DE401109C

DE401109C - Process for the preparation of salts of ergotamine

Info

Publication number: DE401109C
Application number: DEST35049D
Authority: DE
Original assignee: DR ARTHUR STOLL
Current assignee: DR ARTHUR STOLL
Priority date: 1920-10-14
Filing date: 1921-10-12
Publication date: 1924-08-27

Description

Verfahren zur Darstellung von Salzen des Ergotamins. Im Patent 357272, im besonderen im Beispiel 2, ist ein Verfahren zur Abscheidung des reinen kristallisierten Hauptalkaloides aus Secale cornutum beschrieben. Das so erhaltene, bisher noch unbekannte Alkaloid, das unter der wissenschaftlichen Bezeichnung Ergotamin in die Literatur eingeführt wurde (s. beispielsweise Schweiz. Med. U"ochenschrift 1921, Nr. 23) ist als freie Base in Wasser äußerst schwer löslich und daher in dieser Form zur therapeutischen Anwendung namentlich zur parenteralen Verabreichung ungeeignet. Es wurde nun gefunden, daß die zwar sehr schwache Base Ergotamin doch genügend stark basische Eigenschaften besitzt, um mit den verschiedensten organischen und anorganischen Säuren in Wasser leichter lösliche, gegen Lackmus sauer reagierende Salze zu bilden. Trotz der Empfindlichkeit des Ergotamins gelingt es, wie im folgenden beschrieben wird, bei vorsichtigem Arbeiten die bisher noch unbekannten Ergotaminsalze in fester kristallisierter Form darzustellen, die haltbare wässerige Lösungen in zur therapeutischen Verwendung des Alkaloides ausreichenden Konzentrationen liefern.Process for the preparation of salts of ergotamine. In patent 357272, in particular in Example 2, is a method of separating out the pure crystallized Main alkaloids from Secale cornutum described. The one obtained in this way, as yet unknown Alkaloid, which comes under the scientific name Ergotamine in the literature was introduced (see, for example, Switzerland. Med. U "ochenschrift 1921, No. 23) extremely sparingly soluble in water as a free base and therefore therapeutic in this form Use especially unsuitable for parenteral administration. It has now been found that the very weak base ergotamine has sufficiently strong basic properties possesses to deal with various organic and inorganic acids in water to form more soluble salts which react acidic against litmus. Despite the sensitivity Ergotamine succeeds, as will be described below, with careful work to present the so far unknown ergotamine salts in solid crystallized form, the durable aqueous solutions in for therapeutic use of the alkaloid provide sufficient concentrations.

Als Ausgangsstoff kann man sowohl die reine Base, z. B. ihre Kristallisation aus wasserhaltigem Aceton, wie sie im Patent 357272, Beispiel 2, erwähnt wird, oder ein ergotaminreiches Alkaloidrohprodukt verwenden und in letzterem Fall die Salzbildung zur Abtrennung des Ergotamins von Begleitstoffen benutzen.The starting material can be either the pure base, e.g. B. their crystallization from hydrous acetone, as mentioned in Patent 357272, Example 2, or use an ergotamine-rich alkaloid raw product and in the latter case use the salt formation to separate the ergotamine from accompanying substances.

Das Verfahren zur Darstellung von Salzendes Ergotamins beruht darauf, daß man auf die freie Base ausreichende Mengen von Säuren nach Art der Salzbildung einwirken lä.ßt.The procedure for the preparation of salts of ergotamine is based on that there are sufficient amounts of acids on the free base in the manner of salt formation has an effect.

