Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 1,4-Benzodiazepinen der Formel
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bzw. deren 4-Oxyden, worin X und Y für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Alkyl oder Alkoxy und und R2 für Wasserstoff oder Alkyl stehen. R lkyl-und Alkoxysubstitu- Die möglicherweise anwesenden entensind vorzugsweise niederes Alkyl, bzw. niederes Alkoxy. bedeutet vorzugsweise nie- Der Ausdruck Alkyl dere aliphatische, gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 6 C-Atomen einschliesslich der geradkettigen und verzweigten Isomeren.
In der gleichen Weise hat der niedere Alkoxyrest einen ähnlichen Bereich von vorzugsweise bis zu 6 C-Atomen, wobei gesättigte, geradkettige und verzweigte Isomere einge schlossen sind.
Der Ausdruck Halogen umfasst Fluor, Chlor, Brom und Jod. Von besonderem Wert sind jedoch Verbindungen, in denen X für Chlor oder Brom und Y für Fluor oder Chlor steht.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen wirken sich auf das Zentralnervensystem aus und sind als solche wert volle Muskelrelaxantien, Sedativa und wertvolle Mittel gegen Konvulsionen und Angstzustände.
Das Verfahren zur Herstellung der neuen 1,4-Benzodiaze- pine der Formel (I) beruht darauf, dass man eine Verbindung der Formel worin R 1 , R2, X und Y die oben angeführte Bedeutung haben
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sowie Q2 und L miteinander unter Bildung der Brücke =N- reagierende Reste sind, einer intramolekularen Kondensation unterwirft.
Gegebenenfalls wird ein so erhaltenes 1,4-Benzodiazepin der Formel (I) zu seinem 4-Oxyd oxydiert.
Zur Herstellung des gewünschten Produktes kann man z.B. von einem Benzophenon der unten angegebenen allgemeinen Formel (Ih), worin X und Y die oben genannte Bedeutung haben, ausgehen. Dieses wird mit einer Verbindung der allge meinen Formel
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worin R1, R2 und L die oben angegebene Bedeutung haben, oder einem reaktiven Derivat davon kondensiert. So kann man beispielsweise durch Kondensation des Benzophenons (III) mit einer Verbindung der Formel (III), worin L eine Aminogruppe ist (III), nach dem folgenden Reaktionsschema das erwünschte Endprodukt erhalten:
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Die Reaktion kann stufenweise durchgeführt werden, wobei zunächst eine Acylierung des Benzophenons erfolgt und darauf die Cyclisierung durch intramolekulareKondensation.
eines Additionssalzes Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Isolierung des Zwi schenproduktes erfolgen.
Indem oben angeführten Reaktionsschema bedeutet R' eine niedere Alkylgruppe,vorzugsweise eine Äthylgruppe und R1, R2, X und Y haben obgenannte Bedeutung. Statt dem Ester kann aber auch ein anderes reaktives Derivat, z.B.ein Haloge nid, oder die freie Säure Verwendung finden. Besonders für die erste Stufe der Reaktion t1 ist es vorteil haft, die Aminogruppe der Aminosäure zu schützen. Dies kann z.B. durch die Bildung eines Additionssalzes oder durch Substitution mit einer abspaltbaren Gruppe erfolgen. Als Additionssalze eignen sich besonders die Halogenide, vor allem die Chloride. Die Schutzgruppe kann beispielsweise eine Acylgruppe sein, wie die Carbobenzoxy- oder die Phthalimid- gruppe.
Anstelle des Esters (IIP) können also z.B. folgende Verbin dungen verwendet werden:
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Um die 4-Oxyde der 1,4-Benzodiazepine herzustellen, werden die erhaltenen Verbindungen der Formel (I) oxydiert. Als Oxydationsmittel eignen sich vor allem Peroxysäuren, wie z.B. die Peressigsäure. Die Kondensationsreaktionen werden vorzugsweise durch Erhitzen in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt.
Die Ausgangsverbindungen der Formel (II) können nach bekannten Verfahren für die Herstellung der entsprechenden Verbindungen ohne die Trifluoräthylgruppe erhalten werden.
So kann man z.B. durch Umsetzung eines trifluoräthylierten Anilins mit Benzoylchlorid das erwünschte Benzophenon herstellen: rann
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X und Y haben die oben genannte Bedeutung.
Durch weitere Umsetzung des Benzophenons (II) mit einer Verbindung der Formel (III) oder einem reaktionsfähigen Derivat davon gelangt man zu den Ausgangsverbindungen der Formel (II).
