-
Verfahren zur Herstellung von Pregnan-3@,5a,6f,16/3,20a-pentol und
dessen Estern In den letzten Jahren wurden verschiedene Hormone der Nebennierenrinde,
wie Hydrocortison und Cortison, zur Behandlung von Arthritis, Rheumatismus usw.
verwendet. Diese im wesentlichen zu den Glukocorticoiden gehörenden Hormone haben
auch Mineralocorticoidwirkung, und eine zu große Dosis von ihnen übt häufig unerwünschte
Einflüsse auf den Wasserhaushalt und den Mineralstoffwechsel im menschlichen Körper
aus, so daß diese Hormone bei klinischer Anwendung in der Therapie menschlicher
Krankheiten unerwünschte Nebenwirkungen hervorrufen, wie Anasarka, Anstieg des Blutdrucks,
Herzinsuffizienz. Diese Nebenwirkungen machten die klinische Verwendung dieser Hormone
unmöglich.
-
Kürzlich wurden Verbindungen, wie das Prednisolon und seine Homologen,
synthetisiert, die eine höhere Glukocorticoidwirkung haben, und es wurde gefunden,
daß die Mineralocorticoidwirkung der neuen synthetisierten Verbindungen niedriger
ist als die der Nebennierenrindenhormone. Der Wunsch, ein Mittel herzustellen, das
keine Mineralocorticoidwirkung hat, war jedoch mit dem Erscheinen der vorstehend
genannten synthetischen Verbindungen noch nicht erfüllt.
-
Außerdem ist aus Helv. Chim. Acta, 41, 1667 bis 1692 (1958), bekannt,
daß das 3ß,16a-Dihydroxyallopregnan-20-on (SEF) einen Einfluß auf das Desoxycorticosteronacetat
bei Ratten hat.
-
Es wurde nun gefunden, daß sich neue Polyhydroxypregnane und deren
funktionelle Derivate herstellen lassen und daß die Verbindung Pregnan-3ß,5a,6ß,
16ß,20a-pentol eine bemerkenswerte Antimineralocorticoidwirkung hat, d. h. die Ausscheidung
von Wasser und Natriumionen aus dem menschlichen Körper bewirkt.
-
Da die Verbindung die obengenannte Wirkung aufweist, ist es nunmehr
möglich geworden, durch gemeinsame Verwendung von Nebennierenrindenhormonen oder
synthetisierten Substanzen mit Adrenocorticoidwirkung mit dieser Verbindung die
unerwünschten Nebenwirkungen der Hormone oder der hormonaktiven Substanzen auszuschalten
und die Hormone bzw. hormonaktiven Substanzen lediglich als Glukocorticoide wirken
zu lassen. Es ist ferner möglich, diese Verbindung allein als Diuretikum auf Steroidbasis
zu verwenden.
-
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhält man Pregnan-3ß,5a,6ß,16ß,20a-pentol
als neue und wertvolle Verbindung mit diuretischer und Antimineralocorticoidwirkung
sowie bestimmte Ester davon, die ebenfalls neue und wertvolle Verbindungen und Ausgangsstoffe
zur Herstellung der Verbindung darstellen und als Produkte mit den gleichen Wirksamkeiten
wie die eigentliche Verbindung verwendet werden können.
-
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Pregnan-3ß,5a,6ß,16ß,20a-pentol
und dessen Estern der allgemeinen Formel
in der R1, R2, R3 und R4 Wasserstoff oder Carbonsäurereste
mit
bis zu 7 C-Atömen bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man 5(6)-Pregnen-3ß,16ß,20a-triol,
5(6)-Spirosten-3ß-ol, Spirostan-3ß, 5a,6ß-triol oder 5,6-Epoxyspirostan-3ß-ol oder
deren Carbonsäureester mit Perameisensäure oxydiert und gegebenenfalls den gebildeten
Pregnan-3ß,5a,6ß,16ß, 20a-pentolester mit Hilfe von Alkali in an sich bekannter
Weise hydrolysiert. Der Acylrest der Carbonsäure kann ein Formyl-, Acetyl-, Propionyl-,
Benzoylrest usw. sein.
