Verfahren zur Herstellung von neuen 1,4-BenzodLazepinen bzw. ihren 4-Oxyden
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten 1,4-Benzodiazepinen der allgemeinen Formel
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bzw. deren 4-Oxyden, wobei in der Formel X und Y Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Alkyl oder Alkoxy und Rt und R2, unabhängig voneinander, Wasserstoff oder Alkyl oder einen Wasserstoff und das zweite eine freie oder veresterte Hydroxygruppe bedeuten und Hal Halogen bedeutet.
Die möglicherweise anwesenden Alkyl. Alkoxyund Alkanoyioxysubstituenten sind vorzugsweise niederes Alkyl, niederes Alkoxy, bzw. niederes Alkanoyloxy. Der Ausdruck niederes Alkyl bezieht sich, wie üblich, auf aliphatische, gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 6-C-Atomen einschliesslich der geradkettign und verzweigten Isomeren. In der gleichen Weise hat der niedere Alkoxyrest einen ähnlichen Bereich von bis zu 6 C-Atomen, wobei geradkettige und verzweigte Isomere eingeschlossen sind. Niederes Alkanoyloxy bedeutet Kohlenwasserstoffcarbonsäurereste mit bis zu 6 C-Atomen. Hierzu gehören Äthyl, Methyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Methoxy, Äthoxy, Acetyl, Propionyl, Isobutyryl und Caproyl. y Der Ausdruck Halogen umfasst alle vier Halogene.
Von besonderem Wert sind jedoch Verbindungen, in denen X für Chlor oder Brom und Y für Fluor oder Chlor steht.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen wirken sich auf das Zentralnervensystem aus und sind als solche wertvolle Muskelrelaxantien, Sedativa und wertvolle Mittel gegen Konvulsionen und Angstzustände.
Das erfindungsgemässe Verfahren beruht darauf, dass man eine Verbindung der Formel (II)
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worin X, Y, R1 und R2 die oben angeführte Bedeutung.
haben oder ein entsprechendes 4-Oxyd davon an dem in Stellung 1 befindlichen Stickstoffatom trihalogen äthyliert. Diese Umsetzung kann direkt durch Trifluor äthylieren oder zweistufig über die Herstellung einer Trihalogenäthylverbindung, deren Trihalogenäthylgruppe Chlor, Brom oder Jod enthält, durchgeführt werden. Ein so erhaltenes 1,4-Benzodiazepin der Formel (I) kann dann zu dem entsprechenden 1,4-Benzodiazepin-4-oxyd oxydiert werden.
Verschiedene Trifluoräthylierungsreagenzien können angewendet werden. So kann man die Ausgangsstoffe der Formel (II) mit Verbindungen der Formel A-CH2-CFS, worin A eine reaktionsfähige abspaltbare Gruppe, z. B. eine reaktionsfähige organische oder anorganische Estergruppe ist, umsetzen. Es ist auch möglich, beispielsweise eine Gruppe C(Hal)3-CH2-, worin Hal ein Halogen ausser Fluor ist, zuerst einzuführen, worauf Hal durch Fluor, beispielsweise durch Umsetzung mit Silberfluorid, ersetzt wird. Bei einer bevorzugten Ausführungsform wird die 1-unsubstituierte Verbindung der Alkylierung mit einem Sulfonat von Trifluoräthanol der Formel CF3CH2OSO2Z, worin Z für Alkyl, Aryl, Aralkyl oder Polyhalogenalkyl steht, unterworfen.
Geeignete Sulfonate sind beispielsweise 2,2,2-Trifluoräthylmethylsulfonat, 2,2,2-Trifluoräthyl-phenylsulfonat, 2,2,2-Trifluoräthylbenzylsulfonat und 2,2,2-Trifluor-äthyl-trichlormethylsulfonat.