Selbstverständlich kann auch die Reihenfolge der Reaktio nen umgekehrt werden: Umsetzung des genannten Anilins mit der Verbindung der Formel (III) oder einem reaktiven Derivat davon und anschliessend die Herstellung des Benzophenons (II) analog dem Reaktionsschema B.
Die Ausgangsverbindungen der Formel (II) können auch erhalten werden, indem man zunächst die entsprechenden Verbindungen ohne die Trifluoräthylgruppe herstellt und diese nachträglich trifluoräthyliert, z.B.:
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X, Y und Qz haben die oben genannte Bedeutung.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen üben ei nen Einfluss auf das Zentralnervensystem aus, bestimmt durch pharmakologische Standardmethoden, und sind als solche wertvolle Beruhigungsmittel bzw. Mittel zur Beseitigung von Angstzuständen. Ausserdem sind die neuen Verbindungen wertvolle Mittel gegen Konvulsionen und haben muskeler schlaffende Eigenschaften. Bei der pharmakologischen Unter- Buchung wurden erhebliche Unterschiede zwischen einer Beru higungsdosis und einer Dosis, die eine neurologische Beein trächtigung bewirkt, festgestellt.
Das therapeutische Verhältnis (Verhältnis der wirksamen Dosis, die erforderlich ist, um eine neurologische Beeinträchtigung zu verursachen, zur effektiven Dosis, die erforderlich ist, um eine beruhigende Wirkung zu erzielen) ist bei den erfindungsgemäss hergestellten Verbin dungen bedeutend höher als das bei z. Zt. bekannten analogen Verbindungen beobachtete Verhältnis. Insbesondere hat 7-Chlor-1,3-dihydro-5-phenyl-1-(2,2,2-trifluoräthyl)- 2H-1,4-benzodiazepin-2-on ein therapeutisches Verhältnis von etwa 13.
Dies bedeutet, dass die Dosis, die eine neurologische Beeinträchtigung verur sacht, etwa dreizehnmal grösser ist als die Dosis, die gemäss anerkannten pharmakologischen Untersuchungsmethoden erforderlich ist, eine Beruhigungswirkung hervorzubringen. Als weiterer Vorteil wurde festgestellt, dass Versuchstiere bei wiederholter Behandlung für die Bewertung der Wirkung als Mittel gegen Konvulsionen keine Toleranz gegenüber den erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen entwickeln.
<I>Beispiel 1</I> 7-Chlor-1,3-dihydro-5-phenyl-1-(2,2,2-trifluoräthyl)- 2H-1,4-benzodiazepin-2-on 38,6g N-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-p-toluolsulfonamid und 5,4 g Natriummethoxyd in 250 ml Benzol werden eine Stunde am Rückfluss erhitzt. Nach Zugabe von 42 g 2,2,2- Trifluoräthyljodid wird das Reaktionsgemisch unter Rühren 12 Stunden am Rückfluss erhitzt. Man kühlt, filtriert die Fest stoffe ab, dampft das Lösungsmittel ab, löst den Rückstand in 100 ml konzentrierter Schwefelsäure und erhitzt die Lösung 25 Minuten auf dem Dampfbad. Man kühlt die Lösung, giesst in 1 Liter Wasser, macht mit Ammoniak basisch und extrahiert mit Chloroform.
Man wäscht die Chloroformextrakte mit Wasser, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft das Chloroform ab, wobei 2-(2,2,2-Trifluoräthyl)-amino-5-chlor- benzophenon erhalten wird, das in der nächsten Stufe verwen det wird. Man löst 29,5 g 2-(2,2,2-Trifluoräthyl)-amino-5-chlorben- zophenon, das in der vorstehend beschriebenen Weise erhalten wurde, und 21,0 g Glycinäthylesterhydrochlorid in 200 ml Pyridin. Man erhitzt die Lösung auf die Rückflusstemperatur und erhält den Rückfluss 15 Stunden unter Rühren aufrecht. Während der ersten Stunde entfernt man etwa 50 ml Lösungs mittel, das durch trockenes Pyridin ersetzt wird.