Zur Darstellung der Ergotaminsalze in fester kristallisierter Form löst man die freie Basezweckmäßig in mit Wasser mischbaren indifferenten organischen Lösungsmitteln, wie Alkohol oder Methylalkohol, auf und fügt hierauf die Säure zu, worauf in vielen Fällen bald die kristallinische Ausscheidung des entsprechenden Salzes einsetzt. Die mit einem Überschuß von Säure bereiteten säurereichen Salze des Ergotamins gehen zufolge der schwachbasischen Natur des Alkaloids beim Umkristallisieren leicht in säureärmere Salze über. Die säureärmsten Salze erhält man durch vorsichtigen Zusatz der Säure zu einer Lösung des Ergotamins in mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmitteln, wie Äther oder Benzol, solange eine Fällung entsteht, und Umkristallisieren der amorphen Fällung aus einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Methylalkohol.For the representation of the ergotamine salts in solid crystallized form the free base is expediently dissolved in water-miscible inert organic substances Solvents, such as alcohol or methyl alcohol, and then add the acid, whereupon in many cases soon the crystalline precipitation of the corresponding Uses salt. The acidic salts prepared with an excess of acid of ergotamine are due to the weakly basic nature of the alkaloid when recrystallized easily converted into lower acid salts. The most acidic salts are obtained by careful Addition of the acid to a solution of the ergotamine in water-immiscible organic Solvents, such as ether or benzene, as long as a precipitate occurs, and recrystallization amorphous precipitation from a suitable solvent, e.g. B. methyl alcohol.

Von den schon länger bekannten Mutterkornalkaloiden Ergotoxin und Ergotinin konnten nur Salze des als freie Base amorphen Ergotoxins in kristallisiertem Zustand erhalten werden, während die Salze des an sich kristallisierten Ergotinins bisher nur in amorpher Form vorliegen. Es war daher nicht vorauszusehen, daß die Einwirkung von Säuren auf das schwachbasische und empfindliche, auch als freie Base kristallisierende Ergotamin auf eine technisch so einfache Meise zu schön kristallisierten Salzen führt. Die Ergotaminsalze zeigen nun aber eine bisher bei Mutterkornalkaloiden noch nicht beobachtete ausgesprochene Ne_gung zur Bildung von Ki istallisationsverbindungen mit organischen Lösungsmitteln, z. B. Methyl- oder Äthylalkohol. Der verhältnismäßig geringen Löslichkeit dieser neuen Kristallisationsverbindungen in den entsprechenden Mutterlaugen verdanken die Ergotaminsalze eine so glatte Abscheidung in reinstem kristallisierten Zustand.Of the ergot alkaloids, which have been known for a long time, ergotoxin and Ergotinine could only be salts of the amorphous ergotoxine as a free base in crystallized form State can be obtained while the salts of the per se crystallized Ergotinine so far only exist in amorphous form. It was therefore not foreseeable that the Action of acids on the weakly basic and sensitive, also as free base crystallizing ergotamine crystallized nicely in a technically so simple titmouse Salting leads. However, the ergotamine salts now show a previously observed effect on ergot alkaloids Not yet observed pronounced tendency to form crystallization compounds with organic solvents, e.g. B. methyl or ethyl alcohol. The proportionately low solubility of these new crystallization compounds in the corresponding The ergotamine salts owe such a smooth separation in the purest state to mother liquors crystallized state.

Zur Darstellung der Ergotaminsalze in wässerigen Lösungen, sowohl reinen als auch solchen, denen Konservierungsmittel, wie Alkohol oder Glycerin, zugesetzt sind, fügt man dem Lösungsmittel die ausreichende Menge Säure zu und versetzt die so verdünnte Säure mit einer konzentrierten Lösung der Ergotaminbase in einem organischen Lösungsmittel, z. B. Alkohol. Nach dieser Arbeitsweise gelingt es sogar, mit kohlensäurehaltigem Wasser eine Konzentration von Ergotamin in wässeriger Lösung zu erreichen, die zu parenteraler Verabreichung des Alkaloides ausreicht.To represent the ergotamine salts in aqueous solutions, both pure as well as those containing preservatives such as alcohol or glycerine, are added, the solvent is added a sufficient amount of acid and mixed the acid diluted in this way with a concentrated solution of the ergotamine base in one organic solvents, e.g. B. Alcohol. In this way of working it is even possible to with carbonated water, a concentration of ergotamine in aqueous solution to achieve that is sufficient for parenteral administration of the alkaloid.

