67,6%) (+)-Apovincaminsäureäthylester werden erhalten. Das Produkt schmilzt bei 145-147 C, sein (durch Titrieren mit Perchlorsäure bestimmter) Reinheitsgrad beträgt 99,8%.
[t=]D20 + 148,20 (c= 1, Chloroform).
Beispiel 13 (+)-Apovincaminsäureäthylester
61 g trockenes Silbercarbonat/Celit-Reagens, 600 ml absolutes Toluol und 15 g (-)-cis-lrz-Äthyl- l-2'-hydroxy-2'- -äthoxycarbonyläthyl)- 1,2,3,4,6,7, 12,12a-octahydroindolo- [2,3-a]chinolizin werden unter Argonatmosphäre 5 Stunden lang gekocht. Der Verlauf der Reaktion wird auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise dünnschichtchromatographisch kontrolliert. Nach Beendigung der Reaktion wird das Silbercarbonat/Celit-Reagens abfiltriert und mit 90 ml Toluol gewaschen. Waschflüssigkeit und Filtrat werden vereinigt. Dann wird die Lösung mit 15 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird eine halbe Stunde lang gekocht, wobei das entstehende Wasser azeotrop abdestilliert wird.
Der Verlauf der Reaktion wird auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise dünnschichtchromatographisch verfolgt.
Nachdem die Reaktion abgelaufen ist, wird das Reak tlonsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt und zuerst mit 450 ml 5%iger Natriumcarbonatlösung, dann mit dem gleichen Volumen Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über festem Natriumsulfat getrocknet, dann filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Zu dem Eindampfrückstand werden 120 ml 96%iges Äthanol gegeben. Die Lösung wird im Vakuum auf etwa 20-30 ml eingeengt und dann bei 0 C eine Stunde lang stehen gelassen. Dann wird das Produkt abfiltriert und mit 10 ml Äthanol gewaschen. 10,4 g (73,5%) (+ )-Apovincaminsäureäthylester werden erhalten, der bei 145-147"C schmilzt. Reinheitsgrad: 98,6% (Titrieren mit Perchlorsäure).
[OC]D2O +142 (c=l, Chloroform).