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Verfahren zur Herstellung des neuen Scilliglaucosidin-19-ol-α-L-rhamnosids
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des neuen Sc illiglaucosid in -19 -ol-a -L -rham- nosids.
In der weissen Meerzwiebel (Scilla = Urginea maritima Baker L., var. alba) ist unter anderem das bisher in der Literatur nicht beschriebene Scilliglaucosidin-ct-L-rhamnosid enthalten. Dieses als Ausgangsstoff für das Verfahren der Erfindung verwendete Glykosid wird folgendermassen gewonnen :
Die bei der Aufarbeitung der weissen Meerzwiebel anfallenden Proscillaridin-A enthaltenden Fraktionen, insbesondere der Rückstand von Kristallisationslaugen der üblichen Proscillaridin-A-Gewinnung, werden einer hydrolytischen Behandlung, z.
B. mit 1 ?/oiger wässerig-methanolischer Schwefelsäure, unterworfen, das aus dem Proscillaridin A dabei entstehende Abbauprodukt Scillaridin A wird abgetrennt, sodann die Reaktionslösung nach für die Reinigung von Seilla-Glykosiden üblichen Methoden, beispielsweise Chromatographie an mit Wasser desaktiviertem Kieselgel unter Verwendung eines Fliessmittels aus Methylenchlorid/Methanol, aufgearbeitet und das aus der Hauptfraktion anfallende Rohglykosid aus Aceton/Wasser (1 : 1) umkristallisiert.
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herstellen lässt. Dieses Glykosid besitzt eine herzaktive Wirkung und kann auch als Zwischenprodukt zur Herstellung neuer herzaktiver Glykoside verwendet werden.
Die Reduktion wird vorzugsweise in niederen Alkoholen, wie Methanol oder Äthanol, oder deren Mischungen mit Wasser oder im Dioxan oder dessen Mischungen mit Wasser, durchgeführt und als Re- duktionsmittel zweckmässig das in diesen Lösungsmitteln einfach zu handhabende Natriumborhydrid verwendet. Man versetzt hiezu die alkoholische oder wässerig-alkoholische Lösung des Scilliglaucosi- din-a-L-rhamnosids mit überschüssigem Natriumborhydrid und rührt etwa 1/2 bis 1 h bei Raumtemperatur.
Hiebei wird die 10-Formylgruppe desAusgangsmaterials quantitativ zur Hydroxymethylgruppe reduziert, ohne dass irgendwelche chemischen Veränderungen des Restmoleküls erfolgen.
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gerstoffe, Lösungsmittel und Lösungsvermittler formuliert, sowie mit andern herzaktiven Substanzen, beispielsweise Glykosiden vom Scilla-oder Digitalistyp, Pyrimido-Pyrimidinderivaten, sowie mit gleichzeitig lösungsvermittelnd wirkenden Theophyllinderivaten, wie 7-8 -üxypropyltheophyllin, kombiniert werden. Auch Kombinationen mit Substanzen anderer pharmakodynamischer Wirkung, beispielsweise mit Sympthicomimetica, können vorgenommen werden. Als Dosis für das neue Glykosid kommen 0, 05 bis 3, vorzugsweise 0, 1 bis 1, 2 mg, in Betracht.
Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung, ohne sie zu beschränken : B e i s p i e l : 5,0 g Scilliglaucosidin-α-L-rhamnosid werden in 50 ml Äthanol gelöst und die Ló-
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sung unter Rühren portionsweise mit insgesamt 0, 2 g Natriumborhydrid versetzt. Der Verlauf der Reduktion lässt sich durch Dünnschichtchromatographie verfolgen, indem man Proben des Reaktionsgemisches auf Kieselgel-G-Platten mit einem Chloroform-Äthanol-Gemisch (7, 5 : 2,5) auftrennt. Beim Besprühen der Platten mit Antimontrichloridreagenz zeigt das Ausgangsprodukt eine schmutzig grüngraue Färbung (Rf-Wert etwa 0, 58), während das Umsetzungsprodukt blauviolett anfärbt. (Rf-Wert etwa 0,42.) Nach 30 min Rühren bei Raumtemperatur ist die Umsetzung beendet.