Man engt die Lösung unter vermindertem Druck auf einen Rückstand ein, verreibt den Rückstand in Wasser und extrahiert mit Äther, filtriert etwaige verbleibende Feststoffe ab und trennt die Lösungsmittelschichten ab. Man stellt den pH-Wert der wäss- rigen Lösung auf 8,0-8,5 ein und extrahiert erneut mit Äther. Man vereinigt die Ätherextrakte, wäscht sie mit Wasser und trocknet sie über wasserfreiem Natriumsulfat.
Das Lösungsmittel wird abgedampft. Der Rückstand wird mit Äthyläther extrahiert und filtriert. Der Ätherextrakt wird auf einen Rückstand eingeengt. Der Rückstand wird in Benzol gelöst und an 300 g Aluminiumoxyd chromatographiert, das in einer Glaskolonne von 38 mm Durchmesser enthalten ist, wobei das rohe Produkt erhalten wird. Die Säule wird mit Benzol eluiert. Das Produkt wird aus Aceton-Petroläther umkristallisiert, wobei das gewünschte Produkt erhalten wird. Beispiel2 7-Chlor-1,3-dihydro-5-phenyl-1-(2,2,2-trifluoräthyl)- 2H-1,4-benzodiazepin-2-on-4-oxyd Man löst 5,0 g des gemäss Beispiel 1 erhaltenen Produktes in 125 ml Essigsäure. Man kühlt die Lösung leicht und gibt 5,0 ml 40%ige Peressigsäure zu.
Man hält die Lösung 24 Stunden bei Raumtemperatur, fällt das Produkt durch Zusatz von 1,0 Liter kaltem Wasser und anschliessende Neutralisation mit Natriumcarbonatlösung aus, filtriert und wäscht die Fäl lung mit Wasser und kristallisiert aus Alkohol um, wobei man das gewünschte N-Oxyd erhält.
The invention relates to a process for the preparation of new 1,4-benzodiazepines of the formula
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or their 4-oxides, in which X and Y are hydrogen, halogen, trifluoromethyl, nitro, alkyl or alkoxy and and R2 is hydrogen or alkyl. R alkyl and alkoxy substituents The ducks that may be present are preferably lower alkyl or lower alkoxy. The term alkyl preferably denotes lower aliphatic, saturated hydrocarbon radicals with up to 6 carbon atoms including the straight-chain and branched isomers.
In the same way, the lower alkoxy radical has a similar range of preferably up to 6 carbon atoms, saturated, straight-chain and branched isomers being included.
The term halogen includes fluorine, chlorine, bromine and iodine. However, compounds in which X is chlorine or bromine and Y is fluorine or chlorine are of particular value.
The compounds prepared according to the invention have an effect on the central nervous system and as such are valuable muscle relaxants, sedatives and valuable agents against convulsions and anxiety.
The process for the preparation of the new 1,4-benzodiazepines of the formula (I) is based on the fact that a compound of the formula in which R 1, R2, X and Y have the meaning given above
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and Q2 and L are radicals reacting with one another to form the bridge = N-, are subjected to an intramolecular condensation.
If appropriate, a 1,4-benzodiazepine of the formula (I) obtained in this way is oxidized to its 4-oxide.
To produce the desired product one can e.g. start from a benzophenone of the general formula (Ih) given below, in which X and Y have the meanings given above. This is combined with the general formula
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wherein R1, R2 and L have the meaning given above, or a reactive derivative thereof condensed. For example, by condensing the benzophenone (III) with a compound of the formula (III) in which L is an amino group (III), the desired end product can be obtained according to the following reaction scheme:
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The reaction can be carried out in stages, with first acylation of the benzophenone and then cyclization by intramolecular condensation.
of an addition salt The reaction can, however, also take place without isolating the intermediate product.
In the above reaction scheme, R 'denotes a lower alkyl group, preferably an ethyl group, and R1, R2, X and Y have the above meanings. Instead of the ester, however, another reactive derivative, e.g. a halide, or the free acid can also be used. It is particularly advantageous for the first stage of reaction t1 to protect the amino group of the amino acid. This can e.g. by the formation of an addition salt or by substitution with a removable group. The halides, especially the chlorides, are particularly suitable as addition salts. The protective group can be, for example, an acyl group, such as the carbobenzoxy or phthalimide group.
Instead of the ester (IIP), e.g. the following connections can be used:
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In order to produce the 4-oxides of the 1,4-benzodiazepines, the compounds of the formula (I) obtained are oxidized. Particularly suitable oxidizing agents are peroxyacids, e.g. the peracetic acid. The condensation reactions are preferably carried out by heating in an inert solvent.