Bei der Durchführung dieser Alkylierungsreaktion werden die Reaktionsteilnehmer gewöhnlich zusammen in einem wasserfreien Lösungsmittelsystem in Gegenwart einer anorganischen Base, wie Kaliumcarbonat, am Rückfluss erhitzt. Als Lösungsmittel für diese Reaktion eignen sich beispielsweise Diphenyläther, Diglyme und Tetralin. Bei einer weiteren zweckmässigen Ausführungsform werden die eingesetzten, entsprechend Xund Y-substituierten Benzodiazepine mit einem 2,2,2 Trifluoräthylbromid, -chlorid oder vorzugsweise -jodid alkyliert. Die Trifluoräthylierungsreaktion mit diesen Halogeniden wird vorzugsweise in nicht reaktionsfähigen organischen Lösungsmitteln, wie Dimethylformalid, oder aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol oder Xylol, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels nach üblichen Methoden durchgeführt.
Als basische Kondensationsmittel eignen sich beispielsweise Natriummethoxyd, Natriumhydrid, Kalium-tert-butoxyd und Natriumamid. Die Reaktion wird gewöhnlich bei Temperaturen im Bereich von etwa 20-1100 C, vorzugsweise etwa 650 C, für eine Dauer von 1-24 Stunden, vorzugsweise etwa 7 Stunden durchgeführt, worauf anschliessend weiteres Trifluoräthylhalogenid zugesetzt und die Reaktion für eine weitere Zeit von etwa 16 Stunden fortgesetzt wird. Die als Produkte gebildeten trifluoräthylierten Benzodiazepine können durch Abfiltrieren der unlöslichen Salze, Eindampfen des Filtrats isoliert, durch selektive Lösungsmittelextraktion weiter isoliert und durch Chromatographie beispielsweise durch Elution von einer Aluminiumoxydadsorptionssäule gereinigt werden.
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Benzodiazepine und deren Vorstufen, z. B. 2-Aminobenzophenone, können nach Verfahren hergestellt werden, die den Verfahren analog sind, die in der Literatur, beispielsweise in J. Organic Chem. 27,562 ff. und 3181 ff., beschrieben sind.
Um aus den 1,4-Benzodiazepinen die entsprechenden 4-Oxyde zu erhalten, werden sie einer oxydativen Behandlung unterworfen. Die Oxydation kann zweckmässig mit Hilfe einer Peroxysäure, wie die Peressigsäure, durchgeführt werden.
Die erfindungsgeläss hergestellten Verbindungen üben einen Einfluss auf das Zentralnervensystem aus, bestimmt durch pharmakologische Standardmethoden, und sind als solche wertvolle Beruhigungsmittel bzw.
Mittel zur Beseitigung von Angstzuständen. Ausserdem sind die neuen Verbindungen wertvolle Mittel gegen Konvulsionen und haben muskelerschlaffende Eigenschaften. Bei der pharmakologischen Untersuchung wurden erhebliche Unterschiede zwischen einer Beruhigungsdosis und einer Dosis, die eine neurologische Beeinträchtigung bewirkt. festgestellt. Das therapeutische Verhältnis (Verhältnis der wirksalen Dosis, die erforderlich ist, um eine neurologische Beeinträchtigung zu verursachen, zur effektiven Dosis, die erforderlich ist, um eine beruhigende Wirkung zu erzielen) ist bei den erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen bedeutend höher als das bei z. Zt. bekannten analogen Verbindungen beobachtete Verhältnis. Insbesondere hat 7-Chlor-1 ,3-dihydro-5-phenyl-1-(2',2',2'- trifluoräthyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on ein therapeutisches Verhältnis von etwa 13.
Dies bedeutet, dass die Dosis, die eine neurologische Beeinträchtigung verursacht, etwa dreizehnmal grösser ist als die Dosis, die gemäss anerkannten pharmakologischen Untersuchungsmethoden erforderlich ist, eine Beruhigungswirkung hervorzubringen. Als weiterer Vorteil wurde festgestellt, dass Versuchstiere bei wiederholter Behandlung für die Bewertung der Wirkung als Mittel gegen Konvulsionen keine Toleranz gegenüber den erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen entwickeln.