-
Zur Herstellung der neuen Verbindungen können Steroide, wie 5(6)-Pregnen-3ß,16ß,20a-triol,
5(6)-Spirosten-3ß-ol, 5,6-Epoxyspirostan-3ß-ol, Spirostan-3ß, 5a,6ß-triol und ihre
Ester mit Carbonsäuren und Monoalkylcarbonaten, als Ausgangsstoffe verwendet werden.
Als Carbonsäuren eignen sich Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Benzoesäure
usw.
-
Neben dem Lösungsmittel für das Oxydationsmittel kann ein Lösungsmittel,
wie Ameisensäure, Chloroform, Äther, Benzol oder Dioxan, verwendet werden, damit
die Reaktionen glatt verlaufen. Durch angemessene Erhitzung werden die Reaktionen
beschleunigt.
-
Wenn die freie Hydroxylgruppe bzw. -gruppen der Ausgangssteroide und
die Oxydationsprodukte während der Reaktion verestert werden, kann es leicht mit
einer Säure oder einem Alkali auf übliche Weise verseift werden, um die freie Hydroxylgruppe
bzw. -gruppen frei zu machen.
-
Zum Vergleich des bekannten 3ß,16a-Dihydroxyallopregnan-20-on (SEF)
mit dem erfindungsgemäß herstellbaren Pregnan-3ß,5a,6ß,16ß,20a-pentol (POL) wurde
untersucht, wie weit das Desoxycorticosteronacetat in Ratten, deren Nebennierenrindengewebe
operativ entfernt wurde, durch die Mittel beeinflußt wird. Es wurde festg :stellt,
daß beide Verbindungen das Na : K-Verhältnis in den Ausscheidungen verbessern, daß
SEF gleichzeitig eine Verringerung des Urinvolumens bewirkt, so daß SEF keine diuretische
Wirkung aufweist, während POL gleichzeitig eine deutliche diuretische Wirkung hat,
d. h. das Urinvolumen erhöht. Das erfindungsgemäße Produkt ist also dem bekannten
Mittel bei der praktischen Anwendung überlegen.
-
Beispiel 1 Eine Suspension von 10g Diosgenin in einer Mischung von
200 cm3 85o/oiger Ameisensäure und 20 cm3 30o/oigem Wasserstoffperoxyd wird auf
dem Wasserbad erhitzt. Es findet eine Reaktion statt, bei der das suspendierte Diosgenin
in Lösung geht. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei 70 bis 80°C gehalten und
die Ameisensäure dann unter vermindertem Druck abdestilliert, bis das Volumen der
Mischung um etwa die Hälfte geringer geworden ist. Dem Restgemisch wird Wasser zugegeben,
wobei Kristalle niedergeschlagen werden. Die Kristalle, das Tetraformiat von Pregnan-3ß,5a,6ß,16ß,
20a-pentol, werden abfiltriert.
-
Die Kristalle werden in 50 cm3 Methanol gelöst. Der Lösung werden
30 em3 einer 5o/oigen wäßrigen Natriumhydroxydlösung zugegeben. Die Mischung wird
über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen, um die Verseifung zu bewirken. Das
Reaktionsgemisch wird mit Essigsäure neutralisiert und das Methanol unter vermindertem
Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit Wasser gewaschen und dann getrocknet.
Erhalten werden 6,5 g rohe Kristalle von Pregnan - 3ß,5a,6ß, 16ß,20a-pentol,
die bei 245 bis 250°C schmelzen. Nach Umkristallisation aus einem Methanol-Wasser-Gemisch
schmelzen sie bei 250 bis 252°C.
-
Analyse für C21H;605: Berechnet ... C 68.82, H 9.35; gefunden
... C 68,5 1, H 9,72.