The starting compounds of the formula (II) can be obtained by known processes for the preparation of the corresponding compounds without the trifluoroethyl group.
So you can e.g. produce the desired benzophenone by reacting a trifluoroethylated aniline with benzoyl chloride: ran
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X and Y have the meaning given above.
Further reaction of the benzophenone (II) with a compound of the formula (III) or a reactive derivative thereof leads to the starting compounds of the formula (II).
Of course, the order of the reactions can also be reversed: reaction of the aniline mentioned with the compound of formula (III) or a reactive derivative thereof and then the preparation of the benzophenone (II) analogously to reaction scheme B.
The starting compounds of the formula (II) can also be obtained by first preparing the corresponding compounds without the trifluoroethyl group and subsequently trifluoroethylating them, e.g .:
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X, Y and Qz have the meanings given above.
The compounds prepared according to the invention exert an influence on the central nervous system, determined by standard pharmacological methods, and as such are valuable sedatives or agents for eliminating states of anxiety. In addition, the new compounds are valuable agents against convulsions and have muscle slackening properties. In the pharmacological under-booking, significant differences were found between a calming dose and a dose that causes neurological impairment.
The therapeutic ratio (ratio of the effective dose required to cause neurological impairment to the effective dose required to achieve a calming effect) is significantly higher in the compounds prepared according to the invention than that in z. Currently known analogous compounds observed ratio. In particular, 7-chloro-1,3-dihydro-5-phenyl-1- (2,2,2-trifluoroethyl) -2H-1,4-benzodiazepin-2-one has a therapeutic ratio of about 13.
This means that the dose that causes a neurological impairment is about thirteen times greater than the dose that is required according to recognized pharmacological test methods to produce a sedative effect. As a further advantage it was found that test animals do not develop any tolerance to the compounds prepared according to the invention after repeated treatment for the evaluation of the effect as an anti-convulsive agent.
<I> Example 1 </I> 7-chloro-1,3-dihydro-5-phenyl-1- (2,2,2-trifluoroethyl) -2H-1,4-benzodiazepin-2-one 38.6g N - (2-Benzoyl-4-chlorophenyl) -p-toluenesulfonamide and 5.4 g of sodium methoxide in 250 ml of benzene are refluxed for one hour. After adding 42 g of 2,2,2-trifluoroethyl iodide, the reaction mixture is refluxed with stirring for 12 hours. It is cooled, the solids are filtered off, the solvent is evaporated off, the residue is dissolved in 100 ml of concentrated sulfuric acid and the solution is heated on the steam bath for 25 minutes. The solution is cooled, poured into 1 liter of water, made basic with ammonia and extracted with chloroform.
The chloroform extracts are washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and the chloroform is evaporated off, 2- (2,2,2-trifluoroethyl) -amino-5-chlorobenzophenone being obtained, which is used in the next stage. 29.5 g of 2- (2,2,2-trifluoroethyl) -amino-5-chlorobenzophenone, which was obtained in the manner described above, and 21.0 g of glycine ethyl ester hydrochloride are dissolved in 200 ml of pyridine. The solution is heated to the reflux temperature and the reflux is maintained for 15 hours with stirring. During the first hour, about 50 ml of solvent is removed, which is replaced by dry pyridine.
The solution is concentrated to a residue under reduced pressure, the residue is triturated in water and extracted with ether, any remaining solids are filtered off and the solvent layers are separated off. The pH of the aqueous solution is adjusted to 8.0-8.5 and extracted again with ether. The ether extracts are combined, washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate.
The solvent is evaporated. The residue is extracted with ethyl ether and filtered. The ether extract is concentrated to a residue. The residue is dissolved in benzene and chromatographed on 300 g of aluminum oxide contained in a glass column 38 mm in diameter, the crude product being obtained. The column is eluted with benzene. The product is recrystallized from acetone-petroleum ether to give the desired product. Example 2 7-chloro-1,3-dihydro-5-phenyl-1- (2,2,2-trifluoroethyl) -2H-1,4-benzodiazepin-2-one-4-oxide. 5.0 g of the according to Example 1 obtained product in 125 ml of acetic acid. The solution is cooled slightly and 5.0 ml of 40% strength peracetic acid are added.
The solution is kept at room temperature for 24 hours, the product is precipitated by adding 1.0 liter of cold water and subsequent neutralization with sodium carbonate solution, the precipitate is filtered and washed with water and recrystallized from alcohol to give the desired N-oxide .