Beispiel I
7-Chlor-1 ,3-dihydro-5-phenyl-1 -(2',2',2'- trifluoräthyl)-2H-1 ,4-benzodiazepin-2-on
Eine Lösung von Natriummethylat wird durch Auflösen von 3,9 g Natriummetall in 500 ml Methanol hergestellt. Zur Lösung werden 39,0 g 7-Chior-l ,3-dihydro-5-phenylr 2H-1,4-benzodiazepin-2-on gegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf einen Rückstand eingedampft, der in 170 ml Dimethylformamid gelöst wird. Nach Zugabe von 30 g 2,2,2-Trifluoräthyljodid wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann weitere 7 Stunden auf 60-70 C erhitzt.
Nach Zugabe von 19 g 2,2,2-Trifluoräthyljodid wird weitere 16 Stunden unter Rühren auf 60-70 C erhitzt. Die Feststoffe werden abfiltriert, und das Filtrat wird im Vakuum auf einen Rückstand eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser verrieben und mit Äthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abgedampft.
Der Rückstand wird mit Äthyläther extrahiert und filtriert. Der Ätherextrakt wird auf einen Rückstand eingeengt. Der Rückstand wird in Benzol gelöst und an 300 g Aluminiumoxyd chromatographiert, das in einer Glaskolonne von 38 mm Durchmesser enthalten ist, wobei das rohe Produkt erhalten wird. Die Säule wird mit Benzol eluiert. Das Produkt wird aus Aceton Petroläther umkristallisiert, wobei das gewünschte Produkt erhalten wird (Schmp. 164-1660 C).
Beispiel 2 7-Chlor-1 ,3-dihydro-5-phenyl-1 -(2',2',2'- trifluoräthyl)-2H-1 ,4-benzodiazepin-2-on-4-oxyd
Man löst 50,0 g 7-Chlor-1,3-dihydro-5-phenyl2H-1,4-benzodazepin-2-on in 1250 ml Essigsäure. Man kühlt die Lösung etwas und gibt unter Rühren 50 ml 400/oige Peressigsäure zu.
Man hält diese Lösung 24 Stunden bei Raumtemperatur und fällt durch Zusatz von 10 Liter Wasser unter Rühren. Man neutralisiert die Suspension mit Natriumcarbonat und filtriert. Man wäscht die Fällung mit Wasser und kristallisiert 7-Chlor-1 ,3-dihydro-5-phenyl- 2H-1,4-benzodiazepin-2-on-4-oxyd aus Alkohol zur Verwendung in der nächsten Stufe.
Eine Lösung von Natriummethylat wird durch Auflösen von 3,9 g Natriummetall in 500 ml Methanol hergestellt. Man gibt 39,8 g 7-Chlor-1,3-dihydro-5-phenyl2H-1,4-benzodiazepin-2-on-4-oxyd unter Rühren zu. Man dampft das Methanol ab und löst den Rückstand in 170 ml Dimethylformamid.
Nach Zugabe von 30 g 2,2,2-Trifluoräthyljodid wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Man erhitzt das Gemisch 7 Stunden unter Rühren auf 60-70 C.
Man gibt 19 g 2,2,2-Trifluoräthyljodid zu und erhitzt weitere 16 Stunden unter Rühren auf 60-70 C. Man filtriert die unlöslichen Stoffe ab und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck auf einen Rückstand ein. Man verreibt den Rückstand mit Wasser, extrahiert mit Äther, wäscht die Ätherlösung mit Wasser, trocknet die Lösung über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft auf einen Rückstand ein. Man verreibt den Rückstand mit Äther und fiLtriert, dampft den Äther ab, löst den Rückstand in Benzol und chromatographiert an 300 g Aluminiumoxyd, das in einer Glaskolonne von 38 lm Durchmesser enthalten ist. Man eluiert mit Benzol und erhält hierbei das Produkt. Dieses Produkt wird aus Aceton-Petroläther umkristallisiert, wobei das gereinigte Produkt erhalten wird (Schmelzpunkt: 192-1940 C).