Wie die freie Base, so erleiden auch die Ergotaminsalze und ihre Lösungen namentlich am Licht durch Luftsauerstoff oxydative Veränderungen unter Gelb- und Braunfärbung. Man vermeidet diese, indem man bei der Herstellung der Ergotaminsalze und ihrer Lösungen in Gegenwart geeigneter sauerstofffreier Gase, wie Stickstoff oder Kohlendioxyd, arbeitet.Like the free base, so do the ergotamine salts and their solutions in particular in the light through atmospheric oxygen oxidative changes under yellow and Brown color. One avoids this by getting involved in the manufacture of the ergotamine salts and their solutions in the presence of suitable oxygen-free gases such as nitrogen or carbon dioxide, works.

Beispiel i.Example i.

1,25 g Ergotamin-Acetonwasserverbindung, entsprechend i,o g kristallösungsmittelfreier Base, werden in 8 ccm absolutemAlkohol gelöst und mit o,o85 g Schwefelsäure in i1/2 ccm absolutem Alkohol versetzt. Das gebildete Ergotaminsulfat scheidet sich beim kurzen i Stehen in der Kälte sehr bald in großen rhombischen Blättchen aus, die, abgesaugt, beim Trocknen im Vakuum 13,7 Prozent Kristalllösungsmittel verlieren und dann einen Gehalt von 7,56 Prozent HZ S O,, aufweisen. 1.25 g of ergotamine-acetone water compound, corresponding to the above-mentioned crystal solvent-free base, are dissolved in 8 cc of absolute alcohol and 0.085 g of sulfuric acid in 1/2 cc of absolute alcohol are added. When standing in the cold for a short time, the ergotamine sulfate formed separates out very quickly in large rhombic flakes which, when sucked off, lose 13.7 percent of crystal solvent when dried in vacuo and then have a content of 7.56 percent HZ SO ,,.

Bei ähnlicher Arbeitsweise, aber unter Anwendung einer größeren Menge Säure, nämlich 27,2 ccm wässeriger 2 Schwefelsäure auf 2 g Ergotaminbase, kristallisiert aus Methylalkohol ein Sulfat, das, im Vakuum zur Konstanz getrocknet, etwa den il/zfachenGehalt an HZSO4 (1o,36 Prozent) aufweist. Dieses ebenfalls schön kristallisierte Salz geht beim L'mkristallisieren i in das Ergotaminsulfat des oben beschriebenen Versuches über; es enthält nach dem Entweichen des Kristallösungsmittel 7,68 Prozent H,SOi.In a similar way of working, but using a larger amount Acid, namely 27.2 ccm aqueous 2 sulfuric acid on 2 g ergotamine base, crystallized from methyl alcohol a sulfate, which, when dried to constancy in a vacuum, is about twice the content of HZSO4 (1o, 36 percent). This also nicely crystallized salt works when I crystallize into the ergotamine sulfate of the experiment described above above; after the crystal solvent has escaped, it contains 7.68 percent H, SOi.

Beispiel 2. i i 5 g Ergotaminbase werden in 3o ccm Chloroform gelöst und mit einer allmählich gesteigerten Menge verdünnter Salzsäure geschüttelt, solange eine Fällung von flockigem Ergotaminhydrot Chlorid entsteht. Durch Zusatz von N atrium-Chlorid vervollständigt man die Ausscheidung aus der wässerigen Schicht, filtriert ab und kristallisiert das vorerst getrocknete Salz aus Methylalkohol um. Das in langen dünnen Prismen, manchmal auch in rhombischen Tä-I felchen, kristallisierende Ergotaminhy drochlorid erleidet bei 6ostündigem Trocknen im Vakuum über Phosphorpentoxyd einen Gewichtsverhist von etwa 5 Prozent, wird jedoch erst im Hochvakuum bei 56' in einigen Stunden gewichtskonstant und weist dann einen Chlorwasserstoff-Behalt von 5,85 Prozent auf.Example 2. II 5 g of ergotamine base are dissolved in 30 cc of chloroform and shaken with a gradually increasing amount of dilute hydrochloric acid as long as a precipitate of flaky ergotamine hydride chloride is formed. The excretion from the aqueous layer is completed by adding sodium chloride, filtered off and the initially dried salt is recrystallized from methyl alcohol. The ergotamine hydrochloride, which crystallizes in long, thin prisms, sometimes also in rhombic plates, suffers a weight ratio of about 5 percent when dried in a vacuum over phosphorus pentoxide for 6 hours, but only becomes constant in weight in a few hours in a high vacuum at 56 ' and then exhibits hydrogen chloride - Retention of 5.85 percent.