Die Lösung wird mit In-Schwefelsäure auf PH 6 gestellt, das hiebei ausgeschiedene anorganische Salz abfiltriert und anschliessend im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Trockenrückstand (5, 1 g) wird zur Reinigung zweimal aus Ace- tonitril umkristallisiert. Die im Vakuum über Phosphorpentoxyd getrocknete farblose Substanz schmilzt bei 208 bis 210 C, nach Aufschäumen bei 150 bis 155 C.
Die Verbindung hat im UV-Spektrum ein Maximum bei 298 nm (10 g c = 3,74; s.Fig.1) und im IR-Spektrum Maxima bei 1710,1635, 1535 und 1050 cm-l (s. Fig. 2). MitdemLiebermann-Burchard-Reagenz zeigt sie einen Farbübergang von violettrosa über blau, blaugrün nach grün und mit konzentrierter heisser Ameisensäure schwache Grünfärbung, während mit dem Rosenheim-Reagenz keine Farbrekation eintritt.
Beim Umkristallisieren aus wasserhaltigem Lösungsmittel erhält man die Verbindung als Monohydrat. Dieses verliert beim Trocknen im Vakuum bei zirka 800C über einen Teil des Kristallwassers und geht in das Halbhydrat über. Aus wasserfreiem Lösungsmittel wird die Verbindung ohne Kristallwasser erhalten.
Der Schmelzpunkt dieser Substanzen ist sehr unscharf und wenig charakteristisch. Nach anfänglichem Sintern schmelzen die Substanzen unter Braunfärbung und Gasentwicklung. Der Endpunkt, bei welchem eine Klarschmelze erreicht wird, hängt dabei sehr stark von den Arbeitsbedingungen ab. Beim sehr raschem Aufheizen im Metallblock erhält man eine Zersetzungstemperatur über 200 C. Die angegebenen Schmelzpunkte wurden nach der Methode USP XVI a bestimmt.
C30H42O9. H2O
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<tb>
<tb> Analyse <SEP> : <SEP> ber. <SEP> C <SEP> = <SEP> zo <SEP> H <SEP> = <SEP> 7,85%, <SEP> 0 <SEP> = <SEP> 28, <SEP> 340/0 <SEP>
<tb> gef. <SEP> C <SEP> = <SEP> 63,95%, <SEP> H <SEP> = <SEP> 7, <SEP> 68'/0, <SEP> 0 <SEP> = <SEP> 28, <SEP> 60% <SEP>
<tb>
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:Schmelzpunkt : Sintern bei zirka 150OC, unscharfes Schmelzen unter Zersetzung bei zirka 160 bis 170 C.
CSOH420g. 1/2 H2O
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<tb>
<tb> Analyse <SEP> : <SEP> ber. <SEP> C <SEP> = <SEP> 64,95%, <SEP> H <SEP> = <SEP> 7, <SEP> 8rP/o, <SEP> 0 <SEP> = <SEP> 27, <SEP> 40, <SEP> H2O <SEP> = <SEP> 1, <SEP> 44 <SEP>
<tb> gef. <SEP> C <SEP> = <SEP> 64,92%, <SEP> H <SEP> = <SEP> 7, <SEP> 76 <SEP> ? <SEP> o, <SEP> 0 <SEP> = <SEP> 27,84, <SEP> H@O <SEP> = <SEP> 1, <SEP> 61 <SEP>
<tb>
Schmelzpunkt : Sintern bei zirka 160 C, unscharfes Schmelzen unter Zersetzung bei zirka 175 bis 1800C.
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<tb>
<tb> Analyse <SEP> : <SEP> ber. <SEP> C <SEP> = <SEP> zo <SEP> H <SEP> = <SEP> 7, <SEP> 74'%), <SEP> 0 <SEP> = <SEP> 26, <SEP> 340/0 <SEP>
<tb> gef. <SEP> C <SEP> = <SEP> 65, <SEP> 86%, <SEP> H <SEP> = <SEP> 7,86%, <SEP> 0 <SEP> = <SEP> 26,13%
<tb>
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:Schmelzpunkt :
Sintern bei zirka 1700, unscharfes Schmelzen unter Zersetzung bei zirka 175 bis 1850C.
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.