Beispiel 3 7-Chlor-1,3-dihydro-3-methyl-5-phenyl-1-(2',2',2'- trifluoräthyl)-2H-1 ,4-benzodiazepin-2-on
Man löst 23,2 g 2-Amino-5-chlor-benzophenon in 200ml Pyridin. Man gibt 22,9 g Alaninäthylesterhydrochlorid zu und bringt das Gemisch auf die Rückflusstemperatur. Vom Reaktionsgemisch destilliert man etwa 40 ml Lösungsmittel langsam ab. Man erhitzt das Gemisch insgesamt etwa 15 Stunden am Rückfluss, kühlt dann leicht und engt das Gemisch unter vermindertem Druck auf einen Rückstand ein. Man gibt Wasser zum Rückstand und extrahiert mit Ather. Wenn unlösliche Stoffe anwesend sind, filtriert man das Gemisch und trennt die Lösungsmittelschichten ab.
Man stellt den pE-Wert der wässrigen Schicht auf 8,0-8,5 ein und extrahiert mit Äther. Man vereinigt die Ather- schichten, wäscht mit Wasser und trocknet. Man filtriert und engt die Schichten auf eine kristalline Aufschlämmung ein. Hierbei erhält man 7-Chlor-1,3-dihydro-3-methyl-5-phenyl2H-1,4-benzodiazepin-2-on, das als Ausgangsverbindung für die Herstellung des Endproduktes verwendet wird.
Eine Lösung von Natriummethylat wird durch Auflösen von 1,0 g Natriummetall in 125 ml Methanol hergestellt. Man gibt 9,8 g 7-Chlor-1 ,3-dihydro-3 -methyl- 5-phenyl-2H-1 ,4-benzodazepin-2-on zu und dampft die Lösung zu einem Rückstand ein.
Man löst den Rückstand in 45 ml Dimethylformamid, gibt 8 g 2,2,2-Trifluoräthyljodid zu, rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur und erhitzt weitere 7 Stunden auf 60-70 C. Man gibt 5 g 2,2,2-Trifluoräthyljodid zu und rührt weitere 16 Stunden bei 60-70 C. Man filtriert den Rückstand ab und arbeitet auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise auf, wobei man die gewünschte Verbindung erhält.
Beispiel 4 1,3-Dihydro-5-phenyl-1-(2',2',2'-trifluoräthyl.)- 2H-1 ,4-benzodiazepin-2on
Man stellt eine Lösung von Natriummethylat durch Auflösen von 2,4 g Natriummetall in 400 ml Methanol her. Man gibt 23,6 g 1 ,3-Dihydro-5-phenyl-2H1 ,4-benzodiazepin-2-on zu und dampft das Reaktionsgemisch auf einen Rückstand ein. Man löst den Rückstand in 150 mi Dimethylformamid, gibt 25 g 2,2,2-Trifluoräthyljodid zum Gemisch, rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur und erhitzt weitere 7 Stunden auf 60-70 C. Man gibt 15 g 2,2,2-Trifluoräthyljodid zu und rührt weitere 16 Stunden bei 60-70 C. Man filtriert die Feststoffe ab und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck auf einen Rückstand ein.
Man verreibt den Rückstand mit Wasser und extrahiert mit Äthyläther, wäscht den Atherextrakt mit Wasser, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft das Lösungsmittel ab. Man extrahiert den Rückstand mit Äthyl äth er und filtriert die Feststoffe ab. Man engt den Ätherextakt auf einen Rückstand ein, löst den Rückstand in Benzol und chromatographiert an 300 g Aluminiumoxyd auf die in der vorstehenden Beispielen beschriebenen Weise, wobei man die gewünschte Verbindung erhält (Schmelzpunkt: 137,5-138,50 C).
Beispiel 5 1,3-Dihydro-5-phenyl-1-(2',2',2'-trifluoräthyl)- 2H-1,4-benzodiazepin-2-on-4-oxyd
Man löst 5,0 g des gemäss Beispiel 4 erhaltenen Produkts in 125 ml 400/oige Peressigsäure zu. Man hält diese Lösung 24 Stunden bei Raumtemperatur, fällt das Produkt durch Zusatz von 1,0 Liter kaltem Wasser und anschliessende Neutralisation mit Natriumcarbonatlösung aus, filtriert und wäscht die Fällung mit Wasser und kristallisiert aus Alkohol um, wobei man das gewünschte N-Oxyd erhält.