Beispiel 3.Example 3.

Zu einer siedenden Lösung von 3, 3 g Weinsäure in ioo ccm absolutem Alkohol gießt man eine filtrierte Lösung von 15 g nach dem Beispiel 2 des Patents 357272 gewonnenem Ergotaminrohprodukt in ioo ccm absolutem Alkohol und filtriert nach einigem Stehen und Abkühlen von dem Ergotamintartrat ab, das sich in meist zu strahlenförmigen Büscheln angeordneten derben Prismen ausscheidet. Es verliert sein Kristallösungsmittel beim Trocknen während mehreren Tagen in der Kälte, sel'Gst im Hochvakuum über Phosphorpentoxyd, nur unvollständig und wird erst beim Erwärmen gewichtskonstant. Die Stickstoffbestimmung nach Kj eldahl ergibt bei sehr langem Erhitzen der zum Schluß schwer zerstörbaren Substanz die von der Theorie für das saure Tartrat geforderten Werte von 9,3 Prozent N.To a boiling solution of 3.3 g of tartaric acid in 100 cc of absolute alcohol is poured a filtered solution of 15 g of ergotamine crude product obtained according to Example 2 of patent 357272 in 100 cc of absolute alcohol and, after standing for a while and cooling, the ergotamine tartrate is filtered off is precipitated in coarse prisms, usually arranged in radial tufts. It loses its crystal solvent on drying for several days in the cold, even in a high vacuum over phosphorus pentoxide, only incompletely and only becomes constant in weight when heated. The determination of nitrogen according to Kj eldahl gives the values of 9.3 percent N required by theory for the acid tartrate when the substance, which is ultimately difficult to destroy, is heated for a very long time.

Beispiel q..Example q ..

2,5g Ergotamin .Acetonwasserkristallisation, d. i. 2,o g acetonfreie Base, werden in 3o ccm Methylalkohol gelöst und mit 0,47 g Salicylsüure versetzt. Alsbald beginnt die reichliche Kristallisation des Salicylates in scharf ausgebildeten, bunt schillernden Blättchen von dreieckiger oder trapezoider Form, die mit der einen Spitze oft zu strahligen Büscheln gruppiert sind. Nach mehrstündigem Stehen in der Kälte wird filtriert und kurz mit Methylalkohol und etwas Äther nachgewaschen. Nach dem Wegsaugen des Äthers verliert das Salz beim Trocknen zur Gewichtskonstanz etwa io Prozent Kristalllösungsmittel und weist dann einen Stickstoffgehalt von 9,7 Prozent auf. Beispiel 5.2.5 g of ergotamine .Acetonwasserkristallisation, ie the 2, above-mentioned acetone-free base, are dissolved in 3o ccm of methyl alcohol and mixed with 0.47 g of salicylic acid. Immediately the abundant crystallization of the salicylate begins in sharply developed, brightly colored, iridescent leaves of triangular or trapezoidal shape, which are often grouped with one tip to form radiating tufts. After standing in the cold for several hours, it is filtered and briefly washed with methyl alcohol and a little ether. After the ether has been sucked away, the salt loses about 10 percent crystal solvent on drying to constant weight and then has a nitrogen content of 9.7 percent. Example 5.