-
Zur Kennzeichnung wird das Produkt mit Essigsäureanhydrid in Pyridin
acetyliert, wobei das bei 216 bis 218°C schmelzende Tetraacetat entsteht. Analyse
für C2sHaaCs: Berechnet ... C 64,90, H 8,26; gefunden ... C 65,13,
H 8,19. Beispiel 2 Zu 5 g 25D-Spirostan-3ß,5a,6ß-triol (bezüglich des Herstellungsverfahrens
dieser Verbindung s. Tsukamoto, Ueno und Ohta, Journal of the Pharmaceutical Society
of Japan, Vol.57, S. 988 [1937]) werden 50 cm3 85o/oige Ameisensäure und
5 em3 35o/oiges Wasserstoffperoxyd gegeben. Die Mischung wird 11/2 Stunden auf dem
Wasserbad erhitzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf die gleiche Weise
wie im Beispiel l weiterverarbeitet, wobei 3 g Pregnan-3ß,5a,6ß,16ß, 20a-pentol
erhalten werden.
-
Beispiel 3 Eine Suspension von 10 g 5-Pregnen-3ß,16ß,20a-triol (diese
Verbindung wird beispielsweise hergestellt, indem 5-Pregnen-3ß,16ß-diol-20-on oder
5-Pregnen-3ß,16ß-diol-20-on-16-(y-Methyl-ä-acetoxy)-valerat zur Umwandlung der 20-Ketogruppe
in eine 20a-Hydroxymethylengruppe reduziert wird) in einer Mischung von 200 cm3
85o/oiger Ameisensäure und 20 cm3 30o/oigem Wasserstoffperoxyd auf dem Wasserbad
erhitzt. Hierbei lösen sich die Kristalle unter Wärmeentwicklung, und eine Reaktion
findet statt. Nach einer Reaktionsdauer von einer Stunde bei 70 bis 80°C wird die
Ameisensäure unter vermindertem Druck abdestilliert, bis sich das Volumen des Reaktionsgemisches
auf die Hälfte verringert hat. Dem Reaktionsgemisch wird Wasser zugesetzt, wobei
Rohkristalle ausgefällt werden, die abfiltriert werden. Das Produkt ist das Tetraformiat
von Pregnan-3ß,5a,6ß,16ß,20a-pentol.
-
Das Rohprodukt wird in 50 cm3 Methanol gelöst. Nach Zugabe von 30
cm3 einer 5o/oigen wäßrigen Natriumhydroxydlösung zur Methanollösung wird die Mischung
über Nacht stehengelassen, um das Tetraformiat zu verseifen.
-
Das Reaktionsgemisch wird mit Essigsäure neutralisiert und das Methanol
unter vermindertem Druck abdestilliert. Dig ausgefällten Kristalle werden abfiltriert
und aus einem Methanol-Wasser-Gemisch umkristallisiert. Erhalten werden 8 g Pregnan-3ß,5a,
6ß,16ß,20a-pentol
mit einem Schmelzpunkt von 250 bis 252`C.
-
Beispiel 4 Zu einer Lösung von 0,2 g 3ß-Acetoxy-5,6a-epoxy-5a,25D-spirostan
mit einem Schmelzpunkt von 232 bis 234°C in 10 ccm 98 o/oiger Ameisensäure werden
0,05 ccm 30o/oiges Wasserstoffperoxyd gegeben und die Mischung 1 Stunde bei 40°C
gehalten. Nach der Umsetzung wird das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert.
Zu dem Rückstand werden 4 ccm Methanol und 2 ccm 5o/oige wäßrige Natronlauge gegeben,
die Mischung wird 30 Minuten gekocht und anschließend unter verringertem Druck eingeengt.
Es bleiben Rohkristalle zurück, die aus Äthylacetat umkristallisiert werden. Man
erhält 0,1 g Pregnan-3B,5a,5ß,16ß,20a-pentol mit einem Schmelzpunkt von 250°C.