Process for the production of new 1,4-benzodolazepines or their 4-oxides
The invention relates to a process for the preparation of new substituted 1,4-benzodiazepines of the general formula
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or their 4-oxides, where in the formula X and Y are hydrogen, halogen, trifluoromethyl, nitro, alkyl or alkoxy and Rt and R2, independently of one another, are hydrogen or alkyl or hydrogen and the second is a free or esterified hydroxy group and Hal Means halogen.
The alkyl possibly present. Alkoxy and alkanoyioxy substituents are preferably lower alkyl, lower alkoxy and lower alkanoyloxy, respectively. The term lower alkyl relates, as usual, to aliphatic, saturated hydrocarbon radicals with up to 6 carbon atoms, including the straight-chain and branched isomers. In the same way, the lower alkoxy group has a similar range of up to 6 carbon atoms, including straight and branched chain isomers. Lower alkanoyloxy means hydrocarbon carboxylic acid residues with up to 6 carbon atoms. These include ethyl, methyl, propyl, isopropyl, butyl, pentyl, hexyl, methoxy, ethoxy, acetyl, propionyl, isobutyryl and caproyl. y The term halogen includes all four halogens.
However, compounds in which X is chlorine or bromine and Y is fluorine or chlorine are of particular value.
The compounds prepared according to the invention have an effect on the central nervous system and as such are valuable muscle relaxants, sedatives and valuable agents against convulsions and anxiety.
The inventive method is based on the fact that a compound of the formula (II)
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where X, Y, R1 and R2 have the meaning given above.
have or a corresponding 4-oxide thereof trihalogenously ethylated on the nitrogen atom in position 1. This reaction can be ethylated directly by trifluoro or in two stages via the preparation of a trihaloethyl compound, the trihaloethyl group of which contains chlorine, bromine or iodine. A 1,4-benzodiazepine of the formula (I) obtained in this way can then be oxidized to the corresponding 1,4-benzodiazepine-4-oxide.
Various trifluoroethylating reagents can be used. So you can the starting materials of the formula (II) with compounds of the formula A-CH2-CFS, wherein A is a reactive removable group, z. B. is a reactive organic or inorganic ester group, implement. It is also possible, for example, to first introduce a group C (Hal) 3-CH2- in which Hal is a halogen other than fluorine, whereupon Hal is replaced by fluorine, for example by reaction with silver fluoride. In a preferred embodiment, the 1-unsubstituted compound is subjected to alkylation with a sulfonate of trifluoroethanol of the formula CF3CH2OSO2Z, where Z is alkyl, aryl, aralkyl or polyhaloalkyl.
Suitable sulfonates are, for example, 2,2,2-trifluoroethylmethylsulfonate, 2,2,2-trifluoroethyl-phenylsulfonate, 2,2,2-trifluoroethylbenzylsulfonate and 2,2,2-trifluoro-ethyl-trichloromethylsulfonate.
In carrying out this alkylation reaction, the reactants are usually refluxed together in an anhydrous solvent system in the presence of an inorganic base such as potassium carbonate. Examples of suitable solvents for this reaction are diphenyl ether, diglyme and tetralin. In a further advantageous embodiment, the correspondingly X and Y substituted benzodiazepines used are alkylated with a 2,2,2 trifluoroethyl bromide, chloride or, preferably, iodide. The trifluoroethylation reaction with these halides is preferably carried out in non-reactive organic solvents, such as dimethylformalide, or aromatic hydrocarbons, such as benzene, toluene or xylene, in the presence of a basic condensing agent by customary methods.
Suitable basic condensing agents are, for example, sodium methoxide, sodium hydride, potassium tert-butoxide and sodium amide. The reaction is usually carried out at temperatures in the range of about 20-1100 ° C., preferably about 650 ° C., for a period of 1-24 hours, preferably about 7 hours, after which further trifluoroethyl halide is added and the reaction for a further time of about 16 hours Hours continues. The trifluoroethylated benzodiazepines formed as products can be isolated by filtering off the insoluble salts, evaporating the filtrate, further isolated by selective solvent extraction and purified by chromatography, for example by elution from an aluminum oxide adsorption column.