Zur Bereitung des Ergotamincitrats in fester Form löst man 1,25 g Ergotamin-Acetonverbindung, d. i. 1,o g freie Base, in 1o ccm Methylalkohol, erwärmt ein wenig und versetzt die Lösung mit o,186 g wasserhaltiger Citronensäure, gelöst in etwas Methylalkohol. Nach Zusatz von 1 ccm Wasser kristallisiert bei langsamem Erkalten das Citrat in kleinen glänzenden Prismen zu Drusen gruppiert, die beim Trocknen zur Gewichtskonstanz etwa ,1z Prozent ihres Gewichtes an Kristallösungsmitteln verlieren und dann einen Stickstoffgehalt von 10,4 Prozent aufweisen, entsprechend einem Salz von der Zusammensetzung von 2 Mol. Ergotamin + i Mol. Citronensäure.To prepare the ergotamine citrate in solid form, 1.25 g are dissolved Ergotamine acetone compound, d. i. 1.0 g of free base in 10 cc of methyl alcohol, heated a little and the solution is mixed with 0.186 g of aqueous citric acid, dissolved in a little methyl alcohol. After adding 1 cc of water, it crystallizes slowly The citrate is grouped in small, shiny prisms to form drusen that cool down Dry to constant weight about 0.1 percent of their weight in crystal solvents lose and then have a nitrogen content of 10.4 percent, accordingly a salt with the composition of 2 mol. ergotamine + 1 mol. citric acid.

Zur Bereitung des Ergotamincitrats in Lösung wird 1,o g Ergotamin in 5o ccm Alkohol gelöst und mit 95o ccm o, 7prozentiger wässeriger Kochsalzlösung, die o,39 g Citronensäure gelöst enthält, versetzt, wobeieineeinpromilligewasserklare Lösung des Alkaloids entsteht. Durchleiten von Stickstoff und Aufbewahren der Lösung unter dem sauerstofffreien Gase verhindern die an der Luft namentlich am Licht leicht eintretende Gelbfärbung der Lösung Neutralisation der Lösung mit Alkali bewirkt Fällung der Base, die sich in überschüssigem Alkali wieder löst.To prepare the ergotamine citrate in solution, 1.0 g of ergotamine is used dissolved in 5o ccm alcohol and with 95o ccm o.7 percent aqueous saline solution, which contains o.39 g of citric acid dissolved, added, whereby a one-milliliter clear water Solution of the alkaloid is formed. Passing nitrogen through and storing the solution Among the oxygen-free gases, those in the air, especially in the light, easily prevent yellowing of the solution causes neutralization of the solution with alkali Precipitation of the base, which dissolves again in excess alkali.

Claims

PATENT CLAIMS: i. Process for the preparation of salts of ergotamine, characterized in that sufficient amounts of acids are added to the free base lets act in the manner of salt formation. z. Embodiment of the method according to Claim 1, characterized in that the starting material is an ergotamine-rich Alkaloid crude product used. 3rd embodiment of the method according to claim 1, characterized in that for the representation of the ergotamine salts in solid crystallized Form diA free base in water-miscible inert organic solvents dissolves and then, by adding the acid, the crystalline precipitation of the corresponding salt causes. Embodiment of the method according to claim 1, characterized characterized in that one for the preparation of the most acidic salts of ergotamine by careful addition of the acid to the base from solutions in immiscible with water organic solvents precipitate and the amorphous precipitation from a suitable Recrystallized solvent. 5. Embodiment of the method according to claim 1, characterized in that for the representation of the ergotamine salts in aqueous Solution adds the sufficient amount of acid and the diluted acid with a concentrated solution of ergotamine in an organic solvent. 6. Embodiment of the method according to claim 1, characterized in that one the oxidative change in the manufacture of ergotamine salts and their solutions as a result of the action of atmospheric oxygen avoids being in the presence suitable oxygen-free gases works.