The benzodiazepines used as starting compounds and their precursors, e.g. B. 2-aminobenzophenones can be prepared by processes which are analogous to the processes described in the literature, for example in J. Organic Chem. 27,562 ff. And 3181 ff.
In order to obtain the corresponding 4-oxides from the 1,4-benzodiazepines, they are subjected to an oxidative treatment. The oxidation can expediently be carried out with the aid of a peroxy acid such as peracetic acid.
The compounds produced according to the invention exert an influence on the central nervous system, determined by standard pharmacological methods, and as such are valuable sedatives or sedatives.
Means for eliminating anxiety. In addition, the new compounds are valuable agents against convulsions and have muscle-slacking properties. The pharmacological examination revealed significant differences between a sedative dose and a dose that produced neurological impairment. detected. The therapeutic ratio (ratio of the effective dose required to cause neurological impairment to the effective dose required to achieve a sedative effect) is significantly higher in the compounds prepared according to the invention than that in z. Currently known analogous compounds observed ratio. In particular, 7-chloro-1, 3-dihydro-5-phenyl-1- (2 ', 2', 2'-trifluoroethyl) -2H-1,4-benzodiazepin-2-one has a therapeutic ratio of about 13.
This means that the dose that causes a neurological impairment is about thirteen times greater than the dose that is required according to recognized pharmacological test methods to produce a sedative effect. As a further advantage it was found that test animals, after repeated treatment for the evaluation of the effect as an anti-convulsive agent, do not develop any tolerance to the compounds produced according to the invention.
Example I.
7-chloro-1, 3-dihydro-5-phenyl-1 - (2 ', 2', 2'-trifluoroethyl) -2H-1, 4-benzodiazepin-2-one
A solution of sodium methylate is prepared by dissolving 3.9 g of sodium metal in 500 ml of methanol. 39.0 g of 7-chloro-1,3-dihydro-5-phenylr 2H-1,4-benzodiazepin-2-one are added to the solution. The reaction mixture is evaporated to a residue which is dissolved in 170 ml of dimethylformamide. After adding 30 g of 2,2,2-trifluoroethyl iodide, the mixture is stirred at room temperature for 30 minutes and then heated to 60-70 ° C. for a further 7 hours.
After adding 19 g of 2,2,2-trifluoroethyl iodide, the mixture is heated to 60-70 ° C. for a further 16 hours with stirring. The solids are filtered off and the filtrate is evaporated in vacuo to a residue. The residue is triturated with water and extracted with ethyl ether. The ether extract is washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent is evaporated.
The residue is extracted with ethyl ether and filtered. The ether extract is concentrated to a residue. The residue is dissolved in benzene and chromatographed on 300 g of aluminum oxide contained in a glass column 38 mm in diameter, the crude product being obtained. The column is eluted with benzene. The product is recrystallized from acetone petroleum ether, the desired product being obtained (melting point 164-1660 ° C.).
Example 2 7-chloro-1, 3-dihydro-5-phenyl-1 - (2 ', 2', 2'-trifluoroethyl) -2H-1, 4-benzodiazepine-2-one-4-oxide
50.0 g of 7-chloro-1,3-dihydro-5-phenyl2H-1,4-benzodazepin-2-one are dissolved in 1250 ml of acetic acid. The solution is cooled somewhat and 50 ml of 400% peracetic acid are added with stirring.
This solution is kept at room temperature for 24 hours and is precipitated by adding 10 liters of water while stirring. The suspension is neutralized with sodium carbonate and filtered. The precipitate is washed with water and 7-chloro-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one-4-oxide is crystallized from alcohol for use in the next stage.
A solution of sodium methylate is prepared by dissolving 3.9 g of sodium metal in 500 ml of methanol. 39.8 g of 7-chloro-1,3-dihydro-5-phenyl2H-1,4-benzodiazepin-2-one-4-oxide are added with stirring. The methanol is evaporated off and the residue is dissolved in 170 ml of dimethylformamide.
After adding 30 g of 2,2,2-trifluoroethyl iodide, the mixture is stirred for 30 minutes at room temperature. The mixture is heated to 60-70 ° C. for 7 hours while stirring.
19 g of 2,2,2-trifluoroethyl iodide are added and the mixture is heated to 60-70 ° C. for a further 16 hours with stirring. The insoluble substances are filtered off and the filtrate is evaporated to a residue under reduced pressure. The residue is triturated with water, extracted with ether, the ethereal solution is washed with water, the solution is dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to a residue. The residue is triturated with ether and filtered, the ether is evaporated, the residue is dissolved in benzene and chromatographed on 300 g of aluminum oxide, which is contained in a 38 lm diameter glass column. The product is eluted with benzene. This product is recrystallized from acetone-petroleum ether, the purified product being obtained (melting point: 192-1940 ° C.).
Example 3 7-chloro-1,3-dihydro-3-methyl-5-phenyl-1- (2 ', 2', 2'-trifluoroethyl) -2H-1, 4-benzodiazepin-2-one
23.2 g of 2-amino-5-chlorobenzophenone are dissolved in 200 ml of pyridine. 22.9 g of alanine ethyl ester hydrochloride are added and the mixture is brought to the reflux temperature. About 40 ml of solvent are slowly distilled off from the reaction mixture. The mixture is refluxed for a total of about 15 hours, then cooled slightly and the mixture is concentrated to a residue under reduced pressure. Add water to the residue and extract with ether. If insolubles are present, the mixture is filtered and the solvent layers are separated off.
The pE value of the aqueous layer is adjusted to 8.0-8.5 and extracted with ether. The ether layers are combined, washed with water and dried. Filter and concentrate the layers to a crystalline slurry. This gives 7-chloro-1,3-dihydro-3-methyl-5-phenyl2H-1,4-benzodiazepin-2-one, which is used as the starting compound for the production of the end product.
A solution of sodium methylate is prepared by dissolving 1.0 g of sodium metal in 125 ml of methanol. 9.8 g of 7-chloro-1,3-dihydro-3-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodazepin-2-one are added and the solution is evaporated to a residue.
The residue is dissolved in 45 ml of dimethylformamide, 8 g of 2,2,2-trifluoroethyl iodide are added, the mixture is stirred for 30 minutes at room temperature and heated for a further 7 hours at 60-70 ° C. 5 g of 2,2,2-trifluoroethyl iodide are added and Stirring for a further 16 hours at 60-70 ° C. The residue is filtered off and worked up in the manner described in Example 1, the desired compound being obtained.
Example 4 1,3-Dihydro-5-phenyl-1- (2 ', 2', 2'-trifluoroethyl.) -2H-1, 4-benzodiazepin-2-one
A solution of sodium methylate is prepared by dissolving 2.4 g of sodium metal in 400 ml of methanol. 23.6 g of 1,3-dihydro-5-phenyl-2H1, 4-benzodiazepin-2-one are added and the reaction mixture is evaporated to a residue. The residue is dissolved in 150 ml of dimethylformamide, 25 g of 2,2,2-trifluoroethyl iodide are added to the mixture, the mixture is stirred for 30 minutes at room temperature and heated for a further 7 hours at 60-70 ° C. 15 g of 2,2,2-trifluoroethyl iodide are added and stir for a further 16 hours at 60-70 ° C. The solids are filtered off and the filtrate is evaporated to a residue under reduced pressure.
The residue is triturated with water and extracted with ethyl ether, the ether extract is washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent is evaporated off. The residue is extracted with ethyl ether and the solids are filtered off. The ether extract is concentrated to a residue, the residue is dissolved in benzene and chromatographed on 300 g of aluminum oxide in the manner described in the above examples, the desired compound being obtained (melting point: 137.5-138.50 ° C.).
Example 5 1,3-Dihydro-5-phenyl-1- (2 ', 2', 2'-trifluoroethyl) -2H-1,4-benzodiazepin-2-one-4-oxide
5.0 g of the product obtained in Example 4 are dissolved in 125 ml of 400% peracetic acid. This solution is kept for 24 hours at room temperature, the product is precipitated by adding 1.0 liter of cold water and subsequent neutralization with sodium carbonate solution, the precipitate is filtered and washed with water and recrystallized from alcohol to give the desired N-